1945年8月15日日本帝国主义投降后不久，蒋介石悍然发动全面内战，解放战争由此拉开序幕。1945年8月3日，毛泽东发表《抗日战争胜利后的时局和我们的方针》一文，强调对蒋介石发动内战必须有充分准备，必须进行针锋相对的斗争。随后，新四军第四师副师长韦国清率九旅北上鲁南，配合兄弟部队执行阻止国民党军队沿津浦路北犯的任务。韦国清和九旅的首长率全体指战员上书陈毅军长，表示：“在首长指挥下，我们将不顾一切困难，不怕一切牺牲，为保卫华北的大门，支应华中，给向北犯的顽军以坚决干脆彻底的打击……我们一定为创造我党我军光荣战绩而拼命努力。”同年10月，北上山东之新四军第二师四、五旅及第四师九旅于山东峄县附近组成山东野战军第二纵队。
　　1946年7月26日至28日，第二纵队九旅首战朝阳集，圆满完成了纵队赋予的穿插、打援，协同四旅歼灭向淮北解放区进犯之敌的任务，共歼敌六十九师九十二旅全部及六十旅一部，生俘九十二旅副旅长冼盛楷以下5000余人。陈毅司令员为此挥毫写下“人民震怒山河动，背水奇功敌尽降”的诗句，颂扬了九旅官兵英勇善战的大无畏英雄气概。
　　1947年1月下旬，山东野战军和华中野战军合编为华东野战军，山东野战军第二纵队九旅二十五、二十六、二十七团依次改为华东野战军第二纵队第六师十六、十七、十八团。1947年2月7日，六师与四、五师共同发起讨郝（鹏举）战役，在陇海路东白塔埠地区歼灭敌第四十二集团军军部及二、四师，俘虏郝鹏举，共歼敌6000余人。
　　1947年5月，孟良崮战役中，六师在纵队的统一指挥下，执行战役打援任务，进行了第一次临蒙公路运动防御，有力地钳制了敌人，为主攻部队全歼敌整编第七十四师创造了有利条件。
　　1947年夏季，为进一步发展华东战局，中央军委对华东作战任务作了新的调整，抽调二纵队南下华中，会合十一、十二纵队组成苏北兵团，担负华中战场的作战任务，变苏北敌后为战略进攻的侧翼战场，策应中原作战，直接威胁国民党京沪杭统治区。六师在胶南地区经过休整，于1948年2月17日自胶南出发，沿沭河以东，经桑园九佛山莒南向华中开进，越陇海东段敌占区，于3月14日进到苏北阜宁以西、老黄河以南羊寨地区集结待命。
　　淮海战役首战王塘 1948年11月15日，六师十六团首战王塘，战斗打响不久，三营营长鲁锐率领全营在兄弟部队的配合下，经一整夜激战，歼敌一个加强营，他却不幸在此次激战中牺牲。在担任主攻的二营因搜索村西动作迟缓，未能按时发起冲击的情况下，教导员刘建德及时调整兵力部署，冒死指挥作战，全营官兵英勇作战、不怕牺牲，在兄弟部队配合下，全歼敌一个加强营。十六团八连被师、纵队逐级评为“英雄连”，苏北兵团正式授予八连“英雄连”荣誉称号。王塘战斗是该师在淮海战役中打的第一仗，这场战斗中，八连连长张春礼浑身多处负伤仍坚持完成战斗任务，被誉为“铁人张春礼”。1950年，第三野战军授予张春礼“一级人民英雄”称号，并出席全国首届英模大会，第三野战军追授鲁锐“一级人民英雄”称号。
　　突破长江天险 1949年元旦，毛泽东发表新年献词，提出向长江以南进军的任务。中央军委关于同意总前委渡江作战部署的电报，其中同意4月16日起提前攻占江北及江心据点的任务。该师根据二十一军命令，担任渡江突击师，在总攻前一日发起攻击，夺取江心洲，突破主航道，从而拉开了渡江战役的序幕。
　　之后，该师在二十一军编成内主要执行和完成了渡江作战，5月6日，该师攻克杭州萧山。8月12日部队渡海解放重要军港三都岙。南下闽东北以后，协同地方政府和武装，建立政权，建设浙南，歼灭闽东北残敌，开辟闽东北粮源，解决浙南粮食供应问题。
　　解放战争时期，这个部队积极响应党的号召，北上鲁南保卫抗战胜利果实，配合战略进攻，南下华中，策应我军中原作战，转战淮海战场，进军浙南闽北等，为中国人民解放事业立下了汗马功劳。四年中，共歼敌4万余人，缴获火炮200余门，涌现出许多英雄模范这期间部队共伤亡6400余人，其中牺牲2000余人。