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【摘要】先天性胆管扩张症，系肝外和/或肝内胆管系统的先天性囊性扩张，是一种癌前病变。由于CBD癌变早期缺乏特异性的临床表现，其临床诊断目前主要依赖影像学的检查，但是影像学检查定性较难，尤其对于早期病变，其阳性发现率较低。肿瘤标志物的检测是诊断CBD癌变的重要手段。本文以胆汁中肿瘤标记物CA19-9、CA242对于CBD的诊断价值进行综述。
【关键词】先天性胆管扩张症；胆汁；CA19-9；CA242
doi：103969/jissn1004-7484（x）201309074文章编号：1004-7484（2013）-09-4917-02
先天性胆管扩张症（congenital biliary dilatation，CBD）又称先天性胆总管囊肿，系肝外和/或肝内胆管系统的先天性囊性扩张，由于多发生在胆总管故一般称为胆总管囊肿。
CBD诊断的确定是基于肝外胆管的不对称性扩张，并且除外肿瘤、结石以及炎症引起胆总管扩张。CBD的胆管上皮癌变发生率为25%-280%[1]。如今对CBD诱发胆管癌的问题引起了人们的极大关注，对于如何早期诊断CBD以及预防CBD发展为胆管癌成为了人们关注的重点。本文以CBD患者胆汁中肿瘤标记物CA19-9、CA242对于CBD的诊断价值进行综述。
1肿瘤标记物CA19-9、CA242
CA19-9属于Ⅰ型糖类抗原，是Koprowski等应用人类结肠癌培养细胞株免疫BALB/C鼠而获得的19种抗体中的一种肿瘤相关抗原[2]。CA19-9由腺癌细胞产生，经胸导管引流到血液循环中，从而引起外周血中CA19-9的水平升高。CA19-9也存在于胚胎期间的胰腺、胆囊、肝肠之中，但正常人含量甚微，消化系恶性肿瘤患者血清CA19-9含量却明显升高[3]。
近年来CA242作为一种新的消化道系统肿瘤标记物被临床所重视，这是一种唾液酸化的糖类抗原，最早被人类发现是由于人结肠腺癌细胞株COLO205免疫小鼠后获得单克隆抗体所识别从而被发现的[4]。CA242单项升高对胰腺、结直肠癌和胃癌的诊断价值较大。
11CA19-9、CA242在健康人群中的表达CA19-9主要分布于胎儿的胰腺、胆囊、肝脏、肠等组织和健康成人胰腺、胆管上皮等处，健康人体内CA19-9在毛细胆管、胰管上皮细胞内合成并分泌入胆总管和胰管，经十二脂肠排出体外，因此血液中含量较低。陈瑜等人[5]用化学发光微粒子免疫分析技术对20655例健康体检人员定量检测血清CA19-9后，有18%的健康人群CA19-9在37-100U/ml之间（正常值为0-37U/ml）。且女性体检者CA19-9阳性检出率大于男性（07%）。认为CA19-9作为非特异性肿瘤标志物，在一些健康人群中也可升高。
CA242为一种黏蛋白，在正常胰腺、结肠黏膜中存在，但表达水平低。王东等人[6]的研究中，用生物芯片检测仪对正常体检的9788例患者行多肿瘤蛋白芯片检测，有63例健康人群CA242升高（CA242>20u/mL），占到064%。因此虽然CA242升高恶性肿瘤患者显著高于良性病变患者及正常体检者，但值得注意的是正常体检者的CA242也有可能升高。
12CA19-9、CA242在胆管良性病变的表达目前大多学者认为CA19-9对胰腺癌、肝癌、胆管癌、胃癌等具有较高的敏感性[7]。其血清含量在许多消化道恶性肿瘤中升高。但有报道鳞状上皮细胞[8]、胆道上皮细胞亦分泌CA19-9[9]，因此它在一些非肿瘤个体中也可测到，但含量一般较低。朱峰等人[10]采用电化学发光法测定5例先天性胆管扩张症合并结石患者的血清CA19-9，结果（1214±458U/ml）均提示高于正常值。因此认为在一些特殊情况下，如先天性胆管扩张症、胆道感染、狭窄致胆道梗阻、肝功能异常时，CA19-9清除减少及胆道上皮分泌CA19-9增多，可致血清中CA19-9含量升高。
CA242是一种唾液酸化糖类抗原，也是一种广谱肿瘤标志物，且不易受胆汁淤积的影响，在先天性胆管扩张症、胰腺炎、慢性肝炎、肝硬化等良性疾病中很少升高，对良、恶性肝胆疾病鉴别具有重要意义。
13CA19-9、CA242在胆管癌的表达在正常情况下，CA19-9含量较低，并不释放或较少释放到外周血液中，但当胰、胆、肠发生恶性肿瘤或胆管阻塞时高表达，是诊断胆管癌和监测疗效的有效肿瘤标志物。Singh S等人[11]研究中，CA19-9的敏感性较高，在胆管癌、胆道结石、肝硬化、胰腺癌中均可升高。认为CA19-9在单独诊断胆管癌中的临床价值较低。
向华国等[12]人研究表明，CA242对胆管癌诊断的敏感性为6351%，较低于CA19-9的8243%，联合检测敏感性为8989%，较单独检测明显提高。并且CA242对于大部分消化系统良性疾病很少升高，因此联合检测以上两种肿瘤标志物可以弥补单个肿瘤标志物的某些局限性，提高诊断的敏感性和特异性。
2胆汁中CA19-9、CA242检测的进展
目前CA242和CA19-9的检测临床上已普遍开展，均已检测外周血中CA242和CA19-9的含量为主，尤其在诊断消化系统肿瘤中有较高的敏感性及特异性，这对于预防先天性胆管扩张症发展为胆管癌有重要意义。
Steinberg等[13]研究指出，正常人胰液及胆汁中有较高含量的CA19-9，而血清中含量较低。熊慧芳等人[14]的研究发现，所有患者胆汁中CA19-9平均水平均明显高于其血清水平。胆汁进行肿瘤标志物的检测，可作为胆管癌诊断的辅助检查方法。因此即使是一些较小的肿瘤，胆汁或胰液等体液中的肿瘤指标的变化常较血清出现得更早，且变化亦更为显著，这对于提早发现先天性胆管扩张症发展为胆管癌有重要意义。
3展望
先天性胆管扩张症（CBD）是一种癌前病变，近年来，全世界范围内CBD癌变发病率为25%-280%，每一类型的CBD均有可能发生癌变，I型和Ⅳ型CBD的癌变率较高，Caroli病（Ⅴ型）病人肝胆管癌的发生率比肝胆管结石病人高出10倍，比正常人群高出100倍。CBD病人癌变的发生率与年龄密切相关，随年龄的增加，癌变的发生率明显增加。研究表明，10岁以下的患儿的癌变率<1%，30-50岁的病人则上升至10%-14%，50岁的病人则上升至40%-50%[15]。 由于CBD癌变早期缺乏特异性的临床表现，其临床诊断目前主要依赖影像学的检查，而影像学检查虽然定位比较精确，但是定性却较难，其阳性发现率较低。肿瘤标志物的检测是诊断CBD癌变的重要手段，对早期病变尤其是隐匿性病变的检出也有帮助。血清CA19-9值的显著升高对胆管良恶性病变有一定的鉴别诊断价值。作为胆汁中的肿瘤标志物，由肿瘤细胞分泌或异常高表达的肿瘤相关抗原，对CBD癌变的早期诊断有重要的作用。联合监测胆汁CA242、CA19-9对病变的定性更有临床意义。
参考文献
[1]韩圣华，陈燕凌先天性胆管扩张症癌变及其治疗中国实用外科杂志，2012（03）：196-8
[2]谭政良，雷萌肝病患者血清糖类抗原CA199化学发光法检测的临床意义中国现代医学杂志，2003（10）：67-8
[3]Ishigami S，Natsugoe S，Hokita S，Che X，Tokuda K，Nakajo A，et alClinical importance of preoperative carcinoembryonic antigen and carbohydrate antigen 19-9 levels in gastric cancerJ Clin Gastroenterol，2001 Jan，32（1）：41-4
[4]Edgington TSActivation of the coagulation system in association with neoplasiaJ Lab Clin Med，1980 Jul，96（1）：1-4
[5]陈瑜，范剑，楼滨，张杰，金梁艳健康体检人群血清AFP、CEA、CA125、CA199检测结果分析2008年浙江省检验医学学术年会，2008，中国浙江杭州
[6]王东，许明芳，单锦露，仲召阳，杨宇馨，李增鹏多肿瘤标志物蛋白芯片检测CA242在恶性肿瘤诊断中的价值中国现代医学杂志，2012（03）：41-6
[7]侯晓华，朱良如消化系统肿瘤标志物的检测及临床应用中国实用内科杂志，2002（09）：574-6
[8]Higaki K，Jimi A，Watanabe J，Kusaba A，Kojiro MEpidermoid cyst of the spleen with CA19-9 or carcinoembryonic antigen productions：report of three casesAm J Surg Pathol，1998 Jun，22（6）：704-8
[9]Maestranzi S，Przemioslo R，Mitchell H，Sherwood RAThe effect of benign and malignant liver disease on the tumour markers CA19-9 and CEAAnn Clin Biochem，1998 Jan，35（Pt1）：99-103
[10]朱峰，石志良，秦锡虎良性胆道疾病患者CA19-9升高原因探讨肝胆胰外科杂志，2006（05）：303-4
[11]Singh S，Tang SJ，Sreenarasimhaiah J，Lara LF，Siddiqui AThe clinical utility and limitations of serum carbohydrate antigen（CA19-9）as a diagnostic tool for pancreatic cancer and cholangiocarcinomaDig Dis Sci，2011 Aug，56（8）：2491-6
[12]向华国，陈锦隆，易石坚，贺德，钟德玝，赵振伟胆管癌患者血清CEA、CA19-9、CA242联合检测的临床意义中国医药导报，2008（19）：96-7
[13]Steinberg WM，Gelfand R，Anderson KK，Glenn J，Kurtzman SH，Sindelar WF，et alComparison of the sensitivity and specificity of the CA19-9 and carcinoembryonic antigen assays in detecting cancer of the pancreasGastroenterology，1986 Feb，90（2）：343-9
[14]熊慧芳，李国华，周小江，舒徐，陈幼祥，朱勇，曾浩，吕农华胆管结石患者血清及胆汁中肿瘤标志物的测定中国普通外科杂志，2012（08）：1000-3
[15]Shah OJ，Shera AH，Zargar SA，Shah P，Robbani I，Dhar S，et alCholedochal cysts in children and adults with contrasting profiles：11-year experience at a tertiary care center in KashmirWorld J Surg，2009 Nov；33（11）：2403-11
【关键词】先天性胆管扩张症；胆汁；CA19-9；CA242
doi：103969/jissn1004-7484（x）201309074文章编号：1004-7484（2013）-09-4917-02
先天性胆管扩张症（congenital biliary dilatation，CBD）又称先天性胆总管囊肿，系肝外和/或肝内胆管系统的先天性囊性扩张，由于多发生在胆总管故一般称为胆总管囊肿。
CBD诊断的确定是基于肝外胆管的不对称性扩张，并且除外肿瘤、结石以及炎症引起胆总管扩张。CBD的胆管上皮癌变发生率为25%-280%[1]。如今对CBD诱发胆管癌的问题引起了人们的极大关注，对于如何早期诊断CBD以及预防CBD发展为胆管癌成为了人们关注的重点。本文以CBD患者胆汁中肿瘤标记物CA19-9、CA242对于CBD的诊断价值进行综述。
1肿瘤标记物CA19-9、CA242
CA19-9属于Ⅰ型糖类抗原，是Koprowski等应用人类结肠癌培养细胞株免疫BALB/C鼠而获得的19种抗体中的一种肿瘤相关抗原[2]。CA19-9由腺癌细胞产生，经胸导管引流到血液循环中，从而引起外周血中CA19-9的水平升高。CA19-9也存在于胚胎期间的胰腺、胆囊、肝肠之中，但正常人含量甚微，消化系恶性肿瘤患者血清CA19-9含量却明显升高[3]。
近年来CA242作为一种新的消化道系统肿瘤标记物被临床所重视，这是一种唾液酸化的糖类抗原，最早被人类发现是由于人结肠腺癌细胞株COLO205免疫小鼠后获得单克隆抗体所识别从而被发现的[4]。CA242单项升高对胰腺、结直肠癌和胃癌的诊断价值较大。
11CA19-9、CA242在健康人群中的表达CA19-9主要分布于胎儿的胰腺、胆囊、肝脏、肠等组织和健康成人胰腺、胆管上皮等处，健康人体内CA19-9在毛细胆管、胰管上皮细胞内合成并分泌入胆总管和胰管，经十二脂肠排出体外，因此血液中含量较低。陈瑜等人[5]用化学发光微粒子免疫分析技术对20655例健康体检人员定量检测血清CA19-9后，有18%的健康人群CA19-9在37-100U/ml之间（正常值为0-37U/ml）。且女性体检者CA19-9阳性检出率大于男性（07%）。认为CA19-9作为非特异性肿瘤标志物，在一些健康人群中也可升高。
CA242为一种黏蛋白，在正常胰腺、结肠黏膜中存在，但表达水平低。王东等人[6]的研究中，用生物芯片检测仪对正常体检的9788例患者行多肿瘤蛋白芯片检测，有63例健康人群CA242升高（CA242>20u/mL），占到064%。因此虽然CA242升高恶性肿瘤患者显著高于良性病变患者及正常体检者，但值得注意的是正常体检者的CA242也有可能升高。
12CA19-9、CA242在胆管良性病变的表达目前大多学者认为CA19-9对胰腺癌、肝癌、胆管癌、胃癌等具有较高的敏感性[7]。其血清含量在许多消化道恶性肿瘤中升高。但有报道鳞状上皮细胞[8]、胆道上皮细胞亦分泌CA19-9[9]，因此它在一些非肿瘤个体中也可测到，但含量一般较低。朱峰等人[10]采用电化学发光法测定5例先天性胆管扩张症合并结石患者的血清CA19-9，结果（1214±458U/ml）均提示高于正常值。因此认为在一些特殊情况下，如先天性胆管扩张症、胆道感染、狭窄致胆道梗阻、肝功能异常时，CA19-9清除减少及胆道上皮分泌CA19-9增多，可致血清中CA19-9含量升高。
CA242是一种唾液酸化糖类抗原，也是一种广谱肿瘤标志物，且不易受胆汁淤积的影响，在先天性胆管扩张症、胰腺炎、慢性肝炎、肝硬化等良性疾病中很少升高，对良、恶性肝胆疾病鉴别具有重要意义。
13CA19-9、CA242在胆管癌的表达在正常情况下，CA19-9含量较低，并不释放或较少释放到外周血液中，但当胰、胆、肠发生恶性肿瘤或胆管阻塞时高表达，是诊断胆管癌和监测疗效的有效肿瘤标志物。Singh S等人[11]研究中，CA19-9的敏感性较高，在胆管癌、胆道结石、肝硬化、胰腺癌中均可升高。认为CA19-9在单独诊断胆管癌中的临床价值较低。
向华国等[12]人研究表明，CA242对胆管癌诊断的敏感性为6351%，较低于CA19-9的8243%，联合检测敏感性为8989%，较单独检测明显提高。并且CA242对于大部分消化系统良性疾病很少升高，因此联合检测以上两种肿瘤标志物可以弥补单个肿瘤标志物的某些局限性，提高诊断的敏感性和特异性。
2胆汁中CA19-9、CA242检测的进展
目前CA242和CA19-9的检测临床上已普遍开展，均已检测外周血中CA242和CA19-9的含量为主，尤其在诊断消化系统肿瘤中有较高的敏感性及特异性，这对于预防先天性胆管扩张症发展为胆管癌有重要意义。
Steinberg等[13]研究指出，正常人胰液及胆汁中有较高含量的CA19-9，而血清中含量较低。熊慧芳等人[14]的研究发现，所有患者胆汁中CA19-9平均水平均明显高于其血清水平。胆汁进行肿瘤标志物的检测，可作为胆管癌诊断的辅助检查方法。因此即使是一些较小的肿瘤，胆汁或胰液等体液中的肿瘤指标的变化常较血清出现得更早，且变化亦更为显著，这对于提早发现先天性胆管扩张症发展为胆管癌有重要意义。
3展望
先天性胆管扩张症（CBD）是一种癌前病变，近年来，全世界范围内CBD癌变发病率为25%-280%，每一类型的CBD均有可能发生癌变，I型和Ⅳ型CBD的癌变率较高，Caroli病（Ⅴ型）病人肝胆管癌的发生率比肝胆管结石病人高出10倍，比正常人群高出100倍。CBD病人癌变的发生率与年龄密切相关，随年龄的增加，癌变的发生率明显增加。研究表明，10岁以下的患儿的癌变率<1%，30-50岁的病人则上升至10%-14%，50岁的病人则上升至40%-50%[15]。 由于CBD癌变早期缺乏特异性的临床表现，其临床诊断目前主要依赖影像学的检查，而影像学检查虽然定位比较精确，但是定性却较难，其阳性发现率较低。肿瘤标志物的检测是诊断CBD癌变的重要手段，对早期病变尤其是隐匿性病变的检出也有帮助。血清CA19-9值的显著升高对胆管良恶性病变有一定的鉴别诊断价值。作为胆汁中的肿瘤标志物，由肿瘤细胞分泌或异常高表达的肿瘤相关抗原，对CBD癌变的早期诊断有重要的作用。联合监测胆汁CA242、CA19-9对病变的定性更有临床意义。
参考文献
[1]韩圣华，陈燕凌先天性胆管扩张症癌变及其治疗中国实用外科杂志，2012（03）：196-8
[2]谭政良，雷萌肝病患者血清糖类抗原CA199化学发光法检测的临床意义中国现代医学杂志，2003（10）：67-8
[3]Ishigami S，Natsugoe S，Hokita S，Che X，Tokuda K，Nakajo A，et alClinical importance of preoperative carcinoembryonic antigen and carbohydrate antigen 19-9 levels in gastric cancerJ Clin Gastroenterol，2001 Jan，32（1）：41-4
[4]Edgington TSActivation of the coagulation system in association with neoplasiaJ Lab Clin Med，1980 Jul，96（1）：1-4
[5]陈瑜，范剑，楼滨，张杰，金梁艳健康体检人群血清AFP、CEA、CA125、CA199检测结果分析2008年浙江省检验医学学术年会，2008，中国浙江杭州
[6]王东，许明芳，单锦露，仲召阳，杨宇馨，李增鹏多肿瘤标志物蛋白芯片检测CA242在恶性肿瘤诊断中的价值中国现代医学杂志，2012（03）：41-6
[7]侯晓华，朱良如消化系统肿瘤标志物的检测及临床应用中国实用内科杂志，2002（09）：574-6
[8]Higaki K，Jimi A，Watanabe J，Kusaba A，Kojiro MEpidermoid cyst of the spleen with CA19-9 or carcinoembryonic antigen productions：report of three casesAm J Surg Pathol，1998 Jun，22（6）：704-8
[9]Maestranzi S，Przemioslo R，Mitchell H，Sherwood RAThe effect of benign and malignant liver disease on the tumour markers CA19-9 and CEAAnn Clin Biochem，1998 Jan，35（Pt1）：99-103
[10]朱峰，石志良，秦锡虎良性胆道疾病患者CA19-9升高原因探讨肝胆胰外科杂志，2006（05）：303-4
[11]Singh S，Tang SJ，Sreenarasimhaiah J，Lara LF，Siddiqui AThe clinical utility and limitations of serum carbohydrate antigen（CA19-9）as a diagnostic tool for pancreatic cancer and cholangiocarcinomaDig Dis Sci，2011 Aug，56（8）：2491-6
[12]向华国，陈锦隆，易石坚，贺德，钟德玝，赵振伟胆管癌患者血清CEA、CA19-9、CA242联合检测的临床意义中国医药导报，2008（19）：96-7
[13]Steinberg WM，Gelfand R，Anderson KK，Glenn J，Kurtzman SH，Sindelar WF，et alComparison of the sensitivity and specificity of the CA19-9 and carcinoembryonic antigen assays in detecting cancer of the pancreasGastroenterology，1986 Feb，90（2）：343-9
[14]熊慧芳，李国华，周小江，舒徐，陈幼祥，朱勇，曾浩，吕农华胆管结石患者血清及胆汁中肿瘤标志物的测定中国普通外科杂志，2012（08）：1000-3
[15]Shah OJ，Shera AH，Zargar SA，Shah P，Robbani I，Dhar S，et alCholedochal cysts in children and adults with contrasting profiles：11-year experience at a tertiary care center in KashmirWorld J Surg，2009 Nov；33（11）：2403-11