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【中图分类号】R6 【文献标识码】C 【文章编号】1550-1868（2014）12
【摘要】肿瘤的发生、发展是多综合因素改变的结果， 其中有癌基因和抑癌基因的改变是引起肿瘤的关键，它们在肿瘤研究中成为热点。现就癌基因DJ-1在生物特性方面和其在消化道肿瘤中的研究综述。
【关键词】Dj-1；消化道肿瘤
肿瘤的发生、发展是许多综合因素改变的结果， 其中有癌基因的激活及异常扩增和抑癌基因的的突变、缺失或低表达等是引起肿瘤发病机制中的关键，基因在肿瘤相关的研究方面渐成为热点。DJ-1基因是一种新丝裂原依赖性基因且于1997年发现，它与恶性肿瘤的发生、进展及预后等密切相关，现就DJ-1在生物特性方面及有关它们在消化道肿瘤中的研究最近进展作一综述。
1、DJ-1结构及作用机制
1.1 DJ-1结构：
DJ-1基因是新癌基因，有多种功能。位置在1 p36.23 PARK7点位，基因近24 kb。人DJ-1基因在进化中具有中高度保守，其突变率低，有平截、剪接位点突变、错义及片断缺失等[1] 。野生型和突变型DJ-1基因的mRNA表达水平几乎一样，但后者的蛋白表达水平较低。DJ-1蛋白具有黄素氧化还原样蛋白折叠结构以及螺旋-链-螺旋的三明治样分子结构，含有由11个β链及8个 a螺旋组成的 a/β折叠结构空间构象。蛋白结构的中央为包含有7个β链的折叠，在中央折叠外周包绕由β3、β4链共同形成的β发夹样结构，该结构同时参与了 DJ-1二聚体的形成。
1.2DJ-1的作用机制：
1.2.1细胞转化： DJ-1 蛋白能调控RNA 结合复合体结合RNA ，与SUMO -1连接酶家族中的PIAS结合，可影响各种不同转录因子的活性，同时也可对多种蛋白mRNA 的表达取得一定效应[2] 。DJ-1还可以通过mTOR及AMPK通路，调节HIF1亚单位性质稳定，有利于肿瘤细胞在相对缺氧的环境下继续快速生长和增殖。
1.2.2抗氧化反应：DJ-1基因通过对Nrf2基因与Keapl的结合进行调节，可导致Keapl介导的Nrf2的泛素降解速率明显下降，Nrf2可以对抗氧化通路中众多基因发挥调节作用，还可以对许多解毒酶有增强的作用[3] 。在氧化应激情况下，细胞内的DJ-1被激活，DJ-1基因通过调节谷胱甘肽合成的限速酶谷胺酰半胱氨酸酶的活性，提高它的活性。
1.2.3分子伴侣：DJ-l蛋白可通过调控柠檬酸盐合酶及荧光素酶的凝聚反应，DJ-l在氧化还原敏感的分子伴侣形式中起到起一定作用。细胞被H2O2处理之后DJ-1通过转位进入线粒体，其可和常驻线粒体的热休克蛋白共定位增加及发挥作用[4] ，认为DJ-1是线粒体热休克蛋白70的分子伴侣。
1.2.4抑制凋亡：在无氧化反应的条件下，其诱导的细胞凋亡的机制可能是通过核内与死亡相关蛋白Daxx结合有关，通过阻止Daxx从细胞核进入细胞质，最终对细胞凋亡途径起到抑制 。野生型DJ-1通过抑制p53-Baxx-caspase 信号通路， DJ-1过表达会导致Baxx的表达下降，还可抑制caspase酶的激活，DJ-1通过此信号通路抑制凋亡的发生[5] 。
1.2.5DJ-1调控PTEN：PTEN可被癌基因DJ-1负性调控，机制还不很清楚，可能如DJ-1蛋白生物功能有关。如细胞中的PI3K能被激活并磷酸化 PIP生成PIP3，PIP3激活 PKB/Akt，促进细胞的生长、增殖。然而PTEN能抑制PIP2的磷酸化，对PIP3的生成产生负影响，在激活PKB /Akt的通路上产生抑制作用，故能抑制细胞的生长及增殖[6] 。
1.2.6正调控雄激素：雄激素受体是需要配体的一种转录因子，和配体结合使AR移至胞核和雄激素组合，以调节细胞的生理结构和男性的生殖功能。
2、DJ-1与消化系统肿瘤
2.1胃癌：[7]有關研究发现DJ-1在胃癌标本有腹膜转移与没有腹膜转移的表达显著，低表达DJ-1抑制胃癌细胞入侵和迁移的能力。在胃癌细胞中DJ-1可产生一种蛋白激酶磷酸化，通过抑制AKT信号通路，低表达DJ-1将对细胞迁移及入侵产生影响。
2.2结直肠癌：Lei等[8] 发现DJ-1的表达在转移的结直肠癌细胞株中较原发的结肠癌细胞株多，结直肠恶性肿瘤中DJ-1的表达可能增高，显示DJ-1 通过PI3K通路激活MAPK信号可抑制PTEN表达。
2.3胰腺癌： He等[9] 对76例标本研究显示DJ-1与胰腺癌侵袭转移关系，低表达的DJ-1导致细胞骨架的破坏，减少尿激酶纤溶酶原激活物活动和表达，通过ERK/uPA通路调节胰腺导管腺癌发生。
2.4肝癌：[10] 研究结果表明：DJ-1在肝内胆管癌过表达， DJ-1是癌蛋白参与有关Ras信号转导途径，可以调整癌细胞生长。DJ-1在肝癌转变中发挥重要意义，将为肝癌在判断预后方面提供新肿瘤生物标志。
3、结论
当前研究表明：DJ-1 在许多消化道肿瘤中存在高表达，可参与消化道肿瘤发生发展及转移过程，这些与DJ-1生物学结构和特性有关，但DJ-1在消化道肿瘤作用机制怎样及与其他癌基因的之间的关系如何，能否作为一种特异性较理想的有益于消化道肿瘤诊断的标志物，能否将DJ-1分子靶向治疗由实验迈向临床，有利于肿瘤的治疗及预后尚需要更多的深入研究。
参考文献
[1]柏杖勇，李清华.PINK1/parkin线粒体自噬与帕金森病[J].中国老年学杂志，2014，（09）：2609-2613
[2]郑超群，蔡晶.帕金森病蛋白质标记物的研究进展[J].中西医结合心脑血管病杂志，2014，12（01）：94-96
[3]周立荣，刘彧.老年三阴性乳腺癌PTEN、DJ-1表达及其与临床病理的相关性研究[J].实用预防医学，2014，21（10）：1242-1244
[4]刘晨，薛睿聪，马虹.DJ-1蛋白在去氧肾上腺素诱导的心肌细胞肥厚中的作用[J].岭南心血管病杂志，2014，20（05）：640-643，690
[5]刘辉，左群，刘金.DJ-1蛋白在卵巢癌患者血清中的表达水平及意义[J].天津医药，2014，（09）：920-922
[6]殷操，谢思明，陈希.DJ-1和PTEN在口腔鳞癌及癌前病变中的检测及意义[J].广东牙病防治，2011，19（11）：563-567
[7]朱正明，李峥嵘，黄颜，et al，DJ-1是通过Akt信号通路的激活参与胃癌的腹膜转移[J].肿瘤杂志，2014，31（3）：1489-1497.
[8]雷云龙，黄凯，高聪，et al， 蛋白质组学研究ITGβ3在活性氧诱导结直肠癌细胞迁移和侵袭的调节机制[J].分子与细胞蛋白质组学， 2011，10（10）：M110.005397
[9]He X， Zheng Z， Li J， et al. DJ-1 promotes invasion and metastasis of pancreatic cancer cells by activating SRC/ERK/uPA [J].Carcinogenesis ，2012，33（3）：555-562.
[10]刘顺芳，刘谨文，易继林，DJ一1ShRNA表达载体的构建及其稳定转染人肝癌细胞HePGZ细胞系的建立。[J]中华实验外科杂志。2011；28（5）：64一66
【摘要】肿瘤的发生、发展是多综合因素改变的结果， 其中有癌基因和抑癌基因的改变是引起肿瘤的关键，它们在肿瘤研究中成为热点。现就癌基因DJ-1在生物特性方面和其在消化道肿瘤中的研究综述。
【关键词】Dj-1；消化道肿瘤
肿瘤的发生、发展是许多综合因素改变的结果， 其中有癌基因的激活及异常扩增和抑癌基因的的突变、缺失或低表达等是引起肿瘤发病机制中的关键，基因在肿瘤相关的研究方面渐成为热点。DJ-1基因是一种新丝裂原依赖性基因且于1997年发现，它与恶性肿瘤的发生、进展及预后等密切相关，现就DJ-1在生物特性方面及有关它们在消化道肿瘤中的研究最近进展作一综述。
1、DJ-1结构及作用机制
1.1 DJ-1结构：
DJ-1基因是新癌基因，有多种功能。位置在1 p36.23 PARK7点位，基因近24 kb。人DJ-1基因在进化中具有中高度保守，其突变率低，有平截、剪接位点突变、错义及片断缺失等[1] 。野生型和突变型DJ-1基因的mRNA表达水平几乎一样，但后者的蛋白表达水平较低。DJ-1蛋白具有黄素氧化还原样蛋白折叠结构以及螺旋-链-螺旋的三明治样分子结构，含有由11个β链及8个 a螺旋组成的 a/β折叠结构空间构象。蛋白结构的中央为包含有7个β链的折叠，在中央折叠外周包绕由β3、β4链共同形成的β发夹样结构，该结构同时参与了 DJ-1二聚体的形成。
1.2DJ-1的作用机制：
1.2.1细胞转化： DJ-1 蛋白能调控RNA 结合复合体结合RNA ，与SUMO -1连接酶家族中的PIAS结合，可影响各种不同转录因子的活性，同时也可对多种蛋白mRNA 的表达取得一定效应[2] 。DJ-1还可以通过mTOR及AMPK通路，调节HIF1亚单位性质稳定，有利于肿瘤细胞在相对缺氧的环境下继续快速生长和增殖。
1.2.2抗氧化反应：DJ-1基因通过对Nrf2基因与Keapl的结合进行调节，可导致Keapl介导的Nrf2的泛素降解速率明显下降，Nrf2可以对抗氧化通路中众多基因发挥调节作用，还可以对许多解毒酶有增强的作用[3] 。在氧化应激情况下，细胞内的DJ-1被激活，DJ-1基因通过调节谷胱甘肽合成的限速酶谷胺酰半胱氨酸酶的活性，提高它的活性。
1.2.3分子伴侣：DJ-l蛋白可通过调控柠檬酸盐合酶及荧光素酶的凝聚反应，DJ-l在氧化还原敏感的分子伴侣形式中起到起一定作用。细胞被H2O2处理之后DJ-1通过转位进入线粒体，其可和常驻线粒体的热休克蛋白共定位增加及发挥作用[4] ，认为DJ-1是线粒体热休克蛋白70的分子伴侣。
1.2.4抑制凋亡：在无氧化反应的条件下，其诱导的细胞凋亡的机制可能是通过核内与死亡相关蛋白Daxx结合有关，通过阻止Daxx从细胞核进入细胞质，最终对细胞凋亡途径起到抑制 。野生型DJ-1通过抑制p53-Baxx-caspase 信号通路， DJ-1过表达会导致Baxx的表达下降，还可抑制caspase酶的激活，DJ-1通过此信号通路抑制凋亡的发生[5] 。
1.2.5DJ-1调控PTEN：PTEN可被癌基因DJ-1负性调控，机制还不很清楚，可能如DJ-1蛋白生物功能有关。如细胞中的PI3K能被激活并磷酸化 PIP生成PIP3，PIP3激活 PKB/Akt，促进细胞的生长、增殖。然而PTEN能抑制PIP2的磷酸化，对PIP3的生成产生负影响，在激活PKB /Akt的通路上产生抑制作用，故能抑制细胞的生长及增殖[6] 。
1.2.6正调控雄激素：雄激素受体是需要配体的一种转录因子，和配体结合使AR移至胞核和雄激素组合，以调节细胞的生理结构和男性的生殖功能。
2、DJ-1与消化系统肿瘤
2.1胃癌：[7]有關研究发现DJ-1在胃癌标本有腹膜转移与没有腹膜转移的表达显著，低表达DJ-1抑制胃癌细胞入侵和迁移的能力。在胃癌细胞中DJ-1可产生一种蛋白激酶磷酸化，通过抑制AKT信号通路，低表达DJ-1将对细胞迁移及入侵产生影响。
2.2结直肠癌：Lei等[8] 发现DJ-1的表达在转移的结直肠癌细胞株中较原发的结肠癌细胞株多，结直肠恶性肿瘤中DJ-1的表达可能增高，显示DJ-1 通过PI3K通路激活MAPK信号可抑制PTEN表达。
2.3胰腺癌： He等[9] 对76例标本研究显示DJ-1与胰腺癌侵袭转移关系，低表达的DJ-1导致细胞骨架的破坏，减少尿激酶纤溶酶原激活物活动和表达，通过ERK/uPA通路调节胰腺导管腺癌发生。
2.4肝癌：[10] 研究结果表明：DJ-1在肝内胆管癌过表达， DJ-1是癌蛋白参与有关Ras信号转导途径，可以调整癌细胞生长。DJ-1在肝癌转变中发挥重要意义，将为肝癌在判断预后方面提供新肿瘤生物标志。
3、结论
当前研究表明：DJ-1 在许多消化道肿瘤中存在高表达，可参与消化道肿瘤发生发展及转移过程，这些与DJ-1生物学结构和特性有关，但DJ-1在消化道肿瘤作用机制怎样及与其他癌基因的之间的关系如何，能否作为一种特异性较理想的有益于消化道肿瘤诊断的标志物，能否将DJ-1分子靶向治疗由实验迈向临床，有利于肿瘤的治疗及预后尚需要更多的深入研究。
参考文献
[1]柏杖勇，李清华.PINK1/parkin线粒体自噬与帕金森病[J].中国老年学杂志，2014，（09）：2609-2613
[2]郑超群，蔡晶.帕金森病蛋白质标记物的研究进展[J].中西医结合心脑血管病杂志，2014，12（01）：94-96
[3]周立荣，刘彧.老年三阴性乳腺癌PTEN、DJ-1表达及其与临床病理的相关性研究[J].实用预防医学，2014，21（10）：1242-1244
[4]刘晨，薛睿聪，马虹.DJ-1蛋白在去氧肾上腺素诱导的心肌细胞肥厚中的作用[J].岭南心血管病杂志，2014，20（05）：640-643，690
[5]刘辉，左群，刘金.DJ-1蛋白在卵巢癌患者血清中的表达水平及意义[J].天津医药，2014，（09）：920-922
[6]殷操，谢思明，陈希.DJ-1和PTEN在口腔鳞癌及癌前病变中的检测及意义[J].广东牙病防治，2011，19（11）：563-567
[7]朱正明，李峥嵘，黄颜，et al，DJ-1是通过Akt信号通路的激活参与胃癌的腹膜转移[J].肿瘤杂志，2014，31（3）：1489-1497.
[8]雷云龙，黄凯，高聪，et al， 蛋白质组学研究ITGβ3在活性氧诱导结直肠癌细胞迁移和侵袭的调节机制[J].分子与细胞蛋白质组学， 2011，10（10）：M110.005397
[9]He X， Zheng Z， Li J， et al. DJ-1 promotes invasion and metastasis of pancreatic cancer cells by activating SRC/ERK/uPA [J].Carcinogenesis ，2012，33（3）：555-562.
[10]刘顺芳，刘谨文，易继林，DJ一1ShRNA表达载体的构建及其稳定转染人肝癌细胞HePGZ细胞系的建立。[J]中华实验外科杂志。2011；28（5）：64一66