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【摘要】目的观察丁苯酞软胶囊(恩必普软胶囊,石家庄制药集团有限公司)治疗脑梗死(cerbral infarction,CI)的临床疗效及安全性。方法入院脑梗死患者随机分为丁苯酞组和对照组,丁苯酞组和对照组均服用肠溶阿司匹林每次100 mg,1 次/晚,同时进行高压氧和系统康复治疗,丁苯酞组患者加服丁苯酞软胶囊每次200 mg,3 次/d,疗程为24 d。在入院当天、治疗11 d、第21天使用欧洲卒中量表评分。结果丁苯酞组在治疗第11天及第21天按欧洲卒中量表评分优于对照组,P<0.05,有统计学意义。结论丁苯酞软胶囊治疗脑梗死有效。
【关键词】
脑梗死;丁苯酞
Efficacy of dl3nbutylphthalide for the treatment of cerebral infarction:a clinical trial
LIU Jun,YANG Bingbing,LIU Shuangxi,et al.The First People’s Hospital of Huaihua,Hunan 418000,China
【Abstract】ObjectiveTo observe the clinical efficacy and safety of dl3nbutylphthalide(NBP)for the treatment of cerebral infarction.Methods Cerebral infarction inpatients,being treated with entericcoated aspirin 100 mg pernight together with Hyperbaric oxygen and convalescent care,were randomized to dl3nbutylphthalide group or control group.Dl3nbutylphthalide group were added 200 mg of NBP soft capsules 3 times a day during the 24day treatment.The European Stroke Scale(ESS)was scored on the day of admission,the 11th day,and the 21st day after treatment.ResultsESS Data obtained from the last two time points were improved than those of the control group,indicating statistical significance at P<0.05.ConclusionNBP soft capsules was effective for the treatment of cerebral infarction.
【Key words】
Dl3nbutylphthalide; Cerebral infarction
在存活的脑血管病患者中,约四分之三有不同程度地劳动能力丧失,其中重度致残者约占40%。目前,脑梗死最值得肯定的是溶栓治疗,但是因为缺血再灌注损伤引起 “治疗时间窗”的问题,和溶栓后出血,绝大多数的脑梗死患者很难符合3~6 h内进行溶栓治疗的条件。药物治疗脑梗死(cerbral infarction,CI),抢救缺血半暗带(ischemic penumbra)可逆性脑细胞损伤,降低致残率和死亡率[1],仍然是目前临床治疗脑梗死最主要的方法。丁苯酞软胶囊能够有效的改善脑组织的能量代谢,改变脑循环和脑血流,抑制细胞凋亡,促进线粒体供氧[2]。我院神经内科2008年元月至2009年2月所有入院的新发脑梗死患者,发病时间均在12 h以上,错过溶栓时间窗并且基础疾病大致相似,根据患者自愿的原则,按照统一的标准和要求,使用计算器随机法将患者随机分为丁苯酞组和对照组,总计符合入选条件病例74例,其中丁苯酞组36例,对照组38例。现报告如下。
1资料和方法
DOI:10.3760/cma.j.issn 16738799.2010.03.08
作者单位:418000湖南省怀化市第一人民医院(南华大学附属怀化医院)神经内科
1.1临床资料所有的病例均符合1995 年第四届全国脑血管病会议制定的脑梗死的诊断标准[3],入选必须经核磁共振成像(MRI)或电子计算机X射线断层扫描(CT)影像学证实为脑梗死,神志清楚,能够合作进行欧洲卒中量表(The European Stroke Scale,ESS)评分,同时又有明确的神经功能缺损。排除合并出血性卒中,短暂性脑缺血发作(TIA),进展性卒中和入院有肝肾功能异常的病例。总计符合入选病例74例,男性患者43例,女性患者30例,其中丁苯酞组36例,对照组38例。所有的入选病例在入院当天和治疗第21天进行空腹肝肾功能检查,常规进行心电图和血常规等检查,同时在入院第1天、第11天、第21天由同一康复师(双盲评估)使用欧洲卒中量表(ESS)评分,并且加以记录。用A,B,C分别表示神经功能的改善值,即欧洲卒中量表评分第1天到第11天评分差值,第11至第21天评分差值,第1至第21天差值。
1.2治疗方法按照《中国脑血管病防治指南》和卫生部规范化治疗的要求,两组病例均予以肠溶阿司匹林100 mg,1次/晚,同时行高压氧和系统康复治疗,按照病情的需要两组病例给予常规降糖、降压、抗感染及对症处理。丁苯酞组在对照组的基础上,加服丁苯酞软胶囊(恩必普软胶囊,石家庄
制药集团有限公司),200 mg,3次/d,一个疗程6瓶,服药24 d。对照组服用由石家庄制药集团有限公司提供的安慰剂,2丸/d,3次/d。所有患者均签署知情同意书,对照试验由怀化市第一人民医院伦理委员会同意通过。
1.3统计学方法差异显著性检验采用ANOVA、秩和检验和t检验,α=0.05,P<0.05。数据采用SPSS13.0软件包进行统计学处理。
2结果
两组病例的年龄、发病时间和入院神经功能缺损都没有统计学差异(P>0.05)。两组病例在卒中后功能改善上,丁苯酞组较对照组神经功能改善有优势,有统计学意义(P<0.05,表1)。所有入选36例病例均无不良反应,在服用丁苯酞前后(服药前空腹和第21天空腹),肝功能谷丙转氨酶(glutamatepyruvate transaminase,ALT)和谷草转氨酶(glutamic oxalacetic transaminase,AST)改变没有统计学意义(P>0.05,表2)。
表1
两组病例的欧洲卒中量表评分改善差值的
差异比较(x±s)
组别例数
欧洲卒中量表评分改善差值
ABC
丁本酞365.00±5.223.14±3.408.14±1.41
对照组382.39±2.7371.66±1.584.05±1.45
U=466.000U=469.000U=406.500
Z=2.399Z=2.412Z=3.030
P=0.016P=0.016P=0.002
注: A,B,C分别表示为欧洲卒中量表评分第1天到第11天评分改善值,第11至第21天评分改善值,第1至第21天改善值
表2
丁苯酞组服用药物前后肝功能的比较(x±s)
组别例数
ALT(谷丙转氨酶)AST(谷草转氨酶)
入院治疗21 d入院治疗21 d
丁本酞3631.25±3.54132.84±3.78127.61±4.23229.36±3.982
对照组3830.96±3.6531.63±3.8528.47±4.1330.07±4.10
t1=1.86t2=1.81
p1=0.069p2=0.075
注:1为患者谷丙转氨酶服用丁苯酞前后的对比,2为患者谷草转氨酶服用丁苯酞前后的对比
3讨论
丁苯酞软胶囊(恩必普软胶囊,石家庄制药集团有限公司)的有效成分是dl3正丁基苯酞(dlNBP),为治疗脑缺血的一种国家一类新药。丁苯酞软胶囊能明显改善由损伤引起的神经细胞线粒体膜电位、线粒体膜流动性及线粒体呼吸链复合酶Ⅳ活性的降低[4],抑制细胞内钙超载,改善缺血脑组织的能量代谢,清除氧自由基,影响嘌呤代谢和花生四烯酸及其产物[5],使胆碱乙酰转移酶(choline acetyl transferase,chat)表达增多而对神经细胞凋亡有明显的抑制作用[6]。丁苯酞可上调梗死区周围缺血脑组织中脑源性神经生长因子(Brainderivedneurotroph ic factor,BDNF)和神经生长因子(Nerve growth factor,NGF)的表达[7],血红素氧化酶1(heme oxygenase1,HO1)和血管内皮生长因子(vscular endothelial growth factor,VEGF)表达[8],能够降低细胞色素C的释放及caspase3 的裂解激活[9],从而达到降低脑梗死发生率、减少梗死体积、增加灌注血管数的作用[10],血管生成对局限性的脑缺血有保护作用[11],并且丁苯酞在增加灌注血管数的作用上,优于阿司匹林[10]。丁本酞对稳定“神经血管单元(neurovascular unit)”[12]可以发挥重要的作用,从而促进缺血后血管和神经的再生[13]。丁苯酞报道最多的不良反映是肝功能损害,本临床报道36例病例,丁苯酞没有导致明显的肝功能损害。
丁苯酞软胶囊对脑梗死临床疗效值得肯定[14],并且对脑梗死所致的神经功能缺损的改善作用明显。
参考文献
[1]贾建平.神经病学.人民卫生出版社,2008:176177.
[2]熊杰,冯亦璞.丁基苯酞对局灶性脑缺血过程中线粒体损伤的保护作用.药学学报,2000,35(6):408412.
[3]中华医学会全国第四届脑血管病学术会议.各类脑血管疾病诊断要点.中华神经科杂志,1996,29(6):379.
[4]熊杰,徐平湘,孙丽娜,成亮,冯亦璞,王晓良.丁基苯酞对原代培养神经元线粒体功能的保护作用.中药药理与临床,2007,23(5):7377.
[5]Zhong ZhaoZhong,Feng YiPu.Effects of dlbutylphthalide on arachidonic acid release and phospholipase AmRNA exp ression in cerebral cortex after middle cerebral artery occlusion in rats.Acta Pharma Sin,2000,35(8):561565.
[6]沈瑞乐,王兴荣,吴艳芝,等.大鼠慢性脑缺血后Chat 表达特征及丁基苯酞的影响.中国实用神经疾病杂志,2007,10(3):104105.
[7]孔双艳,李其富,羊洁,何俐.丁基苯酞对大鼠缺血脑组织NGF 及BDNF 表达的影响.四川大学学报(医学版).,2007, 38(3):400403.
[8]吴艳芝,沈瑞乐,郭铁,滕军放.丁基苯酞对老龄大鼠慢性脑缺血后HO1 和VEGF 表达的影响.中国实用神经疾病杂志,2007,10(4):5960.
[9]胡丹波, 李舜伟.慢性间断性缺氧后细胞色素C 和caspase3 的表达及维生素E和左旋丁基苯酞对其变化的影响.北京医学,2007,27(1):1115.
[10]ChunLing Liu,SongJie Liao,JinSheng Zeng,et al.dl3nbutylphthalide prevents stroke via improvement of cerebral microvessels in RHRSP.Neurological Sciences,2007 ,260:106113.
[11]Li Y,Lu Z,Keogh CL,et al.Erythropoietininduced neurovascular protection,angiogenesis,and cerebral blood flow restoration after focal ischemia in mice.J Cereb Blood Flow Metab,2006[Electronic publication ahead of print].
[12]Thored P,Wood J,Arvidsson A,et al.Longterm neuroblast migration along blood vessels in an area with transient angiogenesis and increased vascularization after stroke.Stroke,2007,38:30323039.
[13]Zlokovic BV.Remodeling after stroke.Nat Med,2006,12:390391.
[14]崔丽英,刘秀琴,朱以成,等.dl3正丁基苯肽治疗中度急性缺血性脑卒中的多中心、随机、双盲和安慰剂对照研究.中华神经科杂志,2005,38:251254.
【关键词】
脑梗死;丁苯酞
Efficacy of dl3nbutylphthalide for the treatment of cerebral infarction:a clinical trial
LIU Jun,YANG Bingbing,LIU Shuangxi,et al.The First People’s Hospital of Huaihua,Hunan 418000,China
【Abstract】ObjectiveTo observe the clinical efficacy and safety of dl3nbutylphthalide(NBP)for the treatment of cerebral infarction.Methods Cerebral infarction inpatients,being treated with entericcoated aspirin 100 mg pernight together with Hyperbaric oxygen and convalescent care,were randomized to dl3nbutylphthalide group or control group.Dl3nbutylphthalide group were added 200 mg of NBP soft capsules 3 times a day during the 24day treatment.The European Stroke Scale(ESS)was scored on the day of admission,the 11th day,and the 21st day after treatment.ResultsESS Data obtained from the last two time points were improved than those of the control group,indicating statistical significance at P<0.05.ConclusionNBP soft capsules was effective for the treatment of cerebral infarction.
【Key words】
Dl3nbutylphthalide; Cerebral infarction
在存活的脑血管病患者中,约四分之三有不同程度地劳动能力丧失,其中重度致残者约占40%。目前,脑梗死最值得肯定的是溶栓治疗,但是因为缺血再灌注损伤引起 “治疗时间窗”的问题,和溶栓后出血,绝大多数的脑梗死患者很难符合3~6 h内进行溶栓治疗的条件。药物治疗脑梗死(cerbral infarction,CI),抢救缺血半暗带(ischemic penumbra)可逆性脑细胞损伤,降低致残率和死亡率[1],仍然是目前临床治疗脑梗死最主要的方法。丁苯酞软胶囊能够有效的改善脑组织的能量代谢,改变脑循环和脑血流,抑制细胞凋亡,促进线粒体供氧[2]。我院神经内科2008年元月至2009年2月所有入院的新发脑梗死患者,发病时间均在12 h以上,错过溶栓时间窗并且基础疾病大致相似,根据患者自愿的原则,按照统一的标准和要求,使用计算器随机法将患者随机分为丁苯酞组和对照组,总计符合入选条件病例74例,其中丁苯酞组36例,对照组38例。现报告如下。
1资料和方法
DOI:10.3760/cma.j.issn 16738799.2010.03.08
作者单位:418000湖南省怀化市第一人民医院(南华大学附属怀化医院)神经内科
1.1临床资料所有的病例均符合1995 年第四届全国脑血管病会议制定的脑梗死的诊断标准[3],入选必须经核磁共振成像(MRI)或电子计算机X射线断层扫描(CT)影像学证实为脑梗死,神志清楚,能够合作进行欧洲卒中量表(The European Stroke Scale,ESS)评分,同时又有明确的神经功能缺损。排除合并出血性卒中,短暂性脑缺血发作(TIA),进展性卒中和入院有肝肾功能异常的病例。总计符合入选病例74例,男性患者43例,女性患者30例,其中丁苯酞组36例,对照组38例。所有的入选病例在入院当天和治疗第21天进行空腹肝肾功能检查,常规进行心电图和血常规等检查,同时在入院第1天、第11天、第21天由同一康复师(双盲评估)使用欧洲卒中量表(ESS)评分,并且加以记录。用A,B,C分别表示神经功能的改善值,即欧洲卒中量表评分第1天到第11天评分差值,第11至第21天评分差值,第1至第21天差值。
1.2治疗方法按照《中国脑血管病防治指南》和卫生部规范化治疗的要求,两组病例均予以肠溶阿司匹林100 mg,1次/晚,同时行高压氧和系统康复治疗,按照病情的需要两组病例给予常规降糖、降压、抗感染及对症处理。丁苯酞组在对照组的基础上,加服丁苯酞软胶囊(恩必普软胶囊,石家庄
制药集团有限公司),200 mg,3次/d,一个疗程6瓶,服药24 d。对照组服用由石家庄制药集团有限公司提供的安慰剂,2丸/d,3次/d。所有患者均签署知情同意书,对照试验由怀化市第一人民医院伦理委员会同意通过。
1.3统计学方法差异显著性检验采用ANOVA、秩和检验和t检验,α=0.05,P<0.05。数据采用SPSS13.0软件包进行统计学处理。
2结果
两组病例的年龄、发病时间和入院神经功能缺损都没有统计学差异(P>0.05)。两组病例在卒中后功能改善上,丁苯酞组较对照组神经功能改善有优势,有统计学意义(P<0.05,表1)。所有入选36例病例均无不良反应,在服用丁苯酞前后(服药前空腹和第21天空腹),肝功能谷丙转氨酶(glutamatepyruvate transaminase,ALT)和谷草转氨酶(glutamic oxalacetic transaminase,AST)改变没有统计学意义(P>0.05,表2)。
表1
两组病例的欧洲卒中量表评分改善差值的
差异比较(x±s)
组别例数
欧洲卒中量表评分改善差值
ABC
丁本酞365.00±5.223.14±3.408.14±1.41
对照组382.39±2.7371.66±1.584.05±1.45
U=466.000U=469.000U=406.500
Z=2.399Z=2.412Z=3.030
P=0.016P=0.016P=0.002
注: A,B,C分别表示为欧洲卒中量表评分第1天到第11天评分改善值,第11至第21天评分改善值,第1至第21天改善值
表2
丁苯酞组服用药物前后肝功能的比较(x±s)
组别例数
ALT(谷丙转氨酶)AST(谷草转氨酶)
入院治疗21 d入院治疗21 d
丁本酞3631.25±3.54132.84±3.78127.61±4.23229.36±3.982
对照组3830.96±3.6531.63±3.8528.47±4.1330.07±4.10
t1=1.86t2=1.81
p1=0.069p2=0.075
注:1为患者谷丙转氨酶服用丁苯酞前后的对比,2为患者谷草转氨酶服用丁苯酞前后的对比
3讨论
丁苯酞软胶囊(恩必普软胶囊,石家庄制药集团有限公司)的有效成分是dl3正丁基苯酞(dlNBP),为治疗脑缺血的一种国家一类新药。丁苯酞软胶囊能明显改善由损伤引起的神经细胞线粒体膜电位、线粒体膜流动性及线粒体呼吸链复合酶Ⅳ活性的降低[4],抑制细胞内钙超载,改善缺血脑组织的能量代谢,清除氧自由基,影响嘌呤代谢和花生四烯酸及其产物[5],使胆碱乙酰转移酶(choline acetyl transferase,chat)表达增多而对神经细胞凋亡有明显的抑制作用[6]。丁苯酞可上调梗死区周围缺血脑组织中脑源性神经生长因子(Brainderivedneurotroph ic factor,BDNF)和神经生长因子(Nerve growth factor,NGF)的表达[7],血红素氧化酶1(heme oxygenase1,HO1)和血管内皮生长因子(vscular endothelial growth factor,VEGF)表达[8],能够降低细胞色素C的释放及caspase3 的裂解激活[9],从而达到降低脑梗死发生率、减少梗死体积、增加灌注血管数的作用[10],血管生成对局限性的脑缺血有保护作用[11],并且丁苯酞在增加灌注血管数的作用上,优于阿司匹林[10]。丁本酞对稳定“神经血管单元(neurovascular unit)”[12]可以发挥重要的作用,从而促进缺血后血管和神经的再生[13]。丁苯酞报道最多的不良反映是肝功能损害,本临床报道36例病例,丁苯酞没有导致明显的肝功能损害。
丁苯酞软胶囊对脑梗死临床疗效值得肯定[14],并且对脑梗死所致的神经功能缺损的改善作用明显。
参考文献
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[2]熊杰,冯亦璞.丁基苯酞对局灶性脑缺血过程中线粒体损伤的保护作用.药学学报,2000,35(6):408412.
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[4]熊杰,徐平湘,孙丽娜,成亮,冯亦璞,王晓良.丁基苯酞对原代培养神经元线粒体功能的保护作用.中药药理与临床,2007,23(5):7377.
[5]Zhong ZhaoZhong,Feng YiPu.Effects of dlbutylphthalide on arachidonic acid release and phospholipase AmRNA exp ression in cerebral cortex after middle cerebral artery occlusion in rats.Acta Pharma Sin,2000,35(8):561565.
[6]沈瑞乐,王兴荣,吴艳芝,等.大鼠慢性脑缺血后Chat 表达特征及丁基苯酞的影响.中国实用神经疾病杂志,2007,10(3):104105.
[7]孔双艳,李其富,羊洁,何俐.丁基苯酞对大鼠缺血脑组织NGF 及BDNF 表达的影响.四川大学学报(医学版).,2007, 38(3):400403.
[8]吴艳芝,沈瑞乐,郭铁,滕军放.丁基苯酞对老龄大鼠慢性脑缺血后HO1 和VEGF 表达的影响.中国实用神经疾病杂志,2007,10(4):5960.
[9]胡丹波, 李舜伟.慢性间断性缺氧后细胞色素C 和caspase3 的表达及维生素E和左旋丁基苯酞对其变化的影响.北京医学,2007,27(1):1115.
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[11]Li Y,Lu Z,Keogh CL,et al.Erythropoietininduced neurovascular protection,angiogenesis,and cerebral blood flow restoration after focal ischemia in mice.J Cereb Blood Flow Metab,2006[Electronic publication ahead of print].
[12]Thored P,Wood J,Arvidsson A,et al.Longterm neuroblast migration along blood vessels in an area with transient angiogenesis and increased vascularization after stroke.Stroke,2007,38:30323039.
[13]Zlokovic BV.Remodeling after stroke.Nat Med,2006,12:390391.
[14]崔丽英,刘秀琴,朱以成,等.dl3正丁基苯肽治疗中度急性缺血性脑卒中的多中心、随机、双盲和安慰剂对照研究.中华神经科杂志,2005,38:251254.