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中圖分类号 R614;R735.7 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2021）14-1758-06
DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.14.16
摘 要 目的：探讨右美托咪定对睡眠障碍（SD）老年肝肿瘤切除术患者术后谵妄（POD）的影响。方法：选择2020年1月1日-2020年10月31日于郑州大学附属肿瘤医院择期行肝肿瘤切除术且术前匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评分≥7分的患者80例，采用随机数字表法将其分为SD组和Dex组，每组40例;同期选择术前PSQI评分<7分的患者40例，作为C组。麻醉诱导前30 min，Dex组患者静脉泵注盐酸右美托咪定注射液0.4 μg/kg;3组患者均以依托咪酯乳状注射液+枸橼酸舒芬太尼注射液+罗库溴铵注射液行麻醉诱导，以丙泊酚中/长链脂肪乳注射液+注射用盐酸瑞芬太尼行维持麻醉。记录3组患者术中药物使用情况，手术时间、术后恢复室（PACU）停留时间和术后住院时间，评价其术前2 h和术后1、3、5、7 d时的认知功能，观察其POD的发生情况，检测其术前2 h以及术后2 h和1、3、5 d的血浆白细胞介素6（IL-6）、中枢神经特异性蛋白S100β水平，并记录不良反应发生情况。结果：3组患者术中用药情况、手术时间比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。SD组、Dex组患者PACU停留时间、POD总发生率、POD持续时间均显著高于或长于C组，而Dex组显著低于或短于SD组（P<0.05）;SD组患者术后住院时间均显著长于C组和Dex组（P<0.05），而Dex组与C组比较差异无统计学意义（P>0.05）。术前，3组患者的简易智力状态检查量表（MMSE）评分，血浆中IL-6、S100β水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。C组患者术后1、3 d时、SD组和Dex组患者术后1、3、5、7 d时的MMSE评分均显著低于同组术前，SD组和Dex组患者术后1、3、5、7 d的MMSE评分均显著低于同期C组，而Dex组显著高于同期SD组（P<0.05）;不同时间点的血浆中IL-6、S100β水平均显著高于同组术前，SD组和Dex组患者均显著高于同期C组，而Dex组显著低于同期SD组（P<0.05）。3组患者的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：SD可能促进老年肝肿瘤切除术患者POD的发生，右美托咪定可以降低术前存在SD老年患者的POD发生率，可能与其可抑制IL-6、S100β的表达、减轻脑组织损伤有关，且安全性较好。
关键词 睡眠障碍;老年患者;肝肿瘤切除术;术后谵妄;认知功能障碍;右美托咪定
Effects of Dexmedetomidine on Postoperative Delirium in Liver Tumor Resection Elderly Patients with Sleep Disorders
LI Xiaoxi1，LI Yaqi1，MIAO Changhong2，LU Xihua1，LI Changsheng1（1. Dept. of Anesthesiology and Perioperative Medicine， the Affiliated Cancer Hospital of Zhengzhou University， Zhengzhou 450008， China; 2. Dept. of Anesthesiology， the Affiliated Zhongshan Hospital of Fudan University， Shanghai 200032， China）
ABSTRACT OBJECTIVE： To investigate the effects of dexmedetomidine on postoperative delirium （POD） in liver tumor resection elderly patients with sleep disorder （SD）. METHODS： Totally 80 patients undergoing liver tumor resection with preoperative Pittsburgh sleep quality index （PSQI） score ≥7 were selected from the Affiliated Cancer Hospital of Zhengzhou University from Jan. 1st， 2020 to Oct. 31st， 2020. They were randomly divided into group SD and group Dex according random number table， with 40 cases in each group. At the same time， 40 patients with preoperative PSQI score <7 were selected as group C. Thirty min before anesthesia induction， Dexmedetomidine hydrochloride injection 0.4 μg/kg was injected intravenously in group Dex. Etomidate emulsion injection， Sufentanil citrate injection and Rocuronium bromide injection were used for anesthesia induction in 3 groups， and Ropofol medium/long chain fat emulsion injection + Remifentanil hydrochloride for injection was used to maintain anesthesia. The drug use， operation time， PACU stay time and postoperative hospital stay were recorded in 3 groups. The cognitive function was evaluated 2 h before operation and 1，3，5，7 days after operation. The occurrence of POD was observed. The plasma levels of IL-6 and S100β were measured 2 h before operation， 2 h after operation， 1， 3， 5 days after operation. The occurrence of ADR was recorded. RESULTS： There was no statistical significance in intraoperative drug use and operation time among 3 groups （P>0.05）. The PACU stay time， the incidence of POD and the duration of POD in group SD and group Dex were significantly higher or longer than group C， while the Dex group was significantly lower or shorter than group SD （P<0.05）. The postoperative hospitalization stay of group SD was significantly longer than group C and group Dex （P<0.05）， and there was no statistical significance between group Dex and group C （P>0.05）. Before operation， there was no statistical significance in MMSE scores or plasma levels of IL-6 and S100β among 3 groups （P>0.05）. MMSE scores of group C 1， 3 days after operation， those of group SD and group Dex 1， 3， 5 and 7 days after operation were significantly lower than those before operation. MMSE scores of group SD and group Dex 1， 3， 5 and 7 days after operation were significantly lower than group C at corresponding period; the group Dex was significantly higher than the group SD at corresponding period （P<0.05）. The plasma levels of IL-6 and S100β at different time points were significantly higher than before operation， and the group SD and group Dex were significantly higher than the group C， and the group Dex was significantly lower than group SD at corresponding period （P<0.05）. There was no statistical significance in the total incidence of ADR among 3 groups （P>0.05）. CONCLUSIONS： SD can promote the occurrence of POD in liver tumor resection elderly patients. Dexmetomidine can reduce the incidence of POD in elderly patients with preoperative SD， the mechanism of which may be associated with the inhibition of IL-6 and S100β expression and the alleviation of brain injury with good safety. KEYWORDS Sleep disorders; Elderly patients; Liver tumor resection; Postoperative delirium; Neurocognitive disorders; Dexmedetomidine
术后谵妄（postoperative delirium，POD）是一种急性暂时性脑功能异常，常常发生在术后数小时至数天内，以注意力不集中、意识水平改变和认知功能障碍为主要特征，病情往往在短时间内呈波动性变化，但多数症状可在1周内消失[1-2]。有研究指出，POD与持续性的脑功能损害密切相关，表现为认知功能下降、阿尔茨海默病发生风险增加，可影响患者术后转归，严重者甚至危及生命[3]。POD的病因尚未明確，有研究认为手术创伤、麻醉药物、术后疼痛、教育水平、年龄等因素与POD的发生密切相关，其中高龄是POD的独立危险因素[4]。因此，老年患者POD的防治已成为临床亟待解决的重要问题。
高质量睡眠对学习和记忆功能的维持至关重要[5]。长期反复的睡眠障碍（sleep disorders，SD）可影响老年人原发病的治疗和康复，也可加重或诱发心脑血管疾病（如高血压、脑梗等）并引起大脑功能障碍，是威胁老年人身心健康的重要因素[6]。有研究发现，老年肝肿瘤患者常因肿瘤致疼痛、代谢紊乱等各种因素而导致SD的发生[7-8]。有研究发现，α2肾上腺素受体激动药可以改善患者术后认知功能[9]。右美托咪定是高选择性的α2肾上腺素受体激动药，具有镇静、镇痛、抗焦虑、抗炎、抗应激、保护脏器、减少术中麻醉药品使用量等作用，目前已被广泛应用于重症监护室、麻醉科等科室的患者[10]。老年患者在围术期给予右美托咪定可改善术后认知功能，且减少POD的发生[11]。基于此，本研究探讨了右美托咪定对老年SD患者肝肿瘤切除术后POD的影响，旨在为临床用药提供参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
纳入标准包括：（1）年龄≥65岁，性别不限;（2）美国麻醉医师协会（ASA）分级Ⅰ～Ⅱ级;（3）肝肿瘤总直径≤5 cm。
排除标准包括：（1）严重高血压、神经精神系统疾病及心、肺、肝、肾功能明显异常者;（2）怀疑或确有酒精、药物滥用史者;（3）有脑梗、脑出血病史者;（4）有阿尔茨海默病、帕金森病、谵妄病史者;（5）有严重的感觉器官缺陷（如视力、听力障碍）或由其他原因导致的无法与访视者正常交流而影响治疗效果评价者;（6）服用镇静药、抗抑郁药者;（7）术前简易智力状态检查量表（MMSE）评分≤17分以及不同意入选或中途自愿撤回知情同意书者。
1.2 研究对象
根据上述标准选择2020年1月1日-2020年10月31日于郑州大学附属肿瘤医院择期行肝肿瘤切除术且术前匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评分≥7分的患者80例，采用随机数字表法将其分为SD组和Dex组，每组40例;同期选择40例术前PSQI评分<7分的患者，作为C组。3组患者的性别、年龄、体质量指数（BMI）、ASA分级、受教育年限、MMSE评分等基本资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，详见表1。本研究方案经医院医学伦理委员会批准（审批号162102310335），所有患者或其家属均签署了知情同意书。
1.3 治疗方法
所有患者术前均常规禁食8 h、禁饮4 h;入室后，常规检测心电图、心率、血压、脉搏氧饱和度，开放外周静脉通路，采用局麻于超声引导下行右颈内静脉穿刺置管术（双腔管）及左桡动脉穿刺置管术，术中监测中心静脉压、动脉压和脑电双频指数。
麻醉诱导前30 min，Dex组患者静脉泵注盐酸右美托咪定注射液[江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20090248，规格2 mL ∶ 200 μg（按右美托咪定计）]0.4 μg/kg。
麻醉诱导：3组患者均静脉注射依托咪酯乳状注射液（江苏恩华药业股份有限公司，国药准字H20020511，规格10 mL ∶ 20 mg）0.15 mg/kg+枸橼酸舒芬太尼注射液[宜昌人福药业有限责任公司，国药准字H20054171，规格1 mL ∶ 50 μg（按C22H30N2O2S计）] 0.6 μg/kg+罗库溴铵注射液[浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H20093186，规格5 mL ∶ 50 mg]0.5 mg/kg。行气管插管后，连接麻醉机行机械通气，氧浓度分数60%～80%，潮气量8～10 mL/kg，吸呼比1 ∶ 2，呼吸频率每分钟10～20次，维持呼气末二氧化碳分压35～45 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。
麻醉维持：3组患者均静脉泵注丙泊酚中/长链脂肪乳注射液（德国Fresenius Kabi Deutschland GmbH公司，国药准字J20160041，规格50 mL ∶ 0.5 g）4～8 mg/（kg· h）+注射用盐酸瑞芬太尼[宜昌人福药业有限责任公司，国药准字H20030197，规格1 mg（按C20H28N2O5计）]0.5～1.5 μg/（kg·h）;间断静脉追加注射用苯磺顺阿曲库铵[江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20060869，规格10 mg（按C53H72N2O12计）]0.03 mg/kg，维持术中血压波动幅度在基线值的±20%以内，由麻醉科医师根据血流动力学指标和临床经验酌情使用血管活性药物（如甲氧明、阿托品、乌拉地尔、麻黄碱等）。手术结束后立即停止使用麻醉药物并送往术后恢复室（PACU）观察，不使用任何肌松拮抗药（如布瑞亭、新斯的明）和苯二氮[ ]类受体拮抗药（如氟马西尼），待患者呼吸、肌力恢复后拔除气管导管，苏醒评分大于4分后送回病房。术后使用自控镇痛：枸橼酸舒芬太尼注射液0.03 μg/（kg·h），单次按压剂量0.03 μg/kg，间隔时间≥10 min。 1.4 观察指标
1.4.1 术中用药情况 记录3组患者术中依托咪酯、丙泊酚、舒芬太尼、瑞芬太尼、甲氧明、阿托品、乌拉地尔、麻黄碱等药物的使用情况。
1.4.2 手术时间、PACU停留时间、术后住院时间 记录3组患者的手术时间、PACU停留时间和术后住院时间。
1.4.3 术后认知功能 分别于术前1 d和术后1、3、5、7 d（6：00～8：00）采用MMSE量表评估患者的术后认知功能。MMSE量表包括定向力、注意力、记忆力、计算能力、语言表达能力和视觉空间意识力等6个方面，每个方面按0～5分评分，评分范围为0～30分，得分越高表明患者认知功能越好[12]。
1.4.4 术后POD发生情况 分别于术后1、3、5、7 d（6：00～8：00）采用意识模糊评定量表（CAM）评估患者术后POD的发生情况，记录其总发生率和持续时间。 CAM量表包括如下4个方面：①急性发作和波动的病程，②注意力不集中，③思维不连贯，④意识改变;由2名经专业精神科医师培训的医务工作者对患者进行评估，当①和②同时满足、③和④满足其中1项即可诊断为POD[13]。
1.4.5 血浆白细胞介素6（IL-6）、中枢神经特异性蛋白S100β水平 分别于术前2 h以及术后2 h和1、3、5 d采集患者中心静脉血3 mL，分离血浆后置于-80 ℃ 冰箱内保存。采用酶联免疫吸附测定法（ELISA）以伯乐680型酶标仪（上海拜格生物科技发展有限公司）测定血浆中IL-6、S100β水平（相应试剂盒由美国R&D Systems公司提供）。
1.4.6 不良反应 记录3组患者的不良反应发生情况。
1.5 统计学方法
采用SPSS 26.0软件对数据进行统计分析。正态分布的计量资料以x±s表示，组间比较采用单因素方差分析，不同时间点比较采用重复测量方差分析;偏态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Kruskal-Wallis H检验;计数资料以例数或率表示，采用χ2检验。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 3组患者的术中用药情况比较
3组患者的术中用药情况比较，差异均无统计学意义（P>0.05），详见表2。
2.2 3组患者的手术时间、PACU停留时间、术后住院时间比较
3组患者的手术时间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。SD组、Dex组患者的PACU停留时间均显著长于C组，但Dex组显著短于SD组（P<0.05）;SD组患者的术后住院时间显著长于C组和Dex组（P<0.05），而Dex组与C组比较差异无统计学意义（P>0.05），详见表3。
2.3 3组患者不同时间点的术后认知功能比较
术前1 d时，3组患者的MMSE评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。C组患者术后1、3 d时，SD组和Dex组患者术后1、3、5、7 d时的MMSE评分均显著低于同组术前，SD组和Dex组患者术后1、3、5、7 d时的MMSE评分均显著低于同期C组，而Dex组显著高于同期SD组（P<0.05），详见表4。
2.4 3组患者POD发生情况比较
SD组和Dex组患者的POD总发生率、POD持续时间均显著高于或长于C组，但Dex组显著低于或短于SD组（P<0.05），详见表5。
2.5 3组患者不同时间点的血浆IL-6、S100β水平比较
术前，3组患者的血浆IL-6、S100β水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。3组患者术后不同时间点的血浆IL-6、S100β水平均显著高于同组术前，SD组和Dex组患者均显著高于同期C组，而Dex组显著低于同期SD组（P<0.05），详见表6。
2.6 不良反应发生情况
3组患者的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），详见表7。
3 讨论
肝肿瘤患者因肝功能下降、代谢失常等原因易发生SD，而肝肿瘤切除术后患者易感POD[7]。以往的研究多集中于肝肿瘤患者围术期肝性脑病对术后认知障碍的影响，而对术前已存在SD的肝肿瘤患者POD影响的研究较少。本研究中，3组患者的术中用药情况、手术时间比较，差异均无统计学意义。提示术中用药并不影响患者术后认知功能的恢复，而加用小剂量的右美托咪定对患者的手术情况影响不大。SD组、Dex组患者的PACU停留时间均显著长于C组，但Dex组显著短于SD组;SD组患者的术后住院时间均显著长于C组和Dex组，而Dex组与C组相当，表明术前存在SD可影响患者术后苏醒时间、恢复质量，而加用右美托咪定后有所改善。
有研究发现，MMSE评分与POD的发生相关，老年患者常患有认知功能障碍与POD[14]。本研究结果显示，C组患者术后1、3 d时，SD组和Dex组患者术后1、3、5、7 d时的MMSE评分均显著低于同组术前，SD组和Dex组患者术后1、3、5、7 d时的MMSE评分均显著低于同期C组，而Dex组显著高于同期SD组，表明SD可影响患者的术后认知功能，而右美托咪定可能从一定程度上改善SD导致的术后认知功能障碍。
POD是术后早期最常见的认知障碍类型，严重影响患者术后恢复质量和转归[1]。正常睡眠的基本规律是非快速眼动相睡眠（NREM）和快速眼動相睡眠（REM）的周期性交替，即先进入NREM，由浅入深，60～90 min后，转成REM，REM维持10～15 min后，又转成NREM[15]。大脑对学习和记忆的加工大部分集中在REM，因此正常的睡眠节律维持对学习、认知和脑功能维持至关重要[5，15]，而持续SD会明显损害学习效果与记忆功能，甚至引起认知功能障碍[16]。有研究表明，SD与阿尔茨海默病、帕金森病、脑梗等脑部疾病的发生发展密切相关[17]。老年人易发生SD，随着年龄的增长，其睡眠质量呈下降趋势，睡眠时间逐渐缩短且分散[18]。睡眠环境改变、心理压力和疾病等因素均可加重老年患者术前的睡眠碎片化，导致其睡眠节律异常[15]。而SD是引发POD的危险因素，肝肿瘤患者的肝功能下降易引起睡眠习惯改变，使得术后发生POD概率升高[19]。右美托咪定是一种高选择性的α2肾上腺素受体激动药，具有镇静、催眠、抗焦虑等作用，现被广泛应用于临床麻醉。Su等[20]研究发现，预防性使用小剂量的右美托咪定可以显著降低老年非心脏手术患者术后7 d的POD发生率。此外，围术期使用右美托咪定也可以降低行开胸食管切除术老年患者的POD发生率[21]。但是右美托咪定是否能够影响SD老年患者POD的发生，目前尚无相关报道。本研究结果显示，SD组和Dex组患者的POD总发生率、POD持续时间均显著高于或长于C组，但Dex组显著低于或短于SD组，提示SD能明显升高老年患者POD的发生率，延长POD持续时间，而使用右美托咪定可改善POD的发生。 有證据表明，包括神经炎症反应在内的全身炎症反应激活所导致的脑损伤是引发急性认知障碍的重要原因之一[22]。围术期的麻醉与手术均可激活免疫系统，促进炎症介质的产生和释放，诱导全身炎症反应的发生;且麻醉与手术可以导致血脑屏障的完整性受损，而炎症介质和外周免疫反应细胞可以激活小胶质细胞和星形胶质细胞，从而引发中枢神经系统的炎症反应，造成脑损伤，最终导致认知障碍[23]。IL-6 是一种与中枢神经系统炎症有关的细胞因子，既往研究发现，全身炎症参与了POD的发生和发展，IL-6水平与POD的严重程度和持续时间有关[24]。因此，IL-6被认为是POD的独立生物学指标。有研究发现，睡眠节律失调可影响皮质醇和炎症介质水平，SD可增强术后的神经炎症，加重神经元和脑组织损伤，导致术后认知障碍的发生[25]。S100β主要存在于神经胶质细胞和施万细胞，在中枢神经系统中的主要作用是影响神经胶质细胞的生长、增殖和分化，并对钙离子的稳态具有维持作用，与学习、记忆功能也密切相关[26]。中枢神经和大脑受损后血液和脑脊液中的S100β水平均明显升高，因此S100β可作为神经和脑损伤的诊断指标，且其水平与脑损伤的程度成正比[27]。Li等[28]发现，右美托咪定可逆转脂多糖腹腔注射诱导的神经炎症性认知障碍模型小鼠的认知功能下降和炎症反应;Mei等[29]研究表明，右美托咪定可减轻败血症模型小鼠的全身炎症、神经炎症、血脑屏障损伤和认知功能障碍。本研究结果显示，3组患者术后不同时间点的血浆IL-6、S100β水平均显著高于同组术前，SD组和Dex组患者均显著高于同期C组，而Dex组显著低于同期SD组，表明SD可能会加重神经炎症和神经元、脑组织损伤，进而引发POD;而右美托咪定可通过减轻神经炎症来改善患者术后认知障碍，其减轻SD致老年患者POD发生的机制可能与其可抑制S100β水平相关，与上述研究结果一致[29]。安全性方面，3组患者的不良反应总发生率比较，差异均无统计学意义，提示右美托咪定的安全性较好。
综上所述，SD可能促进老年患者肝肿瘤切除术后POD的发生，右美托咪定可以降低术前存在SD老年患者的POD发生率，可能与其可抑制IL-6、S100β表达、减轻脑组织损伤有关，且安全性较好。由于本研究纳入的样本量较小，且未对老年患者术后认知功能进行长期随访，故此结论仍需扩大样本、延长随访时间进一步证实。
参考文献
[ 1 ] 中华医学会麻醉学分会老年人麻醉学组，国家老年疾病临床医学研究中心，中华医学会精神病学分会，等.中国老年患者围术期脑健康多学科专家共识：二[J].中华医学杂志，2019，99（29）：2252-2269.
[ 2 ] EVERED L，SILBERT B，KNOPMAN D S，et al. Recommendations for the nomenclature of cognitive change associated with anaesthesia and surgery：2018[J]. Br J Anaesth，2018，121（5）：1005-1012.
[ 3 ] ALALAWI R，YASMEEN N. Postoperative cognitive dysfunction in the elderly：a review comparing the effects of desflurane and sevflurane[J]. J Perianesth Nurs，2018，33（5）：732-740.
[ 4 ] O’BRIEN H，MOHAN H，HARE C O，et al. Mind over matter： the hidden epidemic of cognitive dysfunction in the older surgical patient[J]. Ann Surg，2017，265（4）：677-691.
[ 5 ] YANG R H，HU S J，WANG Y，et al. Paradoxical sleep deprivation impairs spatial learning and affects membrane excitability and mitochondrial protein in the hippocampus[J]. Brain Res，2008，1230：224-232.
[ 6 ] DOLAN R，HUH J，TIWARI N，et al. A prospective analysis of sleep deprivation and disturbance in surgical patients[J]. Ann Med Surg（Lond），2016，6：1-5.
[ 7 ] REN Q P，LUO Y L，XIAO F M，et al. Effect of enhanced recovery after surgery program on patient-reported outcomes and function recovery in patients undergoing liver resection for hepatocellular carcinoma[J]. Medicine （Baltimore），2020，99（20）：e20062.
[ 8 ] KANG D，SHIM S，CHO J，et al. Systematic review of studies assessing the health-related quality of life of hepatocellular carcinoma patients from 2009 to 2018[J]. Korean J Radiol，2020，21（6）：633-646. [ 9 ] QIAN X L，ZHANG W，LIU M Z，et al. Dexmedetomidine improves early postoperative cognitive dysfunction in aged mice[J]. Eur J Pharmacol，2015，746：206-212.
[10] 徐文慶，沈伟，覃静，等.右美托咪定对高龄患者髋部骨折术后谵妄的影响[J].老年医学与保健，2020，26（5）：851- 852，868.
[11] MOMENI M，KHALIFA C，LEMAIRE G，et al. Propofol plus low-dose dexmedetomidine infusion and postoperative delirium in older patients undergoing cardiac surgery[J]. Br J Anaesth，2021，126（3）：665-673.
[12] LI H，JIA J，YANG Z. Mini-mental state examination in elderly Chinese：a population-based normative study[J]. J Alzheimers Dis，2016，53（2）：487-496.
[13] BATTLE D E. Diagnostic and statistical manual of mental disorders（DSM）[J]. Codas，2013，25（2）：191-192.
[14] PRICE C C，GARVAN C，HIZEL L P，et al. Delayed recall and working memory MMSE domains predict delirium following cardiac surgery[J]. J Alzheimers Dis，2017，59（3）：1027-1035.
[15] FAZEKAS P，NEMETH G. Dreaming，mind-wandering，and hypnotic dreams[J]. Front Neurol，2020，11：565673.
[16] LAM E W K，CHUNG F，WONG J. Sleep-disordered breathing，postoperative delirium，and cognitive impairment[J]. Anesth Analg，2017，124（5）：1626-1635.
[17] KANESHWARAN K，OLAH M，TASAKI S，et al. Sleep fragmentation，microglial aging，and cognitive impairment in adults with and without Alzheimer’s dementia[J]. Sci Adv，2019，5（12）：eaax7331.
[18] 郭亮，林飞，于美刚，等.术前睡眠质量对老年患者术后谵妄发生的影响[J].临床麻醉学杂志，2018，34（7）：673- 677.
[19] BRUYNEEL M，SERST? T. Sleep disturbances in patients with liver cirrhosis： prevalence，impact，and management challenges[J]. Nat Sci Sleep，2018，10：369-375.
[20] SU X，MENG Z T，WU X H，et al. Dexmedetomidine for prevention of delirium in elderly patients after non-car- diac surgery：a randomised，double-blind，placebo-controlled trial[J]. Lancet，2016，388（10054）：1893-1902.
[21] HU J，ZHU M D，GAO Z B，et al. Dexmedetomidine for prevention of postoperative delirium in older adults undergoing oesophagectomy with total intravenous anaesthesia：a double-blind，randomised clinical trial[J]. Eur J Anaesthesiol，2020，38（Suppl 1）：S9-S17.
[22] SUBRAMANIYAN S，TERRANDO N. Neuroinflammation and perioperative neurocognitive disorders[J]. Anesth Analg，2019，128（4）：781-788.
[23] ZHANG W C，WANG T L，WANG G，et al. Effects of dexmedetomidine on postoperative delirium and expression of IL-1β，IL-6，and TNF-α in elderly patients after HIP fracture operation[J]. Front Pharmacol，2020，11：678.
[24] MCNEIL J B，HUGHES C G，GIRARD T，et al. Plasma biomarkers of inflammation，coagulation，and brain injury as predictors of delirium duration in older hospitalized patients[J]. PLoS One，2019，14（12）：e0226412. [25] NI P，DONG H，ZHOU Q，et al. Preoperative sleep disturbance exaggerates surgery-induced neuroinflammation and neuronal damage in aged mice[J]. Mediators Inflamm，2019，2019：8301725.
[26] MORQUETTE P，VERDIER D，KADALA A，et al. An astrocyte-dependent mechanism for neuronal rhythmoge- nesis[J]. Nat Neurosci，2015，18（6）：844-854.
[27] LAMBERT J C，FERREIRA S，GUSSEKLOO J，et al. Evi- dence for the association of the S100beta gene with low cognitive performance and dementia in the elderly[J]. Mol Psychiatry，2007，12（9）：870-880.
[28] LI R，LAI I K，PAN J Z，et al. Dexmedetomidine exerts an anti-inflammatory effect via α2 adrenoceptors to prevent lipopolysaccharide-induced cognitive decline in mice[J]. Ane- sthesiology，2020，133（2）：393-407.
[29] MEI B，LI J，ZUO Z Y. Dexmedetomidine attenuates sepsis-associated inflammation and encephalopathy via central α2A adrenoceptor[J]. Brain Behav Immun，2021，91：296-314.
（收稿日期：2021-02-28 修回日期：2021-06-08）
（編辑：陈 宏）
DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.14.16
摘 要 目的：探讨右美托咪定对睡眠障碍（SD）老年肝肿瘤切除术患者术后谵妄（POD）的影响。方法：选择2020年1月1日-2020年10月31日于郑州大学附属肿瘤医院择期行肝肿瘤切除术且术前匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评分≥7分的患者80例，采用随机数字表法将其分为SD组和Dex组，每组40例;同期选择术前PSQI评分<7分的患者40例，作为C组。麻醉诱导前30 min，Dex组患者静脉泵注盐酸右美托咪定注射液0.4 μg/kg;3组患者均以依托咪酯乳状注射液+枸橼酸舒芬太尼注射液+罗库溴铵注射液行麻醉诱导，以丙泊酚中/长链脂肪乳注射液+注射用盐酸瑞芬太尼行维持麻醉。记录3组患者术中药物使用情况，手术时间、术后恢复室（PACU）停留时间和术后住院时间，评价其术前2 h和术后1、3、5、7 d时的认知功能，观察其POD的发生情况，检测其术前2 h以及术后2 h和1、3、5 d的血浆白细胞介素6（IL-6）、中枢神经特异性蛋白S100β水平，并记录不良反应发生情况。结果：3组患者术中用药情况、手术时间比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。SD组、Dex组患者PACU停留时间、POD总发生率、POD持续时间均显著高于或长于C组，而Dex组显著低于或短于SD组（P<0.05）;SD组患者术后住院时间均显著长于C组和Dex组（P<0.05），而Dex组与C组比较差异无统计学意义（P>0.05）。术前，3组患者的简易智力状态检查量表（MMSE）评分，血浆中IL-6、S100β水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。C组患者术后1、3 d时、SD组和Dex组患者术后1、3、5、7 d时的MMSE评分均显著低于同组术前，SD组和Dex组患者术后1、3、5、7 d的MMSE评分均显著低于同期C组，而Dex组显著高于同期SD组（P<0.05）;不同时间点的血浆中IL-6、S100β水平均显著高于同组术前，SD组和Dex组患者均显著高于同期C组，而Dex组显著低于同期SD组（P<0.05）。3组患者的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：SD可能促进老年肝肿瘤切除术患者POD的发生，右美托咪定可以降低术前存在SD老年患者的POD发生率，可能与其可抑制IL-6、S100β的表达、减轻脑组织损伤有关，且安全性较好。
关键词 睡眠障碍;老年患者;肝肿瘤切除术;术后谵妄;认知功能障碍;右美托咪定
Effects of Dexmedetomidine on Postoperative Delirium in Liver Tumor Resection Elderly Patients with Sleep Disorders
LI Xiaoxi1，LI Yaqi1，MIAO Changhong2，LU Xihua1，LI Changsheng1（1. Dept. of Anesthesiology and Perioperative Medicine， the Affiliated Cancer Hospital of Zhengzhou University， Zhengzhou 450008， China; 2. Dept. of Anesthesiology， the Affiliated Zhongshan Hospital of Fudan University， Shanghai 200032， China）
ABSTRACT OBJECTIVE： To investigate the effects of dexmedetomidine on postoperative delirium （POD） in liver tumor resection elderly patients with sleep disorder （SD）. METHODS： Totally 80 patients undergoing liver tumor resection with preoperative Pittsburgh sleep quality index （PSQI） score ≥7 were selected from the Affiliated Cancer Hospital of Zhengzhou University from Jan. 1st， 2020 to Oct. 31st， 2020. They were randomly divided into group SD and group Dex according random number table， with 40 cases in each group. At the same time， 40 patients with preoperative PSQI score <7 were selected as group C. Thirty min before anesthesia induction， Dexmedetomidine hydrochloride injection 0.4 μg/kg was injected intravenously in group Dex. Etomidate emulsion injection， Sufentanil citrate injection and Rocuronium bromide injection were used for anesthesia induction in 3 groups， and Ropofol medium/long chain fat emulsion injection + Remifentanil hydrochloride for injection was used to maintain anesthesia. The drug use， operation time， PACU stay time and postoperative hospital stay were recorded in 3 groups. The cognitive function was evaluated 2 h before operation and 1，3，5，7 days after operation. The occurrence of POD was observed. The plasma levels of IL-6 and S100β were measured 2 h before operation， 2 h after operation， 1， 3， 5 days after operation. The occurrence of ADR was recorded. RESULTS： There was no statistical significance in intraoperative drug use and operation time among 3 groups （P>0.05）. The PACU stay time， the incidence of POD and the duration of POD in group SD and group Dex were significantly higher or longer than group C， while the Dex group was significantly lower or shorter than group SD （P<0.05）. The postoperative hospitalization stay of group SD was significantly longer than group C and group Dex （P<0.05）， and there was no statistical significance between group Dex and group C （P>0.05）. Before operation， there was no statistical significance in MMSE scores or plasma levels of IL-6 and S100β among 3 groups （P>0.05）. MMSE scores of group C 1， 3 days after operation， those of group SD and group Dex 1， 3， 5 and 7 days after operation were significantly lower than those before operation. MMSE scores of group SD and group Dex 1， 3， 5 and 7 days after operation were significantly lower than group C at corresponding period; the group Dex was significantly higher than the group SD at corresponding period （P<0.05）. The plasma levels of IL-6 and S100β at different time points were significantly higher than before operation， and the group SD and group Dex were significantly higher than the group C， and the group Dex was significantly lower than group SD at corresponding period （P<0.05）. There was no statistical significance in the total incidence of ADR among 3 groups （P>0.05）. CONCLUSIONS： SD can promote the occurrence of POD in liver tumor resection elderly patients. Dexmetomidine can reduce the incidence of POD in elderly patients with preoperative SD， the mechanism of which may be associated with the inhibition of IL-6 and S100β expression and the alleviation of brain injury with good safety. KEYWORDS Sleep disorders; Elderly patients; Liver tumor resection; Postoperative delirium; Neurocognitive disorders; Dexmedetomidine
术后谵妄（postoperative delirium，POD）是一种急性暂时性脑功能异常，常常发生在术后数小时至数天内，以注意力不集中、意识水平改变和认知功能障碍为主要特征，病情往往在短时间内呈波动性变化，但多数症状可在1周内消失[1-2]。有研究指出，POD与持续性的脑功能损害密切相关，表现为认知功能下降、阿尔茨海默病发生风险增加，可影响患者术后转归，严重者甚至危及生命[3]。POD的病因尚未明確，有研究认为手术创伤、麻醉药物、术后疼痛、教育水平、年龄等因素与POD的发生密切相关，其中高龄是POD的独立危险因素[4]。因此，老年患者POD的防治已成为临床亟待解决的重要问题。
高质量睡眠对学习和记忆功能的维持至关重要[5]。长期反复的睡眠障碍（sleep disorders，SD）可影响老年人原发病的治疗和康复，也可加重或诱发心脑血管疾病（如高血压、脑梗等）并引起大脑功能障碍，是威胁老年人身心健康的重要因素[6]。有研究发现，老年肝肿瘤患者常因肿瘤致疼痛、代谢紊乱等各种因素而导致SD的发生[7-8]。有研究发现，α2肾上腺素受体激动药可以改善患者术后认知功能[9]。右美托咪定是高选择性的α2肾上腺素受体激动药，具有镇静、镇痛、抗焦虑、抗炎、抗应激、保护脏器、减少术中麻醉药品使用量等作用，目前已被广泛应用于重症监护室、麻醉科等科室的患者[10]。老年患者在围术期给予右美托咪定可改善术后认知功能，且减少POD的发生[11]。基于此，本研究探讨了右美托咪定对老年SD患者肝肿瘤切除术后POD的影响，旨在为临床用药提供参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
纳入标准包括：（1）年龄≥65岁，性别不限;（2）美国麻醉医师协会（ASA）分级Ⅰ～Ⅱ级;（3）肝肿瘤总直径≤5 cm。
排除标准包括：（1）严重高血压、神经精神系统疾病及心、肺、肝、肾功能明显异常者;（2）怀疑或确有酒精、药物滥用史者;（3）有脑梗、脑出血病史者;（4）有阿尔茨海默病、帕金森病、谵妄病史者;（5）有严重的感觉器官缺陷（如视力、听力障碍）或由其他原因导致的无法与访视者正常交流而影响治疗效果评价者;（6）服用镇静药、抗抑郁药者;（7）术前简易智力状态检查量表（MMSE）评分≤17分以及不同意入选或中途自愿撤回知情同意书者。
1.2 研究对象
根据上述标准选择2020年1月1日-2020年10月31日于郑州大学附属肿瘤医院择期行肝肿瘤切除术且术前匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评分≥7分的患者80例，采用随机数字表法将其分为SD组和Dex组，每组40例;同期选择40例术前PSQI评分<7分的患者，作为C组。3组患者的性别、年龄、体质量指数（BMI）、ASA分级、受教育年限、MMSE评分等基本资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，详见表1。本研究方案经医院医学伦理委员会批准（审批号162102310335），所有患者或其家属均签署了知情同意书。
1.3 治疗方法
所有患者术前均常规禁食8 h、禁饮4 h;入室后，常规检测心电图、心率、血压、脉搏氧饱和度，开放外周静脉通路，采用局麻于超声引导下行右颈内静脉穿刺置管术（双腔管）及左桡动脉穿刺置管术，术中监测中心静脉压、动脉压和脑电双频指数。
麻醉诱导前30 min，Dex组患者静脉泵注盐酸右美托咪定注射液[江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20090248，规格2 mL ∶ 200 μg（按右美托咪定计）]0.4 μg/kg。
麻醉诱导：3组患者均静脉注射依托咪酯乳状注射液（江苏恩华药业股份有限公司，国药准字H20020511，规格10 mL ∶ 20 mg）0.15 mg/kg+枸橼酸舒芬太尼注射液[宜昌人福药业有限责任公司，国药准字H20054171，规格1 mL ∶ 50 μg（按C22H30N2O2S计）] 0.6 μg/kg+罗库溴铵注射液[浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H20093186，规格5 mL ∶ 50 mg]0.5 mg/kg。行气管插管后，连接麻醉机行机械通气，氧浓度分数60%～80%，潮气量8～10 mL/kg，吸呼比1 ∶ 2，呼吸频率每分钟10～20次，维持呼气末二氧化碳分压35～45 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。
麻醉维持：3组患者均静脉泵注丙泊酚中/长链脂肪乳注射液（德国Fresenius Kabi Deutschland GmbH公司，国药准字J20160041，规格50 mL ∶ 0.5 g）4～8 mg/（kg· h）+注射用盐酸瑞芬太尼[宜昌人福药业有限责任公司，国药准字H20030197，规格1 mg（按C20H28N2O5计）]0.5～1.5 μg/（kg·h）;间断静脉追加注射用苯磺顺阿曲库铵[江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20060869，规格10 mg（按C53H72N2O12计）]0.03 mg/kg，维持术中血压波动幅度在基线值的±20%以内，由麻醉科医师根据血流动力学指标和临床经验酌情使用血管活性药物（如甲氧明、阿托品、乌拉地尔、麻黄碱等）。手术结束后立即停止使用麻醉药物并送往术后恢复室（PACU）观察，不使用任何肌松拮抗药（如布瑞亭、新斯的明）和苯二氮[ ]类受体拮抗药（如氟马西尼），待患者呼吸、肌力恢复后拔除气管导管，苏醒评分大于4分后送回病房。术后使用自控镇痛：枸橼酸舒芬太尼注射液0.03 μg/（kg·h），单次按压剂量0.03 μg/kg，间隔时间≥10 min。 1.4 观察指标
1.4.1 术中用药情况 记录3组患者术中依托咪酯、丙泊酚、舒芬太尼、瑞芬太尼、甲氧明、阿托品、乌拉地尔、麻黄碱等药物的使用情况。
1.4.2 手术时间、PACU停留时间、术后住院时间 记录3组患者的手术时间、PACU停留时间和术后住院时间。
1.4.3 术后认知功能 分别于术前1 d和术后1、3、5、7 d（6：00～8：00）采用MMSE量表评估患者的术后认知功能。MMSE量表包括定向力、注意力、记忆力、计算能力、语言表达能力和视觉空间意识力等6个方面，每个方面按0～5分评分，评分范围为0～30分，得分越高表明患者认知功能越好[12]。
1.4.4 术后POD发生情况 分别于术后1、3、5、7 d（6：00～8：00）采用意识模糊评定量表（CAM）评估患者术后POD的发生情况，记录其总发生率和持续时间。 CAM量表包括如下4个方面：①急性发作和波动的病程，②注意力不集中，③思维不连贯，④意识改变;由2名经专业精神科医师培训的医务工作者对患者进行评估，当①和②同时满足、③和④满足其中1项即可诊断为POD[13]。
1.4.5 血浆白细胞介素6（IL-6）、中枢神经特异性蛋白S100β水平 分别于术前2 h以及术后2 h和1、3、5 d采集患者中心静脉血3 mL，分离血浆后置于-80 ℃ 冰箱内保存。采用酶联免疫吸附测定法（ELISA）以伯乐680型酶标仪（上海拜格生物科技发展有限公司）测定血浆中IL-6、S100β水平（相应试剂盒由美国R&D Systems公司提供）。
1.4.6 不良反应 记录3组患者的不良反应发生情况。
1.5 统计学方法
采用SPSS 26.0软件对数据进行统计分析。正态分布的计量资料以x±s表示，组间比较采用单因素方差分析，不同时间点比较采用重复测量方差分析;偏态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Kruskal-Wallis H检验;计数资料以例数或率表示，采用χ2检验。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 3组患者的术中用药情况比较
3组患者的术中用药情况比较，差异均无统计学意义（P>0.05），详见表2。
2.2 3组患者的手术时间、PACU停留时间、术后住院时间比较
3组患者的手术时间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。SD组、Dex组患者的PACU停留时间均显著长于C组，但Dex组显著短于SD组（P<0.05）;SD组患者的术后住院时间显著长于C组和Dex组（P<0.05），而Dex组与C组比较差异无统计学意义（P>0.05），详见表3。
2.3 3组患者不同时间点的术后认知功能比较
术前1 d时，3组患者的MMSE评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。C组患者术后1、3 d时，SD组和Dex组患者术后1、3、5、7 d时的MMSE评分均显著低于同组术前，SD组和Dex组患者术后1、3、5、7 d时的MMSE评分均显著低于同期C组，而Dex组显著高于同期SD组（P<0.05），详见表4。
2.4 3组患者POD发生情况比较
SD组和Dex组患者的POD总发生率、POD持续时间均显著高于或长于C组，但Dex组显著低于或短于SD组（P<0.05），详见表5。
2.5 3组患者不同时间点的血浆IL-6、S100β水平比较
术前，3组患者的血浆IL-6、S100β水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。3组患者术后不同时间点的血浆IL-6、S100β水平均显著高于同组术前，SD组和Dex组患者均显著高于同期C组，而Dex组显著低于同期SD组（P<0.05），详见表6。
2.6 不良反应发生情况
3组患者的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），详见表7。
3 讨论
肝肿瘤患者因肝功能下降、代谢失常等原因易发生SD，而肝肿瘤切除术后患者易感POD[7]。以往的研究多集中于肝肿瘤患者围术期肝性脑病对术后认知障碍的影响，而对术前已存在SD的肝肿瘤患者POD影响的研究较少。本研究中，3组患者的术中用药情况、手术时间比较，差异均无统计学意义。提示术中用药并不影响患者术后认知功能的恢复，而加用小剂量的右美托咪定对患者的手术情况影响不大。SD组、Dex组患者的PACU停留时间均显著长于C组，但Dex组显著短于SD组;SD组患者的术后住院时间均显著长于C组和Dex组，而Dex组与C组相当，表明术前存在SD可影响患者术后苏醒时间、恢复质量，而加用右美托咪定后有所改善。
有研究发现，MMSE评分与POD的发生相关，老年患者常患有认知功能障碍与POD[14]。本研究结果显示，C组患者术后1、3 d时，SD组和Dex组患者术后1、3、5、7 d时的MMSE评分均显著低于同组术前，SD组和Dex组患者术后1、3、5、7 d时的MMSE评分均显著低于同期C组，而Dex组显著高于同期SD组，表明SD可影响患者的术后认知功能，而右美托咪定可能从一定程度上改善SD导致的术后认知功能障碍。
POD是术后早期最常见的认知障碍类型，严重影响患者术后恢复质量和转归[1]。正常睡眠的基本规律是非快速眼动相睡眠（NREM）和快速眼動相睡眠（REM）的周期性交替，即先进入NREM，由浅入深，60～90 min后，转成REM，REM维持10～15 min后，又转成NREM[15]。大脑对学习和记忆的加工大部分集中在REM，因此正常的睡眠节律维持对学习、认知和脑功能维持至关重要[5，15]，而持续SD会明显损害学习效果与记忆功能，甚至引起认知功能障碍[16]。有研究表明，SD与阿尔茨海默病、帕金森病、脑梗等脑部疾病的发生发展密切相关[17]。老年人易发生SD，随着年龄的增长，其睡眠质量呈下降趋势，睡眠时间逐渐缩短且分散[18]。睡眠环境改变、心理压力和疾病等因素均可加重老年患者术前的睡眠碎片化，导致其睡眠节律异常[15]。而SD是引发POD的危险因素，肝肿瘤患者的肝功能下降易引起睡眠习惯改变，使得术后发生POD概率升高[19]。右美托咪定是一种高选择性的α2肾上腺素受体激动药，具有镇静、催眠、抗焦虑等作用，现被广泛应用于临床麻醉。Su等[20]研究发现，预防性使用小剂量的右美托咪定可以显著降低老年非心脏手术患者术后7 d的POD发生率。此外，围术期使用右美托咪定也可以降低行开胸食管切除术老年患者的POD发生率[21]。但是右美托咪定是否能够影响SD老年患者POD的发生，目前尚无相关报道。本研究结果显示，SD组和Dex组患者的POD总发生率、POD持续时间均显著高于或长于C组，但Dex组显著低于或短于SD组，提示SD能明显升高老年患者POD的发生率，延长POD持续时间，而使用右美托咪定可改善POD的发生。 有證据表明，包括神经炎症反应在内的全身炎症反应激活所导致的脑损伤是引发急性认知障碍的重要原因之一[22]。围术期的麻醉与手术均可激活免疫系统，促进炎症介质的产生和释放，诱导全身炎症反应的发生;且麻醉与手术可以导致血脑屏障的完整性受损，而炎症介质和外周免疫反应细胞可以激活小胶质细胞和星形胶质细胞，从而引发中枢神经系统的炎症反应，造成脑损伤，最终导致认知障碍[23]。IL-6 是一种与中枢神经系统炎症有关的细胞因子，既往研究发现，全身炎症参与了POD的发生和发展，IL-6水平与POD的严重程度和持续时间有关[24]。因此，IL-6被认为是POD的独立生物学指标。有研究发现，睡眠节律失调可影响皮质醇和炎症介质水平，SD可增强术后的神经炎症，加重神经元和脑组织损伤，导致术后认知障碍的发生[25]。S100β主要存在于神经胶质细胞和施万细胞，在中枢神经系统中的主要作用是影响神经胶质细胞的生长、增殖和分化，并对钙离子的稳态具有维持作用，与学习、记忆功能也密切相关[26]。中枢神经和大脑受损后血液和脑脊液中的S100β水平均明显升高，因此S100β可作为神经和脑损伤的诊断指标，且其水平与脑损伤的程度成正比[27]。Li等[28]发现，右美托咪定可逆转脂多糖腹腔注射诱导的神经炎症性认知障碍模型小鼠的认知功能下降和炎症反应;Mei等[29]研究表明，右美托咪定可减轻败血症模型小鼠的全身炎症、神经炎症、血脑屏障损伤和认知功能障碍。本研究结果显示，3组患者术后不同时间点的血浆IL-6、S100β水平均显著高于同组术前，SD组和Dex组患者均显著高于同期C组，而Dex组显著低于同期SD组，表明SD可能会加重神经炎症和神经元、脑组织损伤，进而引发POD;而右美托咪定可通过减轻神经炎症来改善患者术后认知障碍，其减轻SD致老年患者POD发生的机制可能与其可抑制S100β水平相关，与上述研究结果一致[29]。安全性方面，3组患者的不良反应总发生率比较，差异均无统计学意义，提示右美托咪定的安全性较好。
综上所述，SD可能促进老年患者肝肿瘤切除术后POD的发生，右美托咪定可以降低术前存在SD老年患者的POD发生率，可能与其可抑制IL-6、S100β表达、减轻脑组织损伤有关，且安全性较好。由于本研究纳入的样本量较小，且未对老年患者术后认知功能进行长期随访，故此结论仍需扩大样本、延长随访时间进一步证实。
参考文献
[ 1 ] 中华医学会麻醉学分会老年人麻醉学组，国家老年疾病临床医学研究中心，中华医学会精神病学分会，等.中国老年患者围术期脑健康多学科专家共识：二[J].中华医学杂志，2019，99（29）：2252-2269.
[ 2 ] EVERED L，SILBERT B，KNOPMAN D S，et al. Recommendations for the nomenclature of cognitive change associated with anaesthesia and surgery：2018[J]. Br J Anaesth，2018，121（5）：1005-1012.
[ 3 ] ALALAWI R，YASMEEN N. Postoperative cognitive dysfunction in the elderly：a review comparing the effects of desflurane and sevflurane[J]. J Perianesth Nurs，2018，33（5）：732-740.
[ 4 ] O’BRIEN H，MOHAN H，HARE C O，et al. Mind over matter： the hidden epidemic of cognitive dysfunction in the older surgical patient[J]. Ann Surg，2017，265（4）：677-691.
[ 5 ] YANG R H，HU S J，WANG Y，et al. Paradoxical sleep deprivation impairs spatial learning and affects membrane excitability and mitochondrial protein in the hippocampus[J]. Brain Res，2008，1230：224-232.
[ 6 ] DOLAN R，HUH J，TIWARI N，et al. A prospective analysis of sleep deprivation and disturbance in surgical patients[J]. Ann Med Surg（Lond），2016，6：1-5.
[ 7 ] REN Q P，LUO Y L，XIAO F M，et al. Effect of enhanced recovery after surgery program on patient-reported outcomes and function recovery in patients undergoing liver resection for hepatocellular carcinoma[J]. Medicine （Baltimore），2020，99（20）：e20062.
[ 8 ] KANG D，SHIM S，CHO J，et al. Systematic review of studies assessing the health-related quality of life of hepatocellular carcinoma patients from 2009 to 2018[J]. Korean J Radiol，2020，21（6）：633-646. [ 9 ] QIAN X L，ZHANG W，LIU M Z，et al. Dexmedetomidine improves early postoperative cognitive dysfunction in aged mice[J]. Eur J Pharmacol，2015，746：206-212.
[10] 徐文慶，沈伟，覃静，等.右美托咪定对高龄患者髋部骨折术后谵妄的影响[J].老年医学与保健，2020，26（5）：851- 852，868.
[11] MOMENI M，KHALIFA C，LEMAIRE G，et al. Propofol plus low-dose dexmedetomidine infusion and postoperative delirium in older patients undergoing cardiac surgery[J]. Br J Anaesth，2021，126（3）：665-673.
[12] LI H，JIA J，YANG Z. Mini-mental state examination in elderly Chinese：a population-based normative study[J]. J Alzheimers Dis，2016，53（2）：487-496.
[13] BATTLE D E. Diagnostic and statistical manual of mental disorders（DSM）[J]. Codas，2013，25（2）：191-192.
[14] PRICE C C，GARVAN C，HIZEL L P，et al. Delayed recall and working memory MMSE domains predict delirium following cardiac surgery[J]. J Alzheimers Dis，2017，59（3）：1027-1035.
[15] FAZEKAS P，NEMETH G. Dreaming，mind-wandering，and hypnotic dreams[J]. Front Neurol，2020，11：565673.
[16] LAM E W K，CHUNG F，WONG J. Sleep-disordered breathing，postoperative delirium，and cognitive impairment[J]. Anesth Analg，2017，124（5）：1626-1635.
[17] KANESHWARAN K，OLAH M，TASAKI S，et al. Sleep fragmentation，microglial aging，and cognitive impairment in adults with and without Alzheimer’s dementia[J]. Sci Adv，2019，5（12）：eaax7331.
[18] 郭亮，林飞，于美刚，等.术前睡眠质量对老年患者术后谵妄发生的影响[J].临床麻醉学杂志，2018，34（7）：673- 677.
[19] BRUYNEEL M，SERST? T. Sleep disturbances in patients with liver cirrhosis： prevalence，impact，and management challenges[J]. Nat Sci Sleep，2018，10：369-375.
[20] SU X，MENG Z T，WU X H，et al. Dexmedetomidine for prevention of delirium in elderly patients after non-car- diac surgery：a randomised，double-blind，placebo-controlled trial[J]. Lancet，2016，388（10054）：1893-1902.
[21] HU J，ZHU M D，GAO Z B，et al. Dexmedetomidine for prevention of postoperative delirium in older adults undergoing oesophagectomy with total intravenous anaesthesia：a double-blind，randomised clinical trial[J]. Eur J Anaesthesiol，2020，38（Suppl 1）：S9-S17.
[22] SUBRAMANIYAN S，TERRANDO N. Neuroinflammation and perioperative neurocognitive disorders[J]. Anesth Analg，2019，128（4）：781-788.
[23] ZHANG W C，WANG T L，WANG G，et al. Effects of dexmedetomidine on postoperative delirium and expression of IL-1β，IL-6，and TNF-α in elderly patients after HIP fracture operation[J]. Front Pharmacol，2020，11：678.
[24] MCNEIL J B，HUGHES C G，GIRARD T，et al. Plasma biomarkers of inflammation，coagulation，and brain injury as predictors of delirium duration in older hospitalized patients[J]. PLoS One，2019，14（12）：e0226412. [25] NI P，DONG H，ZHOU Q，et al. Preoperative sleep disturbance exaggerates surgery-induced neuroinflammation and neuronal damage in aged mice[J]. Mediators Inflamm，2019，2019：8301725.
[26] MORQUETTE P，VERDIER D，KADALA A，et al. An astrocyte-dependent mechanism for neuronal rhythmoge- nesis[J]. Nat Neurosci，2015，18（6）：844-854.
[27] LAMBERT J C，FERREIRA S，GUSSEKLOO J，et al. Evi- dence for the association of the S100beta gene with low cognitive performance and dementia in the elderly[J]. Mol Psychiatry，2007，12（9）：870-880.
[28] LI R，LAI I K，PAN J Z，et al. Dexmedetomidine exerts an anti-inflammatory effect via α2 adrenoceptors to prevent lipopolysaccharide-induced cognitive decline in mice[J]. Ane- sthesiology，2020，133（2）：393-407.
[29] MEI B，LI J，ZUO Z Y. Dexmedetomidine attenuates sepsis-associated inflammation and encephalopathy via central α2A adrenoceptor[J]. Brain Behav Immun，2021，91：296-314.
（收稿日期：2021-02-28 修回日期：2021-06-08）
（編辑：陈 宏）