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摘 要 对1例52岁的女性原发性中枢神经系统淋巴瘤患者给予利妥昔单抗联合大剂量甲氨蝶呤（8 g/m2）和地塞米松方案治疗。为避免患者在使用大剂量甲氨蝶呤治疗时发生严重不良反应，治疗过程中采取了一系列的检查、血药浓度监测和支持治疗等措施，以保证患者用药安全。
关键词 原发性中枢神经系统淋巴瘤 大剂量甲氨蝶呤 安全用药
中图分类号：R979.12； R739.4 文献标志码：B 文章编号：1006-1533（2021）15-0003-02
Safe administration of high-dose methotrexate in treatment of a patient with primary central nervous system lymphoma
WANG Zhenhua， YUAN Yan， WU Ting， ZHU Ping， WU Beiqian
（Department of Hematology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）
ABSTRACT A 52-year old female patient with primary central nervous system lymphoma was treated with rituximab plus high-dose methotrexate （8 g/m2） and dexamethasone. A series of tests of organ functions， monitoring of methotrexate concentration in blood and some supportive cares were carried out to avoid severe adverse events when such a high dose of methotrexate was administered and to ensure safe medication.
KEY WORDS primary central nervous system lymphoma； high-dose methotrexate； safe medication
以大剂量甲氨蝶呤为基础的治疗方案是原发性中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma， PCNSL）的一线治疗方案，但因担心大剂量甲氨蝶呤会致患者出现严重的皮肤黏膜不良反应，这一治疗方案在很多医疗中心都未得到足剂量的“不折不扣”的应用。本研究通过对1例PCNSL患者诊治过程的分析，讨论在使用大剂量甲氨蝶呤时的支持治疗手段，为在临床上安全使用大剂量甲氨蝶呤提供参考。
1 病史摘要
患者女，52岁，身高168 cm，体质量62 kg。2021年3月，患者因2周前无明显诱因下出现头痛伴肢体无力、行走困难，以左侧肢体更明显，故至我院就诊。头颅磁共振成像检查显示，右额叶及胼胝体占位，淋巴瘤可能。于是，患者在我院脑外科接受了立体定向颅内病灶穿刺活检术。术后病理学检查确诊为弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma， DLBCL），非生发中心B细胞亚型（non-germinal center B-cell type， non-GCB）。
患者随后被转入我院血液科治疗。正电子发射计算机断层扫描检查显示，右额叶及胼胝体占位，伴标准摄取值增高，最大标准摄取值达24.3，全身其余部位未见标准摄取值异常增高。骨髓穿刺涂片检查显示，骨髓象轻度增生，未见异常淋巴细胞。骨髓细胞流式细胞仪检测未见异常表型的淋巴造血细胞；染色体核型分析结果为46，XX[20]。眼部B超和光学相干断层扫描检查未见眼内淋巴瘤浸润表现。脑脊液细胞检测发现有137个前向散射和侧向散射较大的异常B淋巴细胞，表型为kappa阳性、lambda阴性。颅内活检样本的MYD88基因L265P突变阳性。
根据患者病情，诊断为PCNSL，给予利妥昔单抗（375 mg/m2，第1天）联合甲氨蝶呤（8 g/m2，第2天）和地塞米松（15 mg，第1 ～ 3天）方案治疗。输注甲氨蝶呤时，3 h内输完，输完后的第0、24、48和72小时进行甲氨蝶呤血浓度、肝和肾功能等检测。甲氨蝶呤输完后的第24小时开始输注解救用亚叶酸钙（50 mg/6 h）。肝功能检测显示，患者丙氨酸转氨酶水平升高到89 U/L。调整解救用亚叶酸钙剂量至100 mg/6 h后，患者肝功能指标值恢复正常。甲氨蝶呤的血药浓度在甲氨蝶呤输完后的第0、24、48和72小时时分别为1 326.52、3.68、0.78和0.12 μmol/L。
使用甲氨蝶呤治疗后第2天起，患者头痛和肢体无力症状均有所好转。治疗后第4天，由于此时甲氨蝶呤血药浓度已降至安全范围，患者出院。出院后，患者肢体无力症状继续好转直至消失，日常生活活动能力恢复如初。治疗结束后3周，患者再次入院接受相关检查（测），结果头颅增强磁共振成像檢查显示其原右额叶及胼胝体病灶显著缩小（直径减少一半以上），脑脊液细胞检测发现原有肿瘤细胞均消失。因此，疗效判断为：经过1个疗程的利妥昔单抗联合大剂量甲氨蝶呤和地塞米松方案治疗，患者达到部分缓解。
2 讨论
2.1 PCNSL一线治疗方案中的甲氨蝶呤剂量是多少？
PCNSL是一类相对罕见的结外淋巴瘤，约占中枢神经系统肿瘤的3% ～ 4%，占非霍奇金淋巴瘤的1%[1]。PCNSL原发于脑、脊髓等部位，可累及视网膜，部分患者的脑脊液中也可找到淋巴瘤细胞，但其很少会累及中枢神经系统之外的组织和器官。PCNSL的病理学类型较为单一，基本上均为DLBCL，且大多数为DLBCL的non-GCB，肿瘤细胞的增殖指数很高，Ki-67阳性率一般在70% ～ 90%。 虽然PCNSL基本上均为non-GCB的DLBCL，但因存在血脑屏障，很多肿瘤治疗药物不能进入中枢神经系统，使得对发生于中枢神经系统内的DLBCL的治疗效果远远差于对发生于淋巴结内的系统性DLBCL的治疗效果。目前，国内外相关临床治疗指南[2-4]均推荐，以大剂量甲氨蝶呤为基础的治疗方案是PCNSL的一线治疗方案。
那么，多大剂量的甲氨蝶呤可被称为是大剂量呢？在PCNSL治疗上，一般认为甲氨蝶呤的剂量>3 g/m2就可被称为是大剂量。美国相关临床治疗指南同时推荐2种甲氨蝶呤剂量，分别是3.5和8 g/m2，但从2018年开始， 8 g/m2成为第一选择，而3.5 g/m2作为第二选择[5]。
2.2 大剂量甲氨蝶呤如何安全使用？
甲氨蝶呤是一种抗代谢类抗肿瘤药物，能通过干扰四氢叶酸的合成而抑制细胞生长，属细胞周期特异性抗肿瘤药物。在甲氨蝶呤的不良反应中，最广为人知的是皮肤黏膜损害，严重者可表现为中毒性表皮坏死松解症，甚至危及生命。不过，在安全使用的情况下，甲氨蝶呤的不良反应可很轻微，几乎无骨髓抑制作用，这也是其能用于PCNSL一线治疗的主要原因之一。甲氨蝶呤为小分子药物，相对来说较易穿过血脑屏障而进入脑部，尽管其在脑脊液中的药物浓度仍不足血药浓度的10%。然而，考虑到甲氨蝶呤的不良反应较小，故可使用较大的剂量来提高其在脑部的药物浓度，进而杀灭肿瘤细胞。那么，如何安全使用大剂量甲氨蝶呤呢？
甲氨蝶呤进入人体后，大部分以原型药形式从肾脏排泄，仅一小部分在肝内代谢转化为其他化合物。甲氨蝶呤的半衰期较短，通常代谢较快，但如患者存在胸腔或腹腔积液，则代谢速率会明显减缓。因此，对于存在浆膜腔积液的患者，使用甲氨蝶呤须更谨慎。甲氨蝶呤的主要不良反应与其代谢速率相关。如代谢速率减慢，造成甲氨蝶呤在体内蓄积，就会产生不良反应，并最先表现为对肾、肝功能的损害。甲氨蝶呤代谢速率的快慢主要取决于其在肾脏的排泄是否顺利，在肝内的代谢是否完全也与其不良反应有一定的关联。在没有安全使用甲氨蝶呤的情况下，患者会首先出现因代谢速率减慢导致的药物蓄积，然后出现肝、肾功能损害，而肝、肾功能的损害会进一步加重药物代谢速率减慢，使得药物在体内继续蓄积，进一步损害患者的肝、肾功能，如此恶性循环，最终导致严重不良反应的发生。因此，在使用大剂量甲氨蝶呤时，必须采取一系列的措施来保证患者用药安全。
首先，是充分的碱化和水化。充分的碱化和水化既可防止溶瘤综合征发生，又能使甲氨蝶呤更顺利地排泄。甲氨蝶呤从肾脏排泄时，尿液的碱化环境可提高其溶解度，酸性尿液则会导致甲氨蝶呤结晶形成，从而阻碍其从肾脏的排泄。在临床实践中，建议每天进行尿常规检查，根据尿pH来评估碱化是否充分，并由此来调整碳酸氢钠的用量。
其次，应平衡出、入液量。在临床实践中，推荐对患者的24 h出、入液量进行记录，由此了解对患者的水化是否充分，同时也能看出患者肾脏的排泄功能是否正常。如患者出液量低于入液量，可临时使用托拉塞米等利尿剂，促使患者排出足量的尿液。
第三，进行甲氨蝶呤血药浓度监测。使用大剂量甲氨蝶呤时，必须进行血药浓度监测，通常是连续监测用药后72 h内的血药浓度。其中，第0小时的血药浓度通常反映甲氨蝶呤的有效血药浓度，其与疗效相关，而第24小时以后的血药浓度则与药物不良反应密切相关。一般来说，第24、48和72小时时的血药浓度分别<5、1和0.15 μmol/L，表明甲氨蝶呤代谢迅速。如这几个时间点的血药浓度超过上述水平，则说明甲氨蝶呤在体内有所蓄积，此时需注意患者是否已出现肝、肾功能损害，同时调整解救用亚叶酸钙的剂量或使用频率，并持续监测甲氨蝶呤血药浓度。当甲氨蝶呤血药浓度降至<0.15μmol/L后，患者即可安全出院了。
3 体会
PCNSL是一类相对罕见的肿瘤，但近年来其发病率有所上升，各地医疗中心诊治此类患者的例数已渐增多。然而，有些医疗中心缺乏使用大剂量甲氨蝶呤的经验，这不利于对PCNSL治疗的顺利开展。事实上，通过采取一系列的检查、血药浓度监测和支持治疗等措施，即使使用剂量大至8 g/m2的甲氨蝶呤治疗也仍然很安全。
参考文献
[1] Citterio G， Reni M， Gatta G， et al. Primary central nervous system lymphoma [J]. Crit Rev Oncol Hematol， 2017， 113： 97-110.
[2] Fox CP， Phillips EH， Smith J， et al. Guidelines for the diagnosis and management of primary central nervous system diffuse large B-cell lymphoma [J]. Br J Haematol， 2019， 184（3）： 348-363.
[3] Hoang-Xuan K， Bessell E， Bromberg J， et al. Diagnosis and treatment of primary CNS lymphoma in immunocompetent patients： guidelines from the European Association for NeuroOncology [J]. Lancet Oncol， 2015， 16（7）： e322-e332.
[4] 中國临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南2020 [M]. 北京： 人民卫生出版社， 2020： 217-234.
[5] National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology （NCCN guidelines）： central nervous system cancers （version 1. 2021） [EB/OL]. [2021-03-02]. https：//www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/ cns.pdf.
关键词 原发性中枢神经系统淋巴瘤 大剂量甲氨蝶呤 安全用药
中图分类号：R979.12； R739.4 文献标志码：B 文章编号：1006-1533（2021）15-0003-02
Safe administration of high-dose methotrexate in treatment of a patient with primary central nervous system lymphoma
WANG Zhenhua， YUAN Yan， WU Ting， ZHU Ping， WU Beiqian
（Department of Hematology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）
ABSTRACT A 52-year old female patient with primary central nervous system lymphoma was treated with rituximab plus high-dose methotrexate （8 g/m2） and dexamethasone. A series of tests of organ functions， monitoring of methotrexate concentration in blood and some supportive cares were carried out to avoid severe adverse events when such a high dose of methotrexate was administered and to ensure safe medication.
KEY WORDS primary central nervous system lymphoma； high-dose methotrexate； safe medication
以大剂量甲氨蝶呤为基础的治疗方案是原发性中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma， PCNSL）的一线治疗方案，但因担心大剂量甲氨蝶呤会致患者出现严重的皮肤黏膜不良反应，这一治疗方案在很多医疗中心都未得到足剂量的“不折不扣”的应用。本研究通过对1例PCNSL患者诊治过程的分析，讨论在使用大剂量甲氨蝶呤时的支持治疗手段，为在临床上安全使用大剂量甲氨蝶呤提供参考。
1 病史摘要
患者女，52岁，身高168 cm，体质量62 kg。2021年3月，患者因2周前无明显诱因下出现头痛伴肢体无力、行走困难，以左侧肢体更明显，故至我院就诊。头颅磁共振成像检查显示，右额叶及胼胝体占位，淋巴瘤可能。于是，患者在我院脑外科接受了立体定向颅内病灶穿刺活检术。术后病理学检查确诊为弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma， DLBCL），非生发中心B细胞亚型（non-germinal center B-cell type， non-GCB）。
患者随后被转入我院血液科治疗。正电子发射计算机断层扫描检查显示，右额叶及胼胝体占位，伴标准摄取值增高，最大标准摄取值达24.3，全身其余部位未见标准摄取值异常增高。骨髓穿刺涂片检查显示，骨髓象轻度增生，未见异常淋巴细胞。骨髓细胞流式细胞仪检测未见异常表型的淋巴造血细胞；染色体核型分析结果为46，XX[20]。眼部B超和光学相干断层扫描检查未见眼内淋巴瘤浸润表现。脑脊液细胞检测发现有137个前向散射和侧向散射较大的异常B淋巴细胞，表型为kappa阳性、lambda阴性。颅内活检样本的MYD88基因L265P突变阳性。
根据患者病情，诊断为PCNSL，给予利妥昔单抗（375 mg/m2，第1天）联合甲氨蝶呤（8 g/m2，第2天）和地塞米松（15 mg，第1 ～ 3天）方案治疗。输注甲氨蝶呤时，3 h内输完，输完后的第0、24、48和72小时进行甲氨蝶呤血浓度、肝和肾功能等检测。甲氨蝶呤输完后的第24小时开始输注解救用亚叶酸钙（50 mg/6 h）。肝功能检测显示，患者丙氨酸转氨酶水平升高到89 U/L。调整解救用亚叶酸钙剂量至100 mg/6 h后，患者肝功能指标值恢复正常。甲氨蝶呤的血药浓度在甲氨蝶呤输完后的第0、24、48和72小时时分别为1 326.52、3.68、0.78和0.12 μmol/L。
使用甲氨蝶呤治疗后第2天起，患者头痛和肢体无力症状均有所好转。治疗后第4天，由于此时甲氨蝶呤血药浓度已降至安全范围，患者出院。出院后，患者肢体无力症状继续好转直至消失，日常生活活动能力恢复如初。治疗结束后3周，患者再次入院接受相关检查（测），结果头颅增强磁共振成像檢查显示其原右额叶及胼胝体病灶显著缩小（直径减少一半以上），脑脊液细胞检测发现原有肿瘤细胞均消失。因此，疗效判断为：经过1个疗程的利妥昔单抗联合大剂量甲氨蝶呤和地塞米松方案治疗，患者达到部分缓解。
2 讨论
2.1 PCNSL一线治疗方案中的甲氨蝶呤剂量是多少？
PCNSL是一类相对罕见的结外淋巴瘤，约占中枢神经系统肿瘤的3% ～ 4%，占非霍奇金淋巴瘤的1%[1]。PCNSL原发于脑、脊髓等部位，可累及视网膜，部分患者的脑脊液中也可找到淋巴瘤细胞，但其很少会累及中枢神经系统之外的组织和器官。PCNSL的病理学类型较为单一，基本上均为DLBCL，且大多数为DLBCL的non-GCB，肿瘤细胞的增殖指数很高，Ki-67阳性率一般在70% ～ 90%。 虽然PCNSL基本上均为non-GCB的DLBCL，但因存在血脑屏障，很多肿瘤治疗药物不能进入中枢神经系统，使得对发生于中枢神经系统内的DLBCL的治疗效果远远差于对发生于淋巴结内的系统性DLBCL的治疗效果。目前，国内外相关临床治疗指南[2-4]均推荐，以大剂量甲氨蝶呤为基础的治疗方案是PCNSL的一线治疗方案。
那么，多大剂量的甲氨蝶呤可被称为是大剂量呢？在PCNSL治疗上，一般认为甲氨蝶呤的剂量>3 g/m2就可被称为是大剂量。美国相关临床治疗指南同时推荐2种甲氨蝶呤剂量，分别是3.5和8 g/m2，但从2018年开始， 8 g/m2成为第一选择，而3.5 g/m2作为第二选择[5]。
2.2 大剂量甲氨蝶呤如何安全使用？
甲氨蝶呤是一种抗代谢类抗肿瘤药物，能通过干扰四氢叶酸的合成而抑制细胞生长，属细胞周期特异性抗肿瘤药物。在甲氨蝶呤的不良反应中，最广为人知的是皮肤黏膜损害，严重者可表现为中毒性表皮坏死松解症，甚至危及生命。不过，在安全使用的情况下，甲氨蝶呤的不良反应可很轻微，几乎无骨髓抑制作用，这也是其能用于PCNSL一线治疗的主要原因之一。甲氨蝶呤为小分子药物，相对来说较易穿过血脑屏障而进入脑部，尽管其在脑脊液中的药物浓度仍不足血药浓度的10%。然而，考虑到甲氨蝶呤的不良反应较小，故可使用较大的剂量来提高其在脑部的药物浓度，进而杀灭肿瘤细胞。那么，如何安全使用大剂量甲氨蝶呤呢？
甲氨蝶呤进入人体后，大部分以原型药形式从肾脏排泄，仅一小部分在肝内代谢转化为其他化合物。甲氨蝶呤的半衰期较短，通常代谢较快，但如患者存在胸腔或腹腔积液，则代谢速率会明显减缓。因此，对于存在浆膜腔积液的患者，使用甲氨蝶呤须更谨慎。甲氨蝶呤的主要不良反应与其代谢速率相关。如代谢速率减慢，造成甲氨蝶呤在体内蓄积，就会产生不良反应，并最先表现为对肾、肝功能的损害。甲氨蝶呤代谢速率的快慢主要取决于其在肾脏的排泄是否顺利，在肝内的代谢是否完全也与其不良反应有一定的关联。在没有安全使用甲氨蝶呤的情况下，患者会首先出现因代谢速率减慢导致的药物蓄积，然后出现肝、肾功能损害，而肝、肾功能的损害会进一步加重药物代谢速率减慢，使得药物在体内继续蓄积，进一步损害患者的肝、肾功能，如此恶性循环，最终导致严重不良反应的发生。因此，在使用大剂量甲氨蝶呤时，必须采取一系列的措施来保证患者用药安全。
首先，是充分的碱化和水化。充分的碱化和水化既可防止溶瘤综合征发生，又能使甲氨蝶呤更顺利地排泄。甲氨蝶呤从肾脏排泄时，尿液的碱化环境可提高其溶解度，酸性尿液则会导致甲氨蝶呤结晶形成，从而阻碍其从肾脏的排泄。在临床实践中，建议每天进行尿常规检查，根据尿pH来评估碱化是否充分，并由此来调整碳酸氢钠的用量。
其次，应平衡出、入液量。在临床实践中，推荐对患者的24 h出、入液量进行记录，由此了解对患者的水化是否充分，同时也能看出患者肾脏的排泄功能是否正常。如患者出液量低于入液量，可临时使用托拉塞米等利尿剂，促使患者排出足量的尿液。
第三，进行甲氨蝶呤血药浓度监测。使用大剂量甲氨蝶呤时，必须进行血药浓度监测，通常是连续监测用药后72 h内的血药浓度。其中，第0小时的血药浓度通常反映甲氨蝶呤的有效血药浓度，其与疗效相关，而第24小时以后的血药浓度则与药物不良反应密切相关。一般来说，第24、48和72小时时的血药浓度分别<5、1和0.15 μmol/L，表明甲氨蝶呤代谢迅速。如这几个时间点的血药浓度超过上述水平，则说明甲氨蝶呤在体内有所蓄积，此时需注意患者是否已出现肝、肾功能损害，同时调整解救用亚叶酸钙的剂量或使用频率，并持续监测甲氨蝶呤血药浓度。当甲氨蝶呤血药浓度降至<0.15μmol/L后，患者即可安全出院了。
3 体会
PCNSL是一类相对罕见的肿瘤，但近年来其发病率有所上升，各地医疗中心诊治此类患者的例数已渐增多。然而，有些医疗中心缺乏使用大剂量甲氨蝶呤的经验，这不利于对PCNSL治疗的顺利开展。事实上，通过采取一系列的检查、血药浓度监测和支持治疗等措施，即使使用剂量大至8 g/m2的甲氨蝶呤治疗也仍然很安全。
参考文献
[1] Citterio G， Reni M， Gatta G， et al. Primary central nervous system lymphoma [J]. Crit Rev Oncol Hematol， 2017， 113： 97-110.
[2] Fox CP， Phillips EH， Smith J， et al. Guidelines for the diagnosis and management of primary central nervous system diffuse large B-cell lymphoma [J]. Br J Haematol， 2019， 184（3）： 348-363.
[3] Hoang-Xuan K， Bessell E， Bromberg J， et al. Diagnosis and treatment of primary CNS lymphoma in immunocompetent patients： guidelines from the European Association for NeuroOncology [J]. Lancet Oncol， 2015， 16（7）： e322-e332.
[4] 中國临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南2020 [M]. 北京： 人民卫生出版社， 2020： 217-234.
[5] National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology （NCCN guidelines）： central nervous system cancers （version 1. 2021） [EB/OL]. [2021-03-02]. https：//www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/ cns.pdf.