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【摘要】 目的：探讨舍曲林联合大剂量丁螺环酮治疗难治性强迫症的临床疗效和安全性。方法：将60例难治性强迫症患者随机分为合并组和单用组各30例，两组均口服舍曲林治疗，合并组联合丁螺环酮治疗，疗程12周。采用Yale-Brown强迫症状量表（Y-Brown），汉密尔顿焦虑量表（HAMA）评定临床疗效，症状量表（TESS）评定安全性。结果：治疗12周末，合并组有效率为70.0%，显著高于单用组的46.7%（P<0.05）。两组Y-Brow和HAMA量表评定均较治疗前显著下降（P<0.01），治疗4、6、8、12周末合并组评分均较单用组显著下降（P<0.05）。两组TESS评分差异无统计学意义（P>0.05）。结论：舍曲林联合大剂量丁螺环酮治疗难治性强迫症疗效显著，起效快，安全性高。
【关键词】 难治性强迫症； 舍曲林； 丁螺环酮； 临床疗效； 安全性
【Abstract】 Objective：To explore the efficacy and safety of sertraline combined with buspar in treatment of refractory obsessive-compulsive disorder.Method：60 patients were randomly assigned to buspar groups （combinied used group） and sertraline group （single used group） treat for 12 weeks.Efficacies were assessed with the Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale（Y-BOCS），Hamilton anxiety scale（HAMA）and adverse reactions with the Tteatment Emergent Symptom Scale（TESS） at baseline and at the end of the 4，6，8，12 week.Result：The overall effective rate of buspar group（70.0%） was significantly higher than that of sertraline group（46.7%）（P<0.05）.Between two groups the 12th week after the treatment，there were significant differences of the scores of Y-BOCS，HAMA（P<0.05），but no significant differences of the scores of TESS（P>0.05）.There were no signifcant diifference of the rate of adverse reaction between two groups.Conclusion：Sertraline combined with buspar has notable advantages in efficacy and safety over single setraline in the treatment of refractory obsessive-compulsive disorder.
【Key words】 Refractory obsessive-compulsive disorder； Sertraline； Buspar； Efficacy； Safety
强迫症是一种难以治疗而预后较差的神经症，致残率高，常有中度或重度社会功能损害[1]，单一抗强迫药物治疗效果不佳。文献报道，选择性5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂（SSRIs）联合丁螺环酮治疗强迫症能取得较好的疗效[2]。本文采用舍曲林联合较大剂量丁螺环酮治疗难治性强迫症，观察其临床疗效以及安全性，现将结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 研究对象为2010年1月-2012年12月在本院门诊就诊及住院的强迫症患者，入组标准：（1）符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版（CCMD-3）强迫症的诊断标准。（2）至少使用2种结构不同的抗强迫药物足量足疗程，治疗无效。（3）Yale-Brown强迫量表（Y-BOCS）≥18分，汉密尔顿焦虑量表（HAMA）≥14。（4）排除严重器质性疾病、物质滥用、妊娠期或哺乳期妇女、有严重自杀倾向及其他精神疾病和药物过敏者。共入组60例患者，随机分为两组，各30例患者。合并组（舍曲林合并丁螺环酮）男14例，女16例；平均年龄（36.5±3.4）岁；平均病程（6.3±4.2）年；Y-BOCS评分（29.7±8.6）分，HAMA（22.5±5.3）分。单用组（单用舍曲林）男15例，女15例；平均年龄（36.3±3.9）岁，平均病程（6.4±4.3）年；Y-BOCS评分（29.9±8.5）分，HAMA（22.9±5.1）分。两组一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05）。
1.2 方法 治疗前经2周药物清洗期。两组均使用舍曲林150～300 mg/d，平均剂量（210.0±10.5）mg/d，合并组同时加服丁螺环酮60～80 mg/d。如有睡眠障碍者可小剂量加用苯二氮卓类药物，不使用其他抗精神病药物。观察12周。
1.3 疗效与安全性评定 于治疗前、治疗2、4、6、8、12周末用Y-BOCS量表和HAMA量表评定疗效，用治疗中出现的症状量表（TESS）评定不良反应。以Y-BOCS减分率≥75%为临床痊愈，≥50%为显著进步，≥25%为好转，<25%为无效。总有效=临床痊愈+显著进步+好转。在治疗前后检查血、肝肾功能、心电图和脑电图。 1.4 统计学处理 应用SPSS 10.0统计软件包进行处理，计量资料采用（x±s）表示，进行 t检验，计数资料采用 字2检验，以P<0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 两组疗效比较 合并组临床痊愈9例，显著进步6例，好转6例，无效9例，总有效率为70.0%；单用组临床痊愈4例，显著进步5例，好转5例，无效16例，总有效率为 46.7%。两组总有效率比较差异有统计学意义（ 字2=4.36，P<0.05）。
2.2 治疗前后两组Y-BOCS、HAMA评分比较 治疗2周末两组Y-BOCS、HAMA评分与治疗前比较差异无统计学意义（P>0.05）。合并组治疗4周和6周起与治疗前比较评分有显著性下降，差异有统计学意义（P<0.05或P<0.01）。单用组治疗8周和12周末时与治疗前比较评分下降，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗6周末以后两组间比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.3 不良反应 合并组发生不良反应13例，表现为头晕头痛4例，嗜睡乏力3例，恶心呕吐3例，口干便秘2例，焦虑心慌2例。对照组11例，表现为嗜睡乏力4例，头晕头闷4例，恶心反胃2例，口干便秘3倒，焦虑心慌1例。两组不良反应均较轻，无需特殊处理，均能耐受。两组治疗期间不良反应（TESS）比较差异无统计学意义（P>0.05），见表2。
3 讨论
强迫症是以无法控制的強迫思维和强迫动作为特征的慢性可致残性焦虑障碍，其治疗一直是临床的难点，常常迁延不愈形成慢性，20%～40%的患者疗效不佳成为难治性[3]。
强迫症的发生机制可能与脑内5-HT功能低下或功能失调有关[4]，也可能与多巴胺（DA）功能亢进有关，或者是由于中枢多巴胺和5-HT功能共同异常的结果[5]。舍曲林是高效和有选择性的5-HT再摄取抑制剂，通过对突触前膜的5-HT再摄取泵的强抑制作用，促使5-HT能神经递质的传递，并对DA有再摄取抑制作用，提高了突触间隙递质的浓度而发挥抗强迫作用[6]。虽然有报道显示增加（SSRIs）类药物剂量或两种（SSRIs）类药物联合使用有提高临床疗效的作用，但是，有引起高5-HT综合征的风险[7-8]。也有报道显示联合非典型抗精神病药物治疗取得较好效果，但抗精神病药物可能引起的高血糖、体重增加、锥体外系反应、胆碱能反应等不容忽视[9]。丁螺环酮是一种非苯二氮卓类新型抗焦虑药物，对5-HT1A受体具有选择性亲和力作用，既是一种突触前膜5-HT1A受体的部分激动剂，又具有突触后该受体的部分激动作用。5-HT1A受体同样在DA能神经元表达，即突触后5-HT1A受体，它的激活通常抑制DA的合成，既大剂量的丁螺环酮能充当一种完全性的突触后D2受体抑制剂[10]，因而，具有较好的抗焦虑和抗强迫作用。有研究显示谷氨酸水平的升高可以致强迫，而丁螺环酮能通过拟5-HT的作用而抑制谷氨酸能，进而抑制皮质-尾状核谷氨酸通路，达到治疗强迫症的目的[11]。
本研究显示治疗12周末合用组有效率为70.0%，单用组有效率为46.7%，表明合用组疗效好于单用组。两组治疗中Y-BOCS、HAMA评分显示合用组在治疗4周末时就有疗效（P<0.05），治疗6周末时疗效显著（P<0.01），而单用组在治疗8周末时疗效才显著（P<0.05）。两组治疗6周末至12周末疗效差异始终有显著性（P<0.05、P<0.01），提示合并组发挥作用比单用组快，而且疗效好于单用组。治疗12周末两组（TESS）比较无差异，表明合用较大剂量的丁螺环酮后未增加治疗中的不良反应，整个观察过程中无脱落患者，也表明耐受性良好，安全性较高，患者有较好的依从性。
综上所述，较大剂量的丁螺环硐合并舍曲林治疗强迫症疗效明显，起效快，不良反应轻微，值得临床试用。
参考文献
[1] Bandelow B.The medical treatment of obsessive-compulsive disorders and anxiety[J].CNC spectr，2008，13（9 Suppl 14）：37-46.
[2] 白凤凤，李涛，王莹.丁螺环酮对难治性强迫症治疗的增效作用[J].临床精神医学杂志，2010，20（2）：115.
[3] 李伟，杨红军，伍香艳，等.舍曲林联合小剂量齐拉西酮治疗强迫症对照研究[J].临床心身疾病杂志，2012，18（6）：503.
[4] 喻东山.强迫症的机制与治疗[J].临床精神医学杂志，2000，10（2）：128-129.
[5] Stein D J.Neurobiology of the obsessivr compulsive spectrum disorders[J].Biolpsychiatry，2000，47（4）：296-304.
[6] 岳英，徐一峰，孙鹏.舍曲林的临床应用[J].上海精神医学，2007，19（2）：122-124.
[7] 孙太鹏，王秀珍，王建文，等.舍去林合并氟伏沙明治疗强迫症的对照研究[J].神经疾病与精神卫生，2012，12（5）：516.
[8] 喻东山.难治性强迫症的药物治疗[J].临床精神医学杂志，2009，19（4）：278-280.
[9] 薛海波，张明园. 难治性强迫症的治疗进展[J].医药专论，2010，31（4）：213.
[10] 张婧，侯钢.丁螺环酮精神药理机制研究[J].临床精神医学杂志，2012，22（6）：423.
[11] Biler P，Habib R，Flament MF.Pharmacotherapies in the management of obsessive-compulsive disorder[J].Can J Psychiatry，2006，15（51）：417-430.
（收稿日期：2014-04-18） （本文编辑：陈丹云）
【关键词】 难治性强迫症； 舍曲林； 丁螺环酮； 临床疗效； 安全性
【Abstract】 Objective：To explore the efficacy and safety of sertraline combined with buspar in treatment of refractory obsessive-compulsive disorder.Method：60 patients were randomly assigned to buspar groups （combinied used group） and sertraline group （single used group） treat for 12 weeks.Efficacies were assessed with the Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale（Y-BOCS），Hamilton anxiety scale（HAMA）and adverse reactions with the Tteatment Emergent Symptom Scale（TESS） at baseline and at the end of the 4，6，8，12 week.Result：The overall effective rate of buspar group（70.0%） was significantly higher than that of sertraline group（46.7%）（P<0.05）.Between two groups the 12th week after the treatment，there were significant differences of the scores of Y-BOCS，HAMA（P<0.05），but no significant differences of the scores of TESS（P>0.05）.There were no signifcant diifference of the rate of adverse reaction between two groups.Conclusion：Sertraline combined with buspar has notable advantages in efficacy and safety over single setraline in the treatment of refractory obsessive-compulsive disorder.
【Key words】 Refractory obsessive-compulsive disorder； Sertraline； Buspar； Efficacy； Safety
强迫症是一种难以治疗而预后较差的神经症，致残率高，常有中度或重度社会功能损害[1]，单一抗强迫药物治疗效果不佳。文献报道，选择性5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂（SSRIs）联合丁螺环酮治疗强迫症能取得较好的疗效[2]。本文采用舍曲林联合较大剂量丁螺环酮治疗难治性强迫症，观察其临床疗效以及安全性，现将结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 研究对象为2010年1月-2012年12月在本院门诊就诊及住院的强迫症患者，入组标准：（1）符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版（CCMD-3）强迫症的诊断标准。（2）至少使用2种结构不同的抗强迫药物足量足疗程，治疗无效。（3）Yale-Brown强迫量表（Y-BOCS）≥18分，汉密尔顿焦虑量表（HAMA）≥14。（4）排除严重器质性疾病、物质滥用、妊娠期或哺乳期妇女、有严重自杀倾向及其他精神疾病和药物过敏者。共入组60例患者，随机分为两组，各30例患者。合并组（舍曲林合并丁螺环酮）男14例，女16例；平均年龄（36.5±3.4）岁；平均病程（6.3±4.2）年；Y-BOCS评分（29.7±8.6）分，HAMA（22.5±5.3）分。单用组（单用舍曲林）男15例，女15例；平均年龄（36.3±3.9）岁，平均病程（6.4±4.3）年；Y-BOCS评分（29.9±8.5）分，HAMA（22.9±5.1）分。两组一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05）。
1.2 方法 治疗前经2周药物清洗期。两组均使用舍曲林150～300 mg/d，平均剂量（210.0±10.5）mg/d，合并组同时加服丁螺环酮60～80 mg/d。如有睡眠障碍者可小剂量加用苯二氮卓类药物，不使用其他抗精神病药物。观察12周。
1.3 疗效与安全性评定 于治疗前、治疗2、4、6、8、12周末用Y-BOCS量表和HAMA量表评定疗效，用治疗中出现的症状量表（TESS）评定不良反应。以Y-BOCS减分率≥75%为临床痊愈，≥50%为显著进步，≥25%为好转，<25%为无效。总有效=临床痊愈+显著进步+好转。在治疗前后检查血、肝肾功能、心电图和脑电图。 1.4 统计学处理 应用SPSS 10.0统计软件包进行处理，计量资料采用（x±s）表示，进行 t检验，计数资料采用 字2检验，以P<0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 两组疗效比较 合并组临床痊愈9例，显著进步6例，好转6例，无效9例，总有效率为70.0%；单用组临床痊愈4例，显著进步5例，好转5例，无效16例，总有效率为 46.7%。两组总有效率比较差异有统计学意义（ 字2=4.36，P<0.05）。
2.2 治疗前后两组Y-BOCS、HAMA评分比较 治疗2周末两组Y-BOCS、HAMA评分与治疗前比较差异无统计学意义（P>0.05）。合并组治疗4周和6周起与治疗前比较评分有显著性下降，差异有统计学意义（P<0.05或P<0.01）。单用组治疗8周和12周末时与治疗前比较评分下降，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗6周末以后两组间比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.3 不良反应 合并组发生不良反应13例，表现为头晕头痛4例，嗜睡乏力3例，恶心呕吐3例，口干便秘2例，焦虑心慌2例。对照组11例，表现为嗜睡乏力4例，头晕头闷4例，恶心反胃2例，口干便秘3倒，焦虑心慌1例。两组不良反应均较轻，无需特殊处理，均能耐受。两组治疗期间不良反应（TESS）比较差异无统计学意义（P>0.05），见表2。
3 讨论
强迫症是以无法控制的強迫思维和强迫动作为特征的慢性可致残性焦虑障碍，其治疗一直是临床的难点，常常迁延不愈形成慢性，20%～40%的患者疗效不佳成为难治性[3]。
强迫症的发生机制可能与脑内5-HT功能低下或功能失调有关[4]，也可能与多巴胺（DA）功能亢进有关，或者是由于中枢多巴胺和5-HT功能共同异常的结果[5]。舍曲林是高效和有选择性的5-HT再摄取抑制剂，通过对突触前膜的5-HT再摄取泵的强抑制作用，促使5-HT能神经递质的传递，并对DA有再摄取抑制作用，提高了突触间隙递质的浓度而发挥抗强迫作用[6]。虽然有报道显示增加（SSRIs）类药物剂量或两种（SSRIs）类药物联合使用有提高临床疗效的作用，但是，有引起高5-HT综合征的风险[7-8]。也有报道显示联合非典型抗精神病药物治疗取得较好效果，但抗精神病药物可能引起的高血糖、体重增加、锥体外系反应、胆碱能反应等不容忽视[9]。丁螺环酮是一种非苯二氮卓类新型抗焦虑药物，对5-HT1A受体具有选择性亲和力作用，既是一种突触前膜5-HT1A受体的部分激动剂，又具有突触后该受体的部分激动作用。5-HT1A受体同样在DA能神经元表达，即突触后5-HT1A受体，它的激活通常抑制DA的合成，既大剂量的丁螺环酮能充当一种完全性的突触后D2受体抑制剂[10]，因而，具有较好的抗焦虑和抗强迫作用。有研究显示谷氨酸水平的升高可以致强迫，而丁螺环酮能通过拟5-HT的作用而抑制谷氨酸能，进而抑制皮质-尾状核谷氨酸通路，达到治疗强迫症的目的[11]。
本研究显示治疗12周末合用组有效率为70.0%，单用组有效率为46.7%，表明合用组疗效好于单用组。两组治疗中Y-BOCS、HAMA评分显示合用组在治疗4周末时就有疗效（P<0.05），治疗6周末时疗效显著（P<0.01），而单用组在治疗8周末时疗效才显著（P<0.05）。两组治疗6周末至12周末疗效差异始终有显著性（P<0.05、P<0.01），提示合并组发挥作用比单用组快，而且疗效好于单用组。治疗12周末两组（TESS）比较无差异，表明合用较大剂量的丁螺环酮后未增加治疗中的不良反应，整个观察过程中无脱落患者，也表明耐受性良好，安全性较高，患者有较好的依从性。
综上所述，较大剂量的丁螺环硐合并舍曲林治疗强迫症疗效明显，起效快，不良反应轻微，值得临床试用。
参考文献
[1] Bandelow B.The medical treatment of obsessive-compulsive disorders and anxiety[J].CNC spectr，2008，13（9 Suppl 14）：37-46.
[2] 白凤凤，李涛，王莹.丁螺环酮对难治性强迫症治疗的增效作用[J].临床精神医学杂志，2010，20（2）：115.
[3] 李伟，杨红军，伍香艳，等.舍曲林联合小剂量齐拉西酮治疗强迫症对照研究[J].临床心身疾病杂志，2012，18（6）：503.
[4] 喻东山.强迫症的机制与治疗[J].临床精神医学杂志，2000，10（2）：128-129.
[5] Stein D J.Neurobiology of the obsessivr compulsive spectrum disorders[J].Biolpsychiatry，2000，47（4）：296-304.
[6] 岳英，徐一峰，孙鹏.舍曲林的临床应用[J].上海精神医学，2007，19（2）：122-124.
[7] 孙太鹏，王秀珍，王建文，等.舍去林合并氟伏沙明治疗强迫症的对照研究[J].神经疾病与精神卫生，2012，12（5）：516.
[8] 喻东山.难治性强迫症的药物治疗[J].临床精神医学杂志，2009，19（4）：278-280.
[9] 薛海波，张明园. 难治性强迫症的治疗进展[J].医药专论，2010，31（4）：213.
[10] 张婧，侯钢.丁螺环酮精神药理机制研究[J].临床精神医学杂志，2012，22（6）：423.
[11] Biler P，Habib R，Flament MF.Pharmacotherapies in the management of obsessive-compulsive disorder[J].Can J Psychiatry，2006，15（51）：417-430.
（收稿日期：2014-04-18） （本文编辑：陈丹云）