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【摘 要】 近来，一个关于抗宿主对肿瘤反应的分子机制的进展导致了对一种特异性的限定抗肿瘤免疫的监察信号途径的鉴定。一个最重要介导肿瘤诱导免疫抑制的信号途径之一是程序性死亡因子1（PD-1）途径。肿瘤病人的肿瘤浸润性淋巴细胞通常表达PD-1有抗肿瘤功能。一些前临床研究中封闭PD-1 或PD-L1 增加T 细胞的功能和肿瘤细胞的裂解证实了这个概念。这篇综述概括了近期的临床数据和进展中的PD-1路径靶向抗体的潜能，封闭PD-1和PD-L1途径将会为靶向性免疫治疗提供有价值的策略。
【关键词】 肿瘤 免疫耐受 免疫治疗 Nivolumab 程序性死亡因子-1 程序性死亡因子1 受体
简介
传统概念中的共刺激是由抗原递呈细胞（APC）CD80/86 ，是T 细胞活化需要的第二信号。一些负向调节分子包括细胞毒性T 淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）以及PD-1 受体和它的配体的功能是去预防或者“监察”免疫反应的过度刺激并维持对自身抗原的免疫耐受[1]。PD-1 是T细胞在针对炎性信号的反应中活化后诱导表达的，主要在感染和肿瘤的进展的环境中发挥作用[2]。这篇综述阐述了PD-1 阴性调节信号途径在抗肿瘤反应中的作用，并概述了针对PD-1 和PD-L1 途径治疗肿瘤病人的临床研究现状。
PD-1 途径在免疫反应中的作用
PD-1（CD279）， 是新发现的B7-CD28 家族的一员，PD-1 有两个配体：PD-L1（B7-H1） 和 PD-L2 （B7-DC）， 它们都表达在抗原递呈细胞（APCs）表面，包括树突状细胞（DCs）[3]。已证实，PD-1 和它两个配体的结合可以传递抑制性信号给活化的T细胞并下调特定抗凋亡分子和前炎性分子的表达[4]。
PD-1 信号途径在肿瘤中的作用
肿瘤通常通过浸润性T 细胞释放r-IFN上调PD-L1 表达， 引起T 细胞的不活化， 进而允许肿瘤逃避免疫系统的摧毁。Gajewski和同事们观察到特定肿瘤抑制一个“炎性”基因，“炎性”肿瘤含有高水平表达的免疫抑制分子PD-L1，Foxp3 和IDO[5]。 因此，PD-1 途径可能在肿瘤细胞和宿主免疫反应中具有关键作用。
PD-1/PD-L1 的临床研究
Nivolumab是一个完全人类IgG4 抗PD-1 封闭抗体，第一阶段应用不同剂量的Nivolumab，在39个恶性MEL， CRC， CRPC， NSCLC 或RCC 病人上应用的报告。一个只接受了三次Nivolumab输入预治疗的RCC 病人达到了16个月以上的长期缓解[6]。此外有两个病人虽然没有达到完全缓解的指标，却达到了明显的转移病灶缓解。
结论
尽管第一代免疫治疗作用具有局限性，但是对T 细胞介导的相关阴性调解途径，包括PD-1和PD-L1 反应的研究已确定他们在肿瘤发展中的作用。各种表达PD-1的实体肿瘤经常和不良预后相关，同时这些病人的TILs表达PD-1 并且具有消弱的抗肿瘤功能。PD-1/PD-L1 封闭的前临床试验有效性已经被许多实验证实，且具有良好的活性和安全性。这些试剂在这些恶性肿瘤病人治疗上的可能性， 并急需进一步的数据的支持。
参考文献
[1].Kantoff， P. W.， C. S. Higano， N. D. Shore， E. R. Berger，E. J. Small， D. F. Penson， et al. 2010. Sipuleucel-Timmunotherapy for castration-resistant prostate cancer. N. Engl. J. Med. 363：411–422.
[2].Topalian， S. L.， C. G. Drake， and D. M. Pardoll. 2012. Targeting the PD-1/B7-H1（PD-L1） pathway to activate anti-tumor immunity. Curr. Opin. Immunol. 24：207–212.
[3]. Dong， H.， G. Zhu， K. Tamada， and L. Chen. 1999. B7-H1， a third member of the B7 family， costimulates T-cell proliferation and interleukin-10 secretion. Nat. Med.5：1365–1369.
[4].Azuma， T.， S. Yao， G. Zhu， A. S. Flies， S. J. Flies， and L. Chen. 2008. B7-H1 is a ubiquitous antiapoptotic receptor on cancer cells. Blood 111：3635–364
[5].Gajewski， T. F.， J. Louahed， and V. G. Brichard. 2010. Gene signature in melanoma associated with clinical activity： a potential clue to unlock cancer immunotherapy. Cancer J. 16：399–403.
[6]. Brahmer， J. R.， C. G. Drake， I. Wollner， J. D. Powderly， J. Picus， W. H. Sharfman， et al. 2010. Phase I study of single-agent anti-programmed death-1 （MDX-1106） in refractory solid tumors： safety， clinical activity， pharmacodynamics， and immunologic correlates. J. Clin.
【关键词】 肿瘤 免疫耐受 免疫治疗 Nivolumab 程序性死亡因子-1 程序性死亡因子1 受体
简介
传统概念中的共刺激是由抗原递呈细胞（APC）CD80/86 ，是T 细胞活化需要的第二信号。一些负向调节分子包括细胞毒性T 淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）以及PD-1 受体和它的配体的功能是去预防或者“监察”免疫反应的过度刺激并维持对自身抗原的免疫耐受[1]。PD-1 是T细胞在针对炎性信号的反应中活化后诱导表达的，主要在感染和肿瘤的进展的环境中发挥作用[2]。这篇综述阐述了PD-1 阴性调节信号途径在抗肿瘤反应中的作用，并概述了针对PD-1 和PD-L1 途径治疗肿瘤病人的临床研究现状。
PD-1 途径在免疫反应中的作用
PD-1（CD279）， 是新发现的B7-CD28 家族的一员，PD-1 有两个配体：PD-L1（B7-H1） 和 PD-L2 （B7-DC）， 它们都表达在抗原递呈细胞（APCs）表面，包括树突状细胞（DCs）[3]。已证实，PD-1 和它两个配体的结合可以传递抑制性信号给活化的T细胞并下调特定抗凋亡分子和前炎性分子的表达[4]。
PD-1 信号途径在肿瘤中的作用
肿瘤通常通过浸润性T 细胞释放r-IFN上调PD-L1 表达， 引起T 细胞的不活化， 进而允许肿瘤逃避免疫系统的摧毁。Gajewski和同事们观察到特定肿瘤抑制一个“炎性”基因，“炎性”肿瘤含有高水平表达的免疫抑制分子PD-L1，Foxp3 和IDO[5]。 因此，PD-1 途径可能在肿瘤细胞和宿主免疫反应中具有关键作用。
PD-1/PD-L1 的临床研究
Nivolumab是一个完全人类IgG4 抗PD-1 封闭抗体，第一阶段应用不同剂量的Nivolumab，在39个恶性MEL， CRC， CRPC， NSCLC 或RCC 病人上应用的报告。一个只接受了三次Nivolumab输入预治疗的RCC 病人达到了16个月以上的长期缓解[6]。此外有两个病人虽然没有达到完全缓解的指标，却达到了明显的转移病灶缓解。
结论
尽管第一代免疫治疗作用具有局限性，但是对T 细胞介导的相关阴性调解途径，包括PD-1和PD-L1 反应的研究已确定他们在肿瘤发展中的作用。各种表达PD-1的实体肿瘤经常和不良预后相关，同时这些病人的TILs表达PD-1 并且具有消弱的抗肿瘤功能。PD-1/PD-L1 封闭的前临床试验有效性已经被许多实验证实，且具有良好的活性和安全性。这些试剂在这些恶性肿瘤病人治疗上的可能性， 并急需进一步的数据的支持。
参考文献
[1].Kantoff， P. W.， C. S. Higano， N. D. Shore， E. R. Berger，E. J. Small， D. F. Penson， et al. 2010. Sipuleucel-Timmunotherapy for castration-resistant prostate cancer. N. Engl. J. Med. 363：411–422.
[2].Topalian， S. L.， C. G. Drake， and D. M. Pardoll. 2012. Targeting the PD-1/B7-H1（PD-L1） pathway to activate anti-tumor immunity. Curr. Opin. Immunol. 24：207–212.
[3]. Dong， H.， G. Zhu， K. Tamada， and L. Chen. 1999. B7-H1， a third member of the B7 family， costimulates T-cell proliferation and interleukin-10 secretion. Nat. Med.5：1365–1369.
[4].Azuma， T.， S. Yao， G. Zhu， A. S. Flies， S. J. Flies， and L. Chen. 2008. B7-H1 is a ubiquitous antiapoptotic receptor on cancer cells. Blood 111：3635–364
[5].Gajewski， T. F.， J. Louahed， and V. G. Brichard. 2010. Gene signature in melanoma associated with clinical activity： a potential clue to unlock cancer immunotherapy. Cancer J. 16：399–403.
[6]. Brahmer， J. R.， C. G. Drake， I. Wollner， J. D. Powderly， J. Picus， W. H. Sharfman， et al. 2010. Phase I study of single-agent anti-programmed death-1 （MDX-1106） in refractory solid tumors： safety， clinical activity， pharmacodynamics， and immunologic correlates. J. Clin.