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摘 要：肿瘤细胞的代谢重编程可维持肿瘤的生长，细胞代谢的改变与肿瘤的发生发展互为因果关系。以肿瘤代谢为靶点的药物可作用于肿瘤代谢关键酶，通过对其表达及酶活性的调控、蛋白修饰、突变等实现对肿瘤的抑制。以肿瘤代谢为靶点的抗肿瘤研究已是如今国内外研究的热点，已有多种药物被证实可用于临床抗肿瘤的治疗。
关键词：肿瘤；代谢酶；靶向药物
传统抗肿瘤治疗主要是作用于肿瘤细胞，通过凋亡或自噬等途径抑制肿瘤细胞增殖。之后，精准靶向抗肿瘤治疗受到临床治疗的青睐，近年来，医学生物界对于肿瘤细胞的代谢研究日益深入，且有关分子生物实验技术的不断发展，以肿瘤代谢途径所涉及的关键催化酶为靶点用于肿瘤的诊断和治疗也变得格外重要。
一、代谢异常与肿瘤发生的关系
肿瘤组织的代谢异常可促进肿瘤的发生和发展，并且其代谢异常机制非常复杂。1924年，Otto Warburg提出了肿瘤细胞存在能量代谢异常的“Warburg 效应”：无论在有氧或无氧条件下，肿瘤细胞均能大量摄取葡萄糖，通过糖酵解途径产生乳酸和能量以维持其快速增长，并且该过程不涉及三羧酸循环和氧化磷酸化等途径。有学者认为可能是由于线粒体损伤导致这种肿瘤的代谢异常。但之后有学者认为由于肿瘤在发生早期供氧不足导致其不经过三羧酸循环和氧化磷酸化途径，而是通过糖酵解产生乳酸和能量未尝肿瘤的发展[1]。最近的研究解释了该现象发生的原因：肿瘤细胞摄取葡萄糖通过糖酵解途径的过程涉及许多重要分支，这些分支可产生蛋白质、脂肪、核酸等大分子营养物质，为肿瘤细胞提供营养能量，维持肿瘤细胞倍增，最终使肿瘤细胞代谢表现为摄取葡萄糖发生糖酵解，氧化磷酸化减弱，磷酸戊糖途径增强等。
在肿瘤发生过程中，整个代谢网络在原癌基因、抑癌基因主导下发生重编程，营养元素在肿瘤细胞代谢网络中的流向和流量被重新定义，这个过程被称为肿瘤细胞代谢重编程，以实现肿瘤细胞能量需求和合成代谢的平衡，利于生物大分子合成，达到肿瘤细胞快速大量增殖的目的。
二、靶向肿瘤代谢的药物研究机制
近年来，越来越多的证据显示肿瘤细胞中代谢酶异常是调控癌基因和抑癌基因功能的一个重要方式，以肿瘤代谢为靶点的抗肿瘤治疗越来越受到研究生的关注，其中以代谢酶为靶点的研究尤为重要。
1.代谢酶表达异常
肿瘤细胞在供血不足缺乏氧气情况下，可大量摄取葡萄糖通过糖酵解途径产生维持其生长的能量。其中涉及的关键机制是通过缺氧诱导因子（hypoxia inducible factor，HIF）激活葡萄糖转运蛋白（glucose transporter 1，GLUT1）、己糖激酶Ⅱ（hexokinaseⅡ，HKⅡ）、6-磷酸果糖激酶1（6-phosphofructo-1-kinase，PFK1）、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）[2]等转录和表达水平，促进肿瘤生长。Liu等发现抑制GLUT1的转录表达可以抑制非小细胞肺癌的增殖[3]；Patra等研究发现降低己糖激酶Ⅱ的表达可以抑制乳腺癌的增殖和细胞存活[4]；Kole等人认为PFK1的过表达可使多种肿瘤细胞大量摄取葡萄糖进入糖酵解；Koukourakis等阐述了当LDH过表达时可促进丙酮酸生成乳酸[5]。此外，肿瘤的生长需要核酸等大分子物质的支持，磷酸戊糖途径（pentose phosphate pathway，PPP）的激活可為其提供合成核酸的前体，从而促进肿瘤发展。Stonestrom等发现葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（glucose 6-phosphatedehydrogenase，G6PD）的激活和过表达可通过促进PPP诱发多种肿瘤的发生和发展。
2.代谢酶的异常修饰
蛋白质的修饰包括磷酸化、甲基化、乙酰化、泛素化、糖基化等。肿瘤代谢相关酶在发生翻译后修饰后，可为激活该酶活性、产生大量能量或生成核酸等大分子物质，促进肿瘤发生。Liu等研究表明精氨酸甲基转移酶1（Coactivitor-Associated Arginine Methyltransferase1，CARM1）可激活丙酮酸激酶M2（（pyruvate kinase M2，PKM2）甲基化促进肿瘤细胞的增殖[6]；Vogelauer等发现蛋白去乙酰化抑制剂（Histone DeacetylaseInhibitor，HDACi）可以抑制 G6PD 的乙酰化，通过抑制PPP使DNA合成减少从而抑制肿瘤的生长[7]。
3.代谢酶的异常突变
肿瘤代谢相关酶在特定情况下可发生突变，其促进肿瘤发生的机制可能是突变后酶结构和酶活性改变从而促进糖酵解或PPP途径，为肿瘤提供能量。Jha等丙酮酸脱氢酶激酶（pyruvate dehydrogenase kinase，PDK）可使丙酮酸脱氢酶（pyruvate dehydrogenase，PDH）特定丝氨酸位点发生突变，抑制丙酮酸进入三羧酸循环，促进糖酵解，产生大量乳酸和能量，促进肿瘤增殖[8]；Dang等发现在白血病和脑胶质瘤中，异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）可发生突变，该突变导致致癌物2-HG积累，促进肿瘤生长[9]；Xiao等发现胡索酸酶（fumarate hydratase，FH）在肾癌、副神经节瘤、肉瘤等均发生突变，该突变与多种癌症的发生具有非常紧密的联系。
三、针对肿瘤代谢异常的靶向药物研究现状
肿瘤在发生发展过程中涉及整个代谢网络的异常变化，这种变化并非产生新的代谢途径而是改变代谢网络中代谢酶或大分子营养物质等的流向和流量，加速肿瘤细胞的增殖与发展。如今，以肿瘤代谢为靶点的药物治疗与研究已经受到越来越多的重视，多种药物经验证已成功被用于临床治疗，还有多种药物正在试验中。
1.AGI-6780 AGI-6780是設计出的一种能够靶向抑制IDH的小分子药物。它是一种具有2HG抑制和长停留时间的分子。这种小分子药物通过强效的作用于肿瘤相关的突变体IDH2/R140Q发挥靶向抑制作用，从而减缓脑肿瘤以及急性髓性白血病等癌症。AGI-6780在诱导2HG水平中不仅变现出很强力的药效，而且具有很高的选择性。
2.2-脱氧葡萄糖
2-脱氧葡萄糖（2-DG）是一种葡萄糖异构体，HK-Ⅱ将肿瘤细胞摄取的2-DG磷酸化为6磷酸2-DG，6磷酸2-DG不能进行葡萄糖代谢，即不能产生维持肿瘤增殖的能量，这就阻断了HK-Ⅱ过表达促进肿瘤细胞的糖酵解并获能的过程。已有研究证明，2-DG可以通过靶向HK-Ⅱ抑制胰腺癌及直肠癌细胞的增殖，不仅如此，2-DG也已证实可以增强乳腺癌细胞对阿霉素的化疗敏感性，但是2-GD通过靶向HK-Ⅱ降低ATP生成从而抑制肿瘤的具体机制还有待进一步证实。
3.二氯乙酸
二氯乙酸（dichloroacetate，DCA）是一种小分子抑制剂，可通过靶向抑制PDK，进而抑制丙酮酸通过糖酵解生成大量乳酸。Sutendra等研究表明DCA除了可以改变肿瘤的代谢流向和流量，还能促进葡萄糖氧化产生活性氧，进而杀伤肿瘤。DCA作为治疗乳酸性酸中毒的药物已经被广泛应用于临床，但作为抗肿瘤的靶向药物仍然在临床试验中。
4.WZB117
WZB117即2-氟-6-（间羟基苯甲酰氧基）苯基间-羟基苯甲酸酯，是一类具有糖转运抑制效力的多酚类化合物。Ojelabi等发现WZB117在葡萄糖结合位点与GLUT1相互作用，因此作为葡萄糖摄取和交换葡萄糖转运的可逆竞争性抑制剂，抑制人红细胞和癌细胞系中的糖转运，并通过限制糖酵解抑制小鼠的肿瘤生长。WZB117抑制胰岛素敏感性葡萄糖转运（GLUT4）的效力高于其抑制GLUT1或GLUT3的效力。虽然这种方法对癌细胞消除的前景很有希望，但体内葡萄糖转运抑制可能会引起一些常见的并发症，包括胰岛素分泌受损，血糖升高，利尿，血脑屏障葡葡萄糖转运受损，健康细胞代谢能力降低等。
肿瘤在发生发展过程中常发生代谢异常并进行代谢重编程，从而更加有利于肿瘤细胞的倍增。在肿瘤靶向治疗的研究和应用中，已有大量抗肿瘤药物被验证可用于临床，虽然针对肿瘤杀伤作用的药物并不难发现，但寻求可以靶向特异性杀伤肿瘤而减少对正常细胞的伤害的药物却难上加难。因此，致力肿瘤细胞的能量代谢的研究将有助于为临床上提供特异性靶向肿瘤细胞且长期有效的药物治疗。
参考文献：
[1]Gatenby R A，Gillies R J.Why do cancers have high aerobic glycolysis？[J].Nature Reviews Cancer，2004，4（11）：891-899.
[2]Koukourakis M I，Giatromanolaki A，Winter S，et al.Lactate dehydrogenase 5 expression in squamous cell head and neck cancer relates to prognosis following radical or postoperative radiotherapy[J].Oncology，2009，77（5）：285-292.
[3]Yi L，Cao Y，Zhang W，et al.A small-molecule inhibitor of glucose transporter 1 downregulates glycolysis，induces cell-cycle arrest，and inhibits cancer cell growth in vitro and in vivo[J].Molecular Cancer Therapeutics，2012，11（8）：1672-1682.
[4]Patra K C，Wang Q，Bhaskar P T，et al.Hexokinase 2 is required for tumor initiation and maintenance and its systemic deletion is therapeutic in mouse models of cancer[J].Cancer Cell，2013，24（2）：213-228.
[5]Koukourakis M I，Giatromanolaki A，Winter S，et al.Lactate dehydrogenase 5 expression in squamous cell head and neck cancer relates to prognosis following radical or postoperative radiotherapy[J].Oncology，2009，77（5）：285-292.
[6]Liu F，Ma F，Wang Y，et al.PKM2 methylation by CARM1 activates aerobic glycolysis to promote tumorigenesis[J].Nature Cell Biology，2017，19（11）：1358.
[7]Vogelauer M，Krall A S，Mcbrian M A，et al.Stimulation of histone deacetylase activity by metabolites of intermediary metabolism[J].Journal of Biological Chemistry，2012，287（38）：32006.
[8]Jha M K，Suk K.Pyruvate dehydrogenase kinase as a potential therapeutic target for malignant gliomas[J].Brain Tumor Res Treat，2013，1（2）：57-63.
[9]Dang L，White D W，Gross S，et al.Cancer-associated IDH1 mutations produce 2-hydroxyglutarate[J].Nature，2009，462（7274）：739-744.
关键词：肿瘤；代谢酶；靶向药物
传统抗肿瘤治疗主要是作用于肿瘤细胞，通过凋亡或自噬等途径抑制肿瘤细胞增殖。之后，精准靶向抗肿瘤治疗受到临床治疗的青睐，近年来，医学生物界对于肿瘤细胞的代谢研究日益深入，且有关分子生物实验技术的不断发展，以肿瘤代谢途径所涉及的关键催化酶为靶点用于肿瘤的诊断和治疗也变得格外重要。
一、代谢异常与肿瘤发生的关系
肿瘤组织的代谢异常可促进肿瘤的发生和发展，并且其代谢异常机制非常复杂。1924年，Otto Warburg提出了肿瘤细胞存在能量代谢异常的“Warburg 效应”：无论在有氧或无氧条件下，肿瘤细胞均能大量摄取葡萄糖，通过糖酵解途径产生乳酸和能量以维持其快速增长，并且该过程不涉及三羧酸循环和氧化磷酸化等途径。有学者认为可能是由于线粒体损伤导致这种肿瘤的代谢异常。但之后有学者认为由于肿瘤在发生早期供氧不足导致其不经过三羧酸循环和氧化磷酸化途径，而是通过糖酵解产生乳酸和能量未尝肿瘤的发展[1]。最近的研究解释了该现象发生的原因：肿瘤细胞摄取葡萄糖通过糖酵解途径的过程涉及许多重要分支，这些分支可产生蛋白质、脂肪、核酸等大分子营养物质，为肿瘤细胞提供营养能量，维持肿瘤细胞倍增，最终使肿瘤细胞代谢表现为摄取葡萄糖发生糖酵解，氧化磷酸化减弱，磷酸戊糖途径增强等。
在肿瘤发生过程中，整个代谢网络在原癌基因、抑癌基因主导下发生重编程，营养元素在肿瘤细胞代谢网络中的流向和流量被重新定义，这个过程被称为肿瘤细胞代谢重编程，以实现肿瘤细胞能量需求和合成代谢的平衡，利于生物大分子合成，达到肿瘤细胞快速大量增殖的目的。
二、靶向肿瘤代谢的药物研究机制
近年来，越来越多的证据显示肿瘤细胞中代谢酶异常是调控癌基因和抑癌基因功能的一个重要方式，以肿瘤代谢为靶点的抗肿瘤治疗越来越受到研究生的关注，其中以代谢酶为靶点的研究尤为重要。
1.代谢酶表达异常
肿瘤细胞在供血不足缺乏氧气情况下，可大量摄取葡萄糖通过糖酵解途径产生维持其生长的能量。其中涉及的关键机制是通过缺氧诱导因子（hypoxia inducible factor，HIF）激活葡萄糖转运蛋白（glucose transporter 1，GLUT1）、己糖激酶Ⅱ（hexokinaseⅡ，HKⅡ）、6-磷酸果糖激酶1（6-phosphofructo-1-kinase，PFK1）、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）[2]等转录和表达水平，促进肿瘤生长。Liu等发现抑制GLUT1的转录表达可以抑制非小细胞肺癌的增殖[3]；Patra等研究发现降低己糖激酶Ⅱ的表达可以抑制乳腺癌的增殖和细胞存活[4]；Kole等人认为PFK1的过表达可使多种肿瘤细胞大量摄取葡萄糖进入糖酵解；Koukourakis等阐述了当LDH过表达时可促进丙酮酸生成乳酸[5]。此外，肿瘤的生长需要核酸等大分子物质的支持，磷酸戊糖途径（pentose phosphate pathway，PPP）的激活可為其提供合成核酸的前体，从而促进肿瘤发展。Stonestrom等发现葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（glucose 6-phosphatedehydrogenase，G6PD）的激活和过表达可通过促进PPP诱发多种肿瘤的发生和发展。
2.代谢酶的异常修饰
蛋白质的修饰包括磷酸化、甲基化、乙酰化、泛素化、糖基化等。肿瘤代谢相关酶在发生翻译后修饰后，可为激活该酶活性、产生大量能量或生成核酸等大分子物质，促进肿瘤发生。Liu等研究表明精氨酸甲基转移酶1（Coactivitor-Associated Arginine Methyltransferase1，CARM1）可激活丙酮酸激酶M2（（pyruvate kinase M2，PKM2）甲基化促进肿瘤细胞的增殖[6]；Vogelauer等发现蛋白去乙酰化抑制剂（Histone DeacetylaseInhibitor，HDACi）可以抑制 G6PD 的乙酰化，通过抑制PPP使DNA合成减少从而抑制肿瘤的生长[7]。
3.代谢酶的异常突变
肿瘤代谢相关酶在特定情况下可发生突变，其促进肿瘤发生的机制可能是突变后酶结构和酶活性改变从而促进糖酵解或PPP途径，为肿瘤提供能量。Jha等丙酮酸脱氢酶激酶（pyruvate dehydrogenase kinase，PDK）可使丙酮酸脱氢酶（pyruvate dehydrogenase，PDH）特定丝氨酸位点发生突变，抑制丙酮酸进入三羧酸循环，促进糖酵解，产生大量乳酸和能量，促进肿瘤增殖[8]；Dang等发现在白血病和脑胶质瘤中，异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）可发生突变，该突变导致致癌物2-HG积累，促进肿瘤生长[9]；Xiao等发现胡索酸酶（fumarate hydratase，FH）在肾癌、副神经节瘤、肉瘤等均发生突变，该突变与多种癌症的发生具有非常紧密的联系。
三、针对肿瘤代谢异常的靶向药物研究现状
肿瘤在发生发展过程中涉及整个代谢网络的异常变化，这种变化并非产生新的代谢途径而是改变代谢网络中代谢酶或大分子营养物质等的流向和流量，加速肿瘤细胞的增殖与发展。如今，以肿瘤代谢为靶点的药物治疗与研究已经受到越来越多的重视，多种药物经验证已成功被用于临床治疗，还有多种药物正在试验中。
1.AGI-6780 AGI-6780是設计出的一种能够靶向抑制IDH的小分子药物。它是一种具有2HG抑制和长停留时间的分子。这种小分子药物通过强效的作用于肿瘤相关的突变体IDH2/R140Q发挥靶向抑制作用，从而减缓脑肿瘤以及急性髓性白血病等癌症。AGI-6780在诱导2HG水平中不仅变现出很强力的药效，而且具有很高的选择性。
2.2-脱氧葡萄糖
2-脱氧葡萄糖（2-DG）是一种葡萄糖异构体，HK-Ⅱ将肿瘤细胞摄取的2-DG磷酸化为6磷酸2-DG，6磷酸2-DG不能进行葡萄糖代谢，即不能产生维持肿瘤增殖的能量，这就阻断了HK-Ⅱ过表达促进肿瘤细胞的糖酵解并获能的过程。已有研究证明，2-DG可以通过靶向HK-Ⅱ抑制胰腺癌及直肠癌细胞的增殖，不仅如此，2-DG也已证实可以增强乳腺癌细胞对阿霉素的化疗敏感性，但是2-GD通过靶向HK-Ⅱ降低ATP生成从而抑制肿瘤的具体机制还有待进一步证实。
3.二氯乙酸
二氯乙酸（dichloroacetate，DCA）是一种小分子抑制剂，可通过靶向抑制PDK，进而抑制丙酮酸通过糖酵解生成大量乳酸。Sutendra等研究表明DCA除了可以改变肿瘤的代谢流向和流量，还能促进葡萄糖氧化产生活性氧，进而杀伤肿瘤。DCA作为治疗乳酸性酸中毒的药物已经被广泛应用于临床，但作为抗肿瘤的靶向药物仍然在临床试验中。
4.WZB117
WZB117即2-氟-6-（间羟基苯甲酰氧基）苯基间-羟基苯甲酸酯，是一类具有糖转运抑制效力的多酚类化合物。Ojelabi等发现WZB117在葡萄糖结合位点与GLUT1相互作用，因此作为葡萄糖摄取和交换葡萄糖转运的可逆竞争性抑制剂，抑制人红细胞和癌细胞系中的糖转运，并通过限制糖酵解抑制小鼠的肿瘤生长。WZB117抑制胰岛素敏感性葡萄糖转运（GLUT4）的效力高于其抑制GLUT1或GLUT3的效力。虽然这种方法对癌细胞消除的前景很有希望，但体内葡萄糖转运抑制可能会引起一些常见的并发症，包括胰岛素分泌受损，血糖升高，利尿，血脑屏障葡葡萄糖转运受损，健康细胞代谢能力降低等。
肿瘤在发生发展过程中常发生代谢异常并进行代谢重编程，从而更加有利于肿瘤细胞的倍增。在肿瘤靶向治疗的研究和应用中，已有大量抗肿瘤药物被验证可用于临床，虽然针对肿瘤杀伤作用的药物并不难发现，但寻求可以靶向特异性杀伤肿瘤而减少对正常细胞的伤害的药物却难上加难。因此，致力肿瘤细胞的能量代谢的研究将有助于为临床上提供特异性靶向肿瘤细胞且长期有效的药物治疗。
参考文献：
[1]Gatenby R A，Gillies R J.Why do cancers have high aerobic glycolysis？[J].Nature Reviews Cancer，2004，4（11）：891-899.
[2]Koukourakis M I，Giatromanolaki A，Winter S，et al.Lactate dehydrogenase 5 expression in squamous cell head and neck cancer relates to prognosis following radical or postoperative radiotherapy[J].Oncology，2009，77（5）：285-292.
[3]Yi L，Cao Y，Zhang W，et al.A small-molecule inhibitor of glucose transporter 1 downregulates glycolysis，induces cell-cycle arrest，and inhibits cancer cell growth in vitro and in vivo[J].Molecular Cancer Therapeutics，2012，11（8）：1672-1682.
[4]Patra K C，Wang Q，Bhaskar P T，et al.Hexokinase 2 is required for tumor initiation and maintenance and its systemic deletion is therapeutic in mouse models of cancer[J].Cancer Cell，2013，24（2）：213-228.
[5]Koukourakis M I，Giatromanolaki A，Winter S，et al.Lactate dehydrogenase 5 expression in squamous cell head and neck cancer relates to prognosis following radical or postoperative radiotherapy[J].Oncology，2009，77（5）：285-292.
[6]Liu F，Ma F，Wang Y，et al.PKM2 methylation by CARM1 activates aerobic glycolysis to promote tumorigenesis[J].Nature Cell Biology，2017，19（11）：1358.
[7]Vogelauer M，Krall A S，Mcbrian M A，et al.Stimulation of histone deacetylase activity by metabolites of intermediary metabolism[J].Journal of Biological Chemistry，2012，287（38）：32006.
[8]Jha M K，Suk K.Pyruvate dehydrogenase kinase as a potential therapeutic target for malignant gliomas[J].Brain Tumor Res Treat，2013，1（2）：57-63.
[9]Dang L，White D W，Gross S，et al.Cancer-associated IDH1 mutations produce 2-hydroxyglutarate[J].Nature，2009，462（7274）：739-744.