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【摘 要】 本文首先介绍了GMP的含义和内容，然后分析了新版GMP对厂房与设施的要求，最后结合江苏华阳制药有限公司综合制剂车间项目探讨了项目中的技术难点及解决措施。
【关键词】 新版GMP要求；医药新建项目
我国新版GMP于2011年3月1日起开始正式执行。新版GMP对于“厂房与设施”的条例共有5节33条，分别是原则（第8条）、生产区（第11条）、仓储区（第6条）、质量控制区（第5条）和辅助区（第3条）。2010年的新版GMP与1998年版的GMP相比，在“厂房与设施”这一章从原来的23条增加到了33条，其中新增加条款12条，取消条款2条。新版GMP在“厂房与设施”的条例中具体强调了厂房设计和布局的标准性和合理性，并具体从生产区、仓储区、质量控制区和辅助区这4个区域分别作不同的标准进行细化分类。其中，对洁净室的要求更加符合国际标准和我国的实际操作情况，有效地提高了药品生产过程中的硬件要求，保证药品生产过程中的质量。
1 GMP的含义和内容
药品生产质量管理规范，对这一制度的简称是GMP，其英文名称的全称是“Good Practice in the Manufacturing and Quality Control of Drugs”，英文的簡称是“Good Manufacturing Practice”，取首字母的大写为“GMP”。
GMP是对药品生产过程中的全程质量管理控制制度，是药品生产和质量控制的基本准则，是一系列系统规范的科学管理制度和要求来对药品生产全过程的规范，严把药品质量关。GMP的出现是根据在制药过程中，为了保证药品性能的最大发挥、保证其安全性和有效性，在长期实践中总结和归纳出来的条款。GMP是针对所有的制药企业，只要任何一家制药企业要进行药物生产，必须要严格遵循GMP制度进行操作。GMP制度并不是规定了制药过程中各环节的具体操作方案，而是说明了在制药过程中应达到的具体目标。它具有时效性的特点，随着市场环境的变化和科技的进步，在不断地进行修订中，当新版本的GMP颁布之后，原版本的GMP将不再被使用和遵照。制药企业在实施GMP中必须从企业的实际情况出发，严格遵守其中的各项要求。
GMP的具体内容涵盖了制药企业从原料到具体的药品生产出来的全程，对整个生产环节的卫生和操作要求、规范做了详细的说明。也就是说，制药企业在药品生产的整个过程中，必须严格遵照相关的技术要求和安全要求，严把质量关，对产品质量进行严格控制。
2 新版GMP对厂房与设施的要求
新版GMP要求制药企业在生产过程中消除混药现象和污染现象，为此，制药企业必须具备与生产能力相适应的厂房与设施条件。这包括建立合格标准的洁净室（区）的空气处理系统、照明通风系统、卫生安全系统等，制药企业也采用洁净技术体系作为洁净室的重要组成部分以防止生产过程中的各种污染。而新版GMP要求所有制剂、原料药的精制、包装、干燥和所有直接接触药品的包装材料的生产等都必须在洁净室区域内完成。
2.1生产过程中的洁净控制
制药企业的洁净室（区）的含义是指必须按照规定标准对微粒、微生物等污染进行严格控制的所有区域。药品有别于其他产品，药品生产的洁净室（区）必须包括以控制微粒污染为主要目的的工业洁净厂房要求和以控制微生物污染为主要目的的生物洁净室的要求。微粒是指在药品生产过程中遇到的无生命的污染物，如尘粒等污染会影响药品质量，并在日后对人身安全造成危害。微生物是指在生产过程中遇到的有生命的污染物，如病毒、热原、细菌和过敏性物质等，它们产生和附着在厂房和设施上，会对药品造成污染，给环境造成危害。
新版GMP要求下的洁净室（区）的微生物限制标准是严格按照中国药典（2010年版）中对药品微生物限制的要求进行实施。
2.2生产环境的洁净控制
药品生产企业不仅要在生产过程中对洁净室（区）的污染进行控制，还要对生产环境进行污染控制。新版GMP将“无菌药品”生产洁净区分为以下4个级别：
A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36～0.54m/s（指导值），应当有数据证明单向流的状态并经过验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。
B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。
C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低的操作步骤的洁净区。
新版GMP对于高风险的“无菌药品”要求必须达到洁净室（区）悬浮粒子和表面微生物监测的动态标准和规定。新版GMP第48条规定应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10Pa。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。
口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，都应当参照“无菌药品”附录D级洁净区的要求设置，制药企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施，并按无菌药品、原料药、生物制品、血液制品、中药制剂5个附录分别提出洁净度要求，非无菌原料药精制、干燥、粉碎和包装等生产操作的暴露环境应当按照D级洁净区的要求设置；生物制品的洁净度要求见第10章无菌制剂生产设备的验证“生物制品生产操作实例”；血液制品的原料血浆破袋、合并、分离、提取、分装前的巴氏灭活等工序至少在D级洁净区内进行；中药制剂的浸膏的配料、粉碎、过筛、混合等操作，其洁净度级别应当与其配制操作区的洁净度级别一致；中药饮片经粉碎、过筛、混合后直接入药的厂房应当能够密闭，有良好的通风、除尘等设施，人员、物料进出及生产操作应当参照洁净区管理条例；中药注射剂浓配前的精制工序应当至少在D级洁净区内完成。 药厂必须首先明确，仅通过对洁净室进行局部改造很难达到新版GMP的要求，尤其是在一些老工艺的生产厂房，因此改造前必须先对实际情况进行分析，确定是进行改造还是新建洁净室。这就要求企业考虑到长远的规划，以做出正确的决策。
由于无菌生产的生物制品质量要求高洁净度的生产环境，所以，新建车间应以新版GMP的最高标准为依据，且应参照欧盟GMP的标准来设计无菌制剂生产车间，严格按照规定按工序设置A、B、C、D级洁净区，所以应该建造A级洁净区。虽然对此我们在设计、安装、运行和管理方面都缺乏经验，习惯于顶送侧回的送回风方式，但当换气次数大幅度提高以后，就不得不采用顶送底回即地面格栅回风的方式。这不仅在厂房结构上改变了，管理上也要面对地格栅清洁灭菌等一系列管理问题。尽管在短期看来，这种改造造价高、投入大，但是就长远来看，一旦改造完成，将会带来很大的收益。
要获得高洁净度环境，就必须减少尘粒的产生。尘粒主要由外界渗漏进入和物料處理时发生，以及操作人员产生和带入，其中生物制品生产人员产生和带入是最为主要的。因此，减少操作人员人数及降低人员活动频度是十分重要的，为此应选用可靠的、高性能的设备，如灌装、加塞等设备应该可靠而不要求人工干预，冻干机的自动压塞功能应良好等，同时严格维持相邻不同等级洁净区压差10Pa、洁净区与非洁净区的压差15Pa，以减少尘埃粒子的渗入。尽可能减少尘埃粒子的产生是以最少换气次数达到高等级洁净度最经济的方法。
3 医药新建项目案例分析
江苏华阳制药有限公司综合制剂车间项目是江苏华阳制药有限公司在泗阳县经济开发区投资进行扩建及改建的医药工厂项目，是典型的新版GMP实施项目。其中综合制剂车间洁净厂房工程占地面积约为12494平方米，项目地址为江苏省泗阳县经济开发区长江路交福建路东南角。本次施工范围为综合制剂车间空调净化装修工程及工艺管道安装工程：（a）设备定位、安装（设备定位包括从卸车位到设备安装位置的转移）；（b）净化装修：彩钢板隔断、吊顶、门窗的供货及安装；（c）通风空调：空调设备、空调新风系统、送风系统、回风系统、防排烟系统的制作安装；（d）工艺管道：注射用水、纯水管道、氮气管道、纯蒸汽管道、压缩空气管道、蒸汽管道、冷却水、真空/放空管道系统、色水系统、工艺污水、蒸汽凝水、氧气系统、液化气系统、工艺物料/回流系统、工艺气体系统、上水系统、消毒液系统、排水系统；（e）电气工程：电气照明、插座系统、自控系统。
4 项目中的技术难点及解决措施
4.1厂房的位置与洋河酒厂泗阳生产基地只有一路之隔，每当洋河酒厂出酒时周围弥漫着浓烈的酒糟味，考虑可能会对新风品质产生影响。
针对于此项技术难点，我项目部在公司技术部的依托下会同业主单位、设计院以及宿迁市卫生局对厂房位置进行现场踏勘并召开相关座谈会。对整个系统进行全面的分析和论证，最终形成外部控制和内部处理两套方案：即在位于洋河酒厂一路之隔的东侧种植高大浓密的绿色树木，遮挡并稀释空气中弥漫的酒糟味；同时空气中弥漫的酒糟味主要为酒精的悬浮物，因酒精极易溶于水，所以考虑对原设计的新风机组功能段进行设计修改，增加新风水幕清洗功能段，对新风进行处理。
4.2洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。
针对于此项技术难点，我们对原先的内装施工工法及选用材料进行调整。在这里作简单的举例：洁净区彩钢板地轨采用70mm可调节地轨，采用PVC整块施工踢脚线圆角直接上墙—避免装修地面部分死角积尘以及车间溅水部分有效清理；洁净区窗户采用中字铝结构双层干燥窗户—减少死角部分，同时避免因区域温差造成的窗户起雾；洁净区采用彩钢板齐平安装暗藏式闭门器的洁净钢质门—避免死角积尘易于清理，有效消毒。
4.3纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。
针对于此项技术难点，纯化水、注射用水输送管道采用316L卫生级不锈钢内外抛光管，管道自动焊接连接（本项目中采用无焊条对口直接手摇式焊接法），配件卡环连接。纯化水循环系统采用如下流程图实现循环供给：
参考文献：
[1]李习平.浅析中小医药企业GMP综合症及应对策略[J].商场现代化，2006，12
[2]白慧良.我国制药企业全面实施GMP的规划目标不动摇[J].中国药业，2004
[3]郭绍雄.实施药品生产GMP管理的对策分析[J].中国当代医药，2010，17（2）
【关键词】 新版GMP要求；医药新建项目
我国新版GMP于2011年3月1日起开始正式执行。新版GMP对于“厂房与设施”的条例共有5节33条，分别是原则（第8条）、生产区（第11条）、仓储区（第6条）、质量控制区（第5条）和辅助区（第3条）。2010年的新版GMP与1998年版的GMP相比，在“厂房与设施”这一章从原来的23条增加到了33条，其中新增加条款12条，取消条款2条。新版GMP在“厂房与设施”的条例中具体强调了厂房设计和布局的标准性和合理性，并具体从生产区、仓储区、质量控制区和辅助区这4个区域分别作不同的标准进行细化分类。其中，对洁净室的要求更加符合国际标准和我国的实际操作情况，有效地提高了药品生产过程中的硬件要求，保证药品生产过程中的质量。
1 GMP的含义和内容
药品生产质量管理规范，对这一制度的简称是GMP，其英文名称的全称是“Good Practice in the Manufacturing and Quality Control of Drugs”，英文的簡称是“Good Manufacturing Practice”，取首字母的大写为“GMP”。
GMP是对药品生产过程中的全程质量管理控制制度，是药品生产和质量控制的基本准则，是一系列系统规范的科学管理制度和要求来对药品生产全过程的规范，严把药品质量关。GMP的出现是根据在制药过程中，为了保证药品性能的最大发挥、保证其安全性和有效性，在长期实践中总结和归纳出来的条款。GMP是针对所有的制药企业，只要任何一家制药企业要进行药物生产，必须要严格遵循GMP制度进行操作。GMP制度并不是规定了制药过程中各环节的具体操作方案，而是说明了在制药过程中应达到的具体目标。它具有时效性的特点，随着市场环境的变化和科技的进步，在不断地进行修订中，当新版本的GMP颁布之后，原版本的GMP将不再被使用和遵照。制药企业在实施GMP中必须从企业的实际情况出发，严格遵守其中的各项要求。
GMP的具体内容涵盖了制药企业从原料到具体的药品生产出来的全程，对整个生产环节的卫生和操作要求、规范做了详细的说明。也就是说，制药企业在药品生产的整个过程中，必须严格遵照相关的技术要求和安全要求，严把质量关，对产品质量进行严格控制。
2 新版GMP对厂房与设施的要求
新版GMP要求制药企业在生产过程中消除混药现象和污染现象，为此，制药企业必须具备与生产能力相适应的厂房与设施条件。这包括建立合格标准的洁净室（区）的空气处理系统、照明通风系统、卫生安全系统等，制药企业也采用洁净技术体系作为洁净室的重要组成部分以防止生产过程中的各种污染。而新版GMP要求所有制剂、原料药的精制、包装、干燥和所有直接接触药品的包装材料的生产等都必须在洁净室区域内完成。
2.1生产过程中的洁净控制
制药企业的洁净室（区）的含义是指必须按照规定标准对微粒、微生物等污染进行严格控制的所有区域。药品有别于其他产品，药品生产的洁净室（区）必须包括以控制微粒污染为主要目的的工业洁净厂房要求和以控制微生物污染为主要目的的生物洁净室的要求。微粒是指在药品生产过程中遇到的无生命的污染物，如尘粒等污染会影响药品质量，并在日后对人身安全造成危害。微生物是指在生产过程中遇到的有生命的污染物，如病毒、热原、细菌和过敏性物质等，它们产生和附着在厂房和设施上，会对药品造成污染，给环境造成危害。
新版GMP要求下的洁净室（区）的微生物限制标准是严格按照中国药典（2010年版）中对药品微生物限制的要求进行实施。
2.2生产环境的洁净控制
药品生产企业不仅要在生产过程中对洁净室（区）的污染进行控制，还要对生产环境进行污染控制。新版GMP将“无菌药品”生产洁净区分为以下4个级别：
A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36～0.54m/s（指导值），应当有数据证明单向流的状态并经过验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。
B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。
C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低的操作步骤的洁净区。
新版GMP对于高风险的“无菌药品”要求必须达到洁净室（区）悬浮粒子和表面微生物监测的动态标准和规定。新版GMP第48条规定应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10Pa。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。
口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，都应当参照“无菌药品”附录D级洁净区的要求设置，制药企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施，并按无菌药品、原料药、生物制品、血液制品、中药制剂5个附录分别提出洁净度要求，非无菌原料药精制、干燥、粉碎和包装等生产操作的暴露环境应当按照D级洁净区的要求设置；生物制品的洁净度要求见第10章无菌制剂生产设备的验证“生物制品生产操作实例”；血液制品的原料血浆破袋、合并、分离、提取、分装前的巴氏灭活等工序至少在D级洁净区内进行；中药制剂的浸膏的配料、粉碎、过筛、混合等操作，其洁净度级别应当与其配制操作区的洁净度级别一致；中药饮片经粉碎、过筛、混合后直接入药的厂房应当能够密闭，有良好的通风、除尘等设施，人员、物料进出及生产操作应当参照洁净区管理条例；中药注射剂浓配前的精制工序应当至少在D级洁净区内完成。 药厂必须首先明确，仅通过对洁净室进行局部改造很难达到新版GMP的要求，尤其是在一些老工艺的生产厂房，因此改造前必须先对实际情况进行分析，确定是进行改造还是新建洁净室。这就要求企业考虑到长远的规划，以做出正确的决策。
由于无菌生产的生物制品质量要求高洁净度的生产环境，所以，新建车间应以新版GMP的最高标准为依据，且应参照欧盟GMP的标准来设计无菌制剂生产车间，严格按照规定按工序设置A、B、C、D级洁净区，所以应该建造A级洁净区。虽然对此我们在设计、安装、运行和管理方面都缺乏经验，习惯于顶送侧回的送回风方式，但当换气次数大幅度提高以后，就不得不采用顶送底回即地面格栅回风的方式。这不仅在厂房结构上改变了，管理上也要面对地格栅清洁灭菌等一系列管理问题。尽管在短期看来，这种改造造价高、投入大，但是就长远来看，一旦改造完成，将会带来很大的收益。
要获得高洁净度环境，就必须减少尘粒的产生。尘粒主要由外界渗漏进入和物料處理时发生，以及操作人员产生和带入，其中生物制品生产人员产生和带入是最为主要的。因此，减少操作人员人数及降低人员活动频度是十分重要的，为此应选用可靠的、高性能的设备，如灌装、加塞等设备应该可靠而不要求人工干预，冻干机的自动压塞功能应良好等，同时严格维持相邻不同等级洁净区压差10Pa、洁净区与非洁净区的压差15Pa，以减少尘埃粒子的渗入。尽可能减少尘埃粒子的产生是以最少换气次数达到高等级洁净度最经济的方法。
3 医药新建项目案例分析
江苏华阳制药有限公司综合制剂车间项目是江苏华阳制药有限公司在泗阳县经济开发区投资进行扩建及改建的医药工厂项目，是典型的新版GMP实施项目。其中综合制剂车间洁净厂房工程占地面积约为12494平方米，项目地址为江苏省泗阳县经济开发区长江路交福建路东南角。本次施工范围为综合制剂车间空调净化装修工程及工艺管道安装工程：（a）设备定位、安装（设备定位包括从卸车位到设备安装位置的转移）；（b）净化装修：彩钢板隔断、吊顶、门窗的供货及安装；（c）通风空调：空调设备、空调新风系统、送风系统、回风系统、防排烟系统的制作安装；（d）工艺管道：注射用水、纯水管道、氮气管道、纯蒸汽管道、压缩空气管道、蒸汽管道、冷却水、真空/放空管道系统、色水系统、工艺污水、蒸汽凝水、氧气系统、液化气系统、工艺物料/回流系统、工艺气体系统、上水系统、消毒液系统、排水系统；（e）电气工程：电气照明、插座系统、自控系统。
4 项目中的技术难点及解决措施
4.1厂房的位置与洋河酒厂泗阳生产基地只有一路之隔，每当洋河酒厂出酒时周围弥漫着浓烈的酒糟味，考虑可能会对新风品质产生影响。
针对于此项技术难点，我项目部在公司技术部的依托下会同业主单位、设计院以及宿迁市卫生局对厂房位置进行现场踏勘并召开相关座谈会。对整个系统进行全面的分析和论证，最终形成外部控制和内部处理两套方案：即在位于洋河酒厂一路之隔的东侧种植高大浓密的绿色树木，遮挡并稀释空气中弥漫的酒糟味；同时空气中弥漫的酒糟味主要为酒精的悬浮物，因酒精极易溶于水，所以考虑对原设计的新风机组功能段进行设计修改，增加新风水幕清洗功能段，对新风进行处理。
4.2洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。
针对于此项技术难点，我们对原先的内装施工工法及选用材料进行调整。在这里作简单的举例：洁净区彩钢板地轨采用70mm可调节地轨，采用PVC整块施工踢脚线圆角直接上墙—避免装修地面部分死角积尘以及车间溅水部分有效清理；洁净区窗户采用中字铝结构双层干燥窗户—减少死角部分，同时避免因区域温差造成的窗户起雾；洁净区采用彩钢板齐平安装暗藏式闭门器的洁净钢质门—避免死角积尘易于清理，有效消毒。
4.3纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。
针对于此项技术难点，纯化水、注射用水输送管道采用316L卫生级不锈钢内外抛光管，管道自动焊接连接（本项目中采用无焊条对口直接手摇式焊接法），配件卡环连接。纯化水循环系统采用如下流程图实现循环供给：
参考文献：
[1]李习平.浅析中小医药企业GMP综合症及应对策略[J].商场现代化，2006，12
[2]白慧良.我国制药企业全面实施GMP的规划目标不动摇[J].中国药业，2004
[3]郭绍雄.实施药品生产GMP管理的对策分析[J].中国当代医药，2010，17（2）