目的多柔比星(DOX)是临床上常用的广谱、高效抗肿瘤药物之一,但心脏毒性严重限制了其临床应用。心肌线粒体是DOX心肌毒性作用的主要靶标之一,DOX诱导的心肌损伤与线粒体新生密切相关。过氧化物酶体增殖物活化受体γ协同刺激因子-1a(PGC-1a)是调节线粒体新生的关键调节子,但PGC-1a在DOX引起的心肌细胞线粒体毒性中的作用机制尚不清楚。本研究旨在阐明PGC-1a在DOX心肌细胞线粒体毒性中的作用与可能调节机制,为DOX心脏毒性的防治提供潜在的新靶标。方法选用人源心肌细胞系AC16细胞,通过MTT法和乳酸脱氢酶(LDH)漏出法检测DOX的细胞毒性,采用高内涵筛选方法从线粒体密度、线粒体功能线粒体氧化应激两方面检测DOX的线粒体毒性;应用线粒体特异性荧光染料原位标记AC 16细胞染毒后线粒体超氧阴离子的水平;采用Western Blot检测DOX对线粒体新生调控蛋白PGC-1a和核呼吸因子(NRF-1)表达的影响。同时采用SiRNA观察PGC-1a敲降对DOX心肌细胞损伤的影响。结果细胞毒性检测结果DOX对AC16细胞的半数抑制浓度约为5μmol·L-1;高内涵筛选和Western Blot结果表明DOX在低剂量(125和250 nmol·L-1)可引起AC16细胞线粒体密度增加,MnSOD表达增加,线粒体新生相关蛋白(PGC-1a和NRF-1)表达增加,在高剂量(1000 nmol·L-1)可引起AC16细胞线粒体密度降低,MnSOD表达减少,PGC-1a和NRF-1表达减少。DOX可呈剂量依赖性地增加线粒体超氧阴离子的水平。PGC-1a敲降进一步加剧DOX诱导的心肌细胞损伤。结论 PGC-1a在DOX诱导的心肌细胞线粒体损伤中可能发挥着关键作用,其机制与调节线粒体新生和氧化应激密切相关。