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关键词：广藿香；广藿香醇；概述
中图分类号：R284 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2012）01-0110-03
广藿香是传统的芳香化湿药，其挥发油不仅被用作药用提取物，还被用作食品添加剂和香料，广泛应用于药品、食品及日用化妆品行业。广藿香醇作为广藿香挥发油的主要成分，是历版《中华人民共和国药典》规定的用于评价广藿香药材及广藿香油质量的指标成分[1]。而广藿香醇是否具有广藿香及广藿香油的生物活性？其应用现状如何？有何开发应用的价值？这些都是值得关注的问题。为此，笔者对近年来国内外广藿香醇相关研究文献进行了系统查阅和综合分析，从其生物来源、应用概况、生物活性、制备与检测、代谢转化等多方面进行概述，以期为广藿香醇的开发利用提供参考。
1 理化性质
2 生物来源
在自然界中，广藿香醇主要存在于唇形科刺蕊草属植物广藿香Pogostemon cablin（Blanco） Benth的挥发油中，含量占44%左右[2]。不同的采集部位及采收时间对广藿香醇含量有一定影响，通常广藿香醇在叶中的含量高于茎中的含量。罗氏等[3]发现，石牌广藿香叶油中广藿香醇含量以9-11月较高，其他月份相对较低，茎油中含量全年变化不显著。早在1975年，Rucker等[4]人在败酱科的缬草属植物阔叶缬草（Valeriana officinalis L.）和甘松属匙叶甘松（Nardostachys jatamansi DC）中发现过广藿香醇，但其含量远低于广藿香中的含量。
3 应用
广藿香醇气味独特宜人，且可使香味持久，是良好的定香剂。因此，广藿香醇单体作为重要的香料，是法国标准化委员会确定的香精香料中的标志性成分，被广泛用于日用品和化妆品中，如装饰性化妆品、精细香薰（香水）、洗发剂、沐浴产品、止汗剂、面霜、香薰油、发胶等[5]。全球每年用于化妆品和日用品的广藿香醇单体用量可达1000 kg。但在国内，广藿香醇单体仅用作控制广藿香药材及广藿香油质量的指标成分，在中药行业中应用，至今尚未发现广藿香醇以单体形式添加应用于国产的日化产品中。
4 制备工艺
目前，广藿香醇的制备方法主要有化学合成法和有机溶剂分离法。国外学者热衷于化学合成广藿香醇，由于广藿香醇的空间结构为带有5个手性碳分子的四面体，化学合成广藿香醇步骤繁复、副产物较多、得率较低，因而成本偏高。国内研究者倾向于用化学分离法纯化广藿香醇，如柱层析法、主客体包结法等，产品纯度可达90%，但得率极低，不适用于工业化生产。因此，广藿香醇单体的应用仍需负担较高的经济成本。这可能是造成国内未有广藿香醇单体用于日化产品的重要原因之一。
4.1 化学合成法
早期，Ferdinand等[6]主要通过狄尔斯-阿尔德尔内反应合成广藿香醇；Magee等[7]以2，6，6-三甲基环己二烯为原料，通过乙烯自由基环化反应合成广藿香醇；Kaliappan等[8]以2-甲基苯甲酸为原料，通过合成6-endo-formyl-1，3，3- trimethylbicyclo[2.2.2]octan-2-one（见图2）和6-endo- acetyl-1，3，3-trimethylbicyclo[2.2.2]octan-2-one（见图3）等中间体，通过狄尔斯-阿尔德尔和催化加氢反应，最终合成广藿香醇。2005年，Srikrishna等[9]利用单萜化合物香芹酮作原料，通过重复迈克尔反应-烷基化序列和单电子介导的6-endo-trig环合反应等步骤合成广藿香醇，产品纯度可达99%，得率约为18%，是目前已报道的众多化学合成法中得率最高的。
4.2 有机溶剂分离法
4.3 其他
赖氏等[12]采用精馏-结晶法从广藿香油中分离提取广藿香醇，在不加入任何有机溶剂的条件下，获得广藿香醇单体，纯度达到99%，且得率可达50%。该法是目前已报道广藿香醇制备方法中得率和纯度最高的，可望扩大至工业化生产规模。Joe Chappell等[13]利用转基因法，通过在转基因烟草中过量表达广藿香醇合成酶，使原本不产生广藿香醇的烟草中产生广藿香醇，每克（湿重）烟草中广藿香醇含量可达0.5 ?g。唐氏等[14]利用pts基因和反义ads基因提高青蒿中广藿香醇含量，使转基因青蒿中广藿香醇的含量达到湿重的0.85%。此外有文献报道，采用超临界流体萃取法[15]和分子蒸馏法[16]可使广藿香油中的广藿香醇含量得到提高，但这2种方法未能直接分离纯化得到广藿香醇单体。
5 检测方法
由于广藿香醇是可挥发的小分子化合物，目前用于检测广藿香醇的方法主要为气相色谱法[1，17]和气相色谱-质谱联用法[18]。由于广藿香醇没有紫外吸收基团，高效液相色谱法检测时，若以紫外分光光度计作为检测器则无法检测到，因此，至今未见以高效液相色谱法-紫外分光光度法检测广藿香醇的文献报道。笔者曾尝试柱前衍生化高效液相色谱法进行检测，但由于广藿香醇分子为四面体空间结构，存在空间位阻较大，衍生化反应未能发生。唐氏等[14]还首次建立了高效液相色谱-蒸发光散射法检测广藿香醇的分析方法。
6 生物活性
6.1 对β-淀粉样蛋白神经毒性的抑制作用
黄氏等[19-20]发现广藿香醇具有钙离子拮抗作用，在利用报告基因技术进行雌激素受体β亚型（ERβ）激动剂的高通量药物筛选过程中，发现广藿香醇具有较强的ERβ特异性激动剂活性；而对β-淀粉样蛋白沉积所引起的神经毒性研究发现，广藿香醇能够从抗氧化、抗Ca异常升高及抗凋亡角度减小Aβ25-35的神经毒性，从而发挥神经保护作用。该发现预示着广藿香醇具有用于制备防治老年痴呆病药物的前景。
6.2 抑杀微生物
Mirko等[21]发现，广藿香醇具有抑制多种真菌无性繁殖的作用，包括子囊菌类、担子菌类、半知菌门类、接合菌类、曲霉属、青霉菌属、麦类黑变病菌属、毛霉菌属、葡萄穗霉属、茎点霉属、链格孢属、短柄霉属、细基格孢属、萎蕤斑点病属（附球菌）、匍柄霉属、拟青霉属、木霉属、帚霉属、节担菌属、葡萄孢属、轮枝孢属、毛壳霉属等真菌。广藿香对多种真菌具有抑制作用，由此可见，广藿香醇是广藿香抑菌作用的活性成分之一。此外，广藿香醇可降低真菌在物体表面和过滤介质中的附着力。因此，具有应用于抑制真菌制剂的前景，可广泛用于密封材料、纺织材料、洗涤剂、清洁剂、漂洗剂、织物处理剂、洗手剂、餐具洗涤剂、化妆品、药品以及口腔、牙齿护理用品等[22]。Kiuchi等[23]进行了广藿香丙酮提取物对美国锥虫病病原体克氏锥虫的作用研究，发现广藿香丙醇提取物有抵抗克氏锥虫的活性，并从提取物中分离出广藿香醇，提示广藿香醇可能为广藿香抗锥虫活性的活性成分。此外，赖氏等[24]发现，广藿香醇对甲1型流感病毒、乙型流感病毒及禽流感病毒H5N1具有明显的抑制作用，因此具有应用于预防流感病毒药物的前景。 6.3 其他
Ying yu等[10]进行了广藿香醇对台湾白蚁的作用研究，发现广藿香醇可严重破坏白蚁骨骼组织，对白蚁有排斥和毒杀作用。
7 安全性及代谢转化
任氏等[25]通过以最大浓度和最大给药体积的广藿香醇溶液，给小鼠灌胃给药且连续观察14 d，发现小鼠对广藿香醇的最大耐受量小于12.5 g/kg。目前尚无关于广藿香醇的长期毒性研究报道。
8 结语
综上所述，近年来研究者对广藿香醇生物活性的关注越来越多，对其生物活性的研究虽处于起步阶段，但已取得可喜的成就，如发现广藿香醇具有神经保护、抗流感病毒等作用，加之广藿香醇作为一种从中药分离出来的单体化合物，有望获得良好的生物活性。因此，对广藿香醇生物活性的研究，可为其单体在医药领域的开发应用提供科学依据。在应用方面，广藿香醇单体在国外日化产品行业有较为成熟的应用基础，而在国内日化产品市场的应用仍是空白，因此其市场空间广阔，但亟需可解决其高成本难题的工业化生产方法。
参考文献：
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[2] 肖培根.新编中药志：第三卷[M].北京：化学工业出版社，2002：16.
[3] 罗集鹏，冯毅凡，郭晓玲.不同采收期对广藿香产量及挥发油成分的影响[J].中药材，2001，24（5）：316-317.
[4] Rucker D， Tautges J， Maheswari ML， et al. Norseychelanone α- and β-patchoulenes and patchouli alcohol from nardostachys jatamansi[J]. phytochemistry，1976，15：224.
[5] Bhatia SP， Letizia CS， Api AM. Fragrance material review on patchouli alcohol[J]. Food and Chemical Toxicology，2008，46：255-256.
[6] Ferdinand N， Giinther O. A Short Stereoselective Total Synthesis of Racemic Patchouli Alcohol[J]. Helvetica chimica acta，1974，57：1868-1870.
[7] Magee TV， Stork G， Fludzinski P. A Total Synthesis of rat- PatchouliAlcohol[J]. Tetrahedron letter，1995，36：7607-7610.
[8] Kaliappan KP， Subba Rao GSR. Formal syntheses of patchouli alcohol and norpatchoulenol[J]. Perkin Trans，1997：1386- 1389.
[9] Srikrishna A， Satyanarayana G. An enantiospecific total synthesis of （-）-patchouli alcohol[J]. Tetrahedron：Asymmetry， 2005，16：3992-3997.
[10] Betty C， Zhu R， Henederson G， et al. Toxicity and repellency of patchouli oil and patchouli alcohol against formosan subterranean termites coptotermes formosanus shiraki （Isoptera：Rhinotermitidae）[J]. Agricultural and Food Chemistry，2003，51：4585-4588.
[11] 郭放，王忠华，郭文生.主客体包结结晶法高选择性分离藿香挥发油中的广藿香醇[D].郑州：2005年全国药物化学会议论文，2005：131- 132.
[12] 赖小平，苏子仁，黎玉翠.一种广藿香醇的分离纯化方法：中国专利. 200910193088.2[P]，2010-04-07.
[13] Joe Chappell. Redirection of cytosolic or plastidic isoprenoid precursors elevates terpene production in plants[J]. Nature Biotechnology，2006，24：1441-1447.
[14] 唐克轩，王玥月，唐岳立.利用pts基因和RNA干扰ads基因提高青蒿广藿香醇含量的方法：中国专利.200910050782.9[P].2009- 12-09.
[15] 刘志华，周德英.超临界CO2萃取法与水蒸气蒸馏法提取广藿香油的化学成分比较[J].安徽农业科学，2009，35（19）：16-17.
[16] 陈慧，张金巍，朱合伟，等.分子蒸馏法纯化广藿香挥发油中广藿香醇[J].中草药，2009，40（1）：60-63.
[17] 刘青，江波，于宗渊.气相色谱法测定广藿香挥发油中广藿香醇的含量[J].山东医药，2007，47（2）：3-3.
[18] 魏刚，符红.GC-MS法建立广藿香挥发油指纹特征图谱研究[J].中成药，2002，24（6）：407-410.
[19] 黄晓舞，白林，徐风华，等.广藿香醇对β-淀粉样蛋白神经毒性的抑制作用[J].解放军药学学报，2008，24（4）：338-340.
[20] 黄晓舞，栾复新，徐风华.百秋李醇在制备防治老年性痴呆症的药物中的用途：中国专利.200710176344.8[P].2008-06-11.
[21] Mirko W， Anja S， Bockmuehl AB， et al. Agents agains microorganisms containing patchouli oil，patchouli alcohol and/or the derivatives[P]. United States：0134239 A1，2006-6-22.
[22] 米尔科·魏德，安雅·施洛瑟，迪尔克·博克米尔，等.含有广藿香油，广藿香醇和/或其衍生物的抗微生物试剂：德国专利.20048002000.2[P]. 2006-08-23.
[23] 王洋.广藿香中新的具抗锥虫活性的倍半萜氢过氧化物[J].国外医学：中医中药分册，2005，27（6）：358-358.
[24] 赖小平，苏子仁，张奉学，等.百秋李醇在制备药物中的用途：中国专利.200910037440.3[P]，2009-02-27.
[25] 任守忠，张俊清，刘明生.广藿香醇的急性毒性实验[J].海南医学院学报，2009，15（12）：1503-1504.
[26] Luu B， Guy Ourisson. Hydroxylation of patchoulol by rabbits， hemi-synthesis of nor-patchoulenol.The odour carrier of patchouli oil[J]. Tetrahedron letter，1975，26：2211-2214.
[27] 杨甫传，徐丽珍，邹忠梅，等.广蕾香醇及广蕾香油中广蕾香醇在大鼠体内药代动力学比较[J].药学学报，2004，39（9）：726-729.
（收稿日期：2011-03-31，编辑：梅智胜）
中图分类号：R284 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2012）01-0110-03
广藿香是传统的芳香化湿药，其挥发油不仅被用作药用提取物，还被用作食品添加剂和香料，广泛应用于药品、食品及日用化妆品行业。广藿香醇作为广藿香挥发油的主要成分，是历版《中华人民共和国药典》规定的用于评价广藿香药材及广藿香油质量的指标成分[1]。而广藿香醇是否具有广藿香及广藿香油的生物活性？其应用现状如何？有何开发应用的价值？这些都是值得关注的问题。为此，笔者对近年来国内外广藿香醇相关研究文献进行了系统查阅和综合分析，从其生物来源、应用概况、生物活性、制备与检测、代谢转化等多方面进行概述，以期为广藿香醇的开发利用提供参考。
1 理化性质
2 生物来源
在自然界中，广藿香醇主要存在于唇形科刺蕊草属植物广藿香Pogostemon cablin（Blanco） Benth的挥发油中，含量占44%左右[2]。不同的采集部位及采收时间对广藿香醇含量有一定影响，通常广藿香醇在叶中的含量高于茎中的含量。罗氏等[3]发现，石牌广藿香叶油中广藿香醇含量以9-11月较高，其他月份相对较低，茎油中含量全年变化不显著。早在1975年，Rucker等[4]人在败酱科的缬草属植物阔叶缬草（Valeriana officinalis L.）和甘松属匙叶甘松（Nardostachys jatamansi DC）中发现过广藿香醇，但其含量远低于广藿香中的含量。
3 应用
广藿香醇气味独特宜人，且可使香味持久，是良好的定香剂。因此，广藿香醇单体作为重要的香料，是法国标准化委员会确定的香精香料中的标志性成分，被广泛用于日用品和化妆品中，如装饰性化妆品、精细香薰（香水）、洗发剂、沐浴产品、止汗剂、面霜、香薰油、发胶等[5]。全球每年用于化妆品和日用品的广藿香醇单体用量可达1000 kg。但在国内，广藿香醇单体仅用作控制广藿香药材及广藿香油质量的指标成分，在中药行业中应用，至今尚未发现广藿香醇以单体形式添加应用于国产的日化产品中。
4 制备工艺
目前，广藿香醇的制备方法主要有化学合成法和有机溶剂分离法。国外学者热衷于化学合成广藿香醇，由于广藿香醇的空间结构为带有5个手性碳分子的四面体，化学合成广藿香醇步骤繁复、副产物较多、得率较低，因而成本偏高。国内研究者倾向于用化学分离法纯化广藿香醇，如柱层析法、主客体包结法等，产品纯度可达90%，但得率极低，不适用于工业化生产。因此，广藿香醇单体的应用仍需负担较高的经济成本。这可能是造成国内未有广藿香醇单体用于日化产品的重要原因之一。
4.1 化学合成法
早期，Ferdinand等[6]主要通过狄尔斯-阿尔德尔内反应合成广藿香醇；Magee等[7]以2，6，6-三甲基环己二烯为原料，通过乙烯自由基环化反应合成广藿香醇；Kaliappan等[8]以2-甲基苯甲酸为原料，通过合成6-endo-formyl-1，3，3- trimethylbicyclo[2.2.2]octan-2-one（见图2）和6-endo- acetyl-1，3，3-trimethylbicyclo[2.2.2]octan-2-one（见图3）等中间体，通过狄尔斯-阿尔德尔和催化加氢反应，最终合成广藿香醇。2005年，Srikrishna等[9]利用单萜化合物香芹酮作原料，通过重复迈克尔反应-烷基化序列和单电子介导的6-endo-trig环合反应等步骤合成广藿香醇，产品纯度可达99%，得率约为18%，是目前已报道的众多化学合成法中得率最高的。
4.2 有机溶剂分离法
4.3 其他
赖氏等[12]采用精馏-结晶法从广藿香油中分离提取广藿香醇，在不加入任何有机溶剂的条件下，获得广藿香醇单体，纯度达到99%，且得率可达50%。该法是目前已报道广藿香醇制备方法中得率和纯度最高的，可望扩大至工业化生产规模。Joe Chappell等[13]利用转基因法，通过在转基因烟草中过量表达广藿香醇合成酶，使原本不产生广藿香醇的烟草中产生广藿香醇，每克（湿重）烟草中广藿香醇含量可达0.5 ?g。唐氏等[14]利用pts基因和反义ads基因提高青蒿中广藿香醇含量，使转基因青蒿中广藿香醇的含量达到湿重的0.85%。此外有文献报道，采用超临界流体萃取法[15]和分子蒸馏法[16]可使广藿香油中的广藿香醇含量得到提高，但这2种方法未能直接分离纯化得到广藿香醇单体。
5 检测方法
由于广藿香醇是可挥发的小分子化合物，目前用于检测广藿香醇的方法主要为气相色谱法[1，17]和气相色谱-质谱联用法[18]。由于广藿香醇没有紫外吸收基团，高效液相色谱法检测时，若以紫外分光光度计作为检测器则无法检测到，因此，至今未见以高效液相色谱法-紫外分光光度法检测广藿香醇的文献报道。笔者曾尝试柱前衍生化高效液相色谱法进行检测，但由于广藿香醇分子为四面体空间结构，存在空间位阻较大，衍生化反应未能发生。唐氏等[14]还首次建立了高效液相色谱-蒸发光散射法检测广藿香醇的分析方法。
6 生物活性
6.1 对β-淀粉样蛋白神经毒性的抑制作用
黄氏等[19-20]发现广藿香醇具有钙离子拮抗作用，在利用报告基因技术进行雌激素受体β亚型（ERβ）激动剂的高通量药物筛选过程中，发现广藿香醇具有较强的ERβ特异性激动剂活性；而对β-淀粉样蛋白沉积所引起的神经毒性研究发现，广藿香醇能够从抗氧化、抗Ca异常升高及抗凋亡角度减小Aβ25-35的神经毒性，从而发挥神经保护作用。该发现预示着广藿香醇具有用于制备防治老年痴呆病药物的前景。
6.2 抑杀微生物
Mirko等[21]发现，广藿香醇具有抑制多种真菌无性繁殖的作用，包括子囊菌类、担子菌类、半知菌门类、接合菌类、曲霉属、青霉菌属、麦类黑变病菌属、毛霉菌属、葡萄穗霉属、茎点霉属、链格孢属、短柄霉属、细基格孢属、萎蕤斑点病属（附球菌）、匍柄霉属、拟青霉属、木霉属、帚霉属、节担菌属、葡萄孢属、轮枝孢属、毛壳霉属等真菌。广藿香对多种真菌具有抑制作用，由此可见，广藿香醇是广藿香抑菌作用的活性成分之一。此外，广藿香醇可降低真菌在物体表面和过滤介质中的附着力。因此，具有应用于抑制真菌制剂的前景，可广泛用于密封材料、纺织材料、洗涤剂、清洁剂、漂洗剂、织物处理剂、洗手剂、餐具洗涤剂、化妆品、药品以及口腔、牙齿护理用品等[22]。Kiuchi等[23]进行了广藿香丙酮提取物对美国锥虫病病原体克氏锥虫的作用研究，发现广藿香丙醇提取物有抵抗克氏锥虫的活性，并从提取物中分离出广藿香醇，提示广藿香醇可能为广藿香抗锥虫活性的活性成分。此外，赖氏等[24]发现，广藿香醇对甲1型流感病毒、乙型流感病毒及禽流感病毒H5N1具有明显的抑制作用，因此具有应用于预防流感病毒药物的前景。 6.3 其他
Ying yu等[10]进行了广藿香醇对台湾白蚁的作用研究，发现广藿香醇可严重破坏白蚁骨骼组织，对白蚁有排斥和毒杀作用。
7 安全性及代谢转化
任氏等[25]通过以最大浓度和最大给药体积的广藿香醇溶液，给小鼠灌胃给药且连续观察14 d，发现小鼠对广藿香醇的最大耐受量小于12.5 g/kg。目前尚无关于广藿香醇的长期毒性研究报道。
8 结语
综上所述，近年来研究者对广藿香醇生物活性的关注越来越多，对其生物活性的研究虽处于起步阶段，但已取得可喜的成就，如发现广藿香醇具有神经保护、抗流感病毒等作用，加之广藿香醇作为一种从中药分离出来的单体化合物，有望获得良好的生物活性。因此，对广藿香醇生物活性的研究，可为其单体在医药领域的开发应用提供科学依据。在应用方面，广藿香醇单体在国外日化产品行业有较为成熟的应用基础，而在国内日化产品市场的应用仍是空白，因此其市场空间广阔，但亟需可解决其高成本难题的工业化生产方法。
参考文献：
[1] 国家药典委员会.中华人民共和国药典：一部[S].北京：化学工业出版社，2005：30.
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（收稿日期：2011-03-31，编辑：梅智胜）