论文部分内容阅读
摘要：阐述了钯（Ⅱ）配合物作为抗癌剂的国内外研究进展，为平面配体和氨基酸与DNA的共价结合研究奠定基础。
关键词：抗癌剂 ；平面配体 ；金属配合物
生物的一些重要的基本生命过程从化学角度讲就是混配配合物形成的过程。可以说没有金属也就没有了生命。配位化学和超分子化学的发展对于进一步揭示生命的奥秘，促进生物化学、药物设计和机理研究向前发展显示了越来越重要的作用。三元混配配合物在无机抗癌药领域的应用就是很好的例证[1]。
一、国外进展
上世纪60年代末，人们发现了第一个具有抗癌活性的金属配合物顺式二氯二氨合铂（Ⅱ）cis-[pt（NH3）2Cl2]（简称顺铂，代号为CDDP，结构如图1），此后，铂类抗癌药物逐渐发展起来。在铂类抗癌药发展的同时，为了寻找高效低毒、抗癌谱广的新药，科学工作者对铂系其他元素（如钌、铑、钯、锇、铱等）和一些金属元素（Cu2+、Cd2+、Co2+等）配合物的抗癌活性展开了大量研究工作，而且这方面探索日趋活跃。在铂贵金属中，与Pt（Ⅱ）诸多性质颇相似的元素是Pd（Ⅱ）。它们在形成配合物时，都用固定的配位数4，并且空间构型也为平面四边形，再加之钯在商品销售时，其价格远低于铂，这些因素可能是导致Pd（Ⅱ）配合物在抗肿瘤方面研究发展的主要原因[2]。
1984年Gill等人指出钯配合物具有很好的抗癌活性。随后，印度科技学和孟买肿瘤研究所的科技人员在这方面做了许多工作。他们合成出尽20个钯（Ⅱ）-联吡啶-氨基酸三元配合物，这些配合物对于L1210白血病、P388淋巴瘤、S180肉瘤及艾氏腹水肺瘤等均具有一定的抑制活性，有些配合物对癌细胞的半数杀伤浓度IC50值小于相应的顺铂，即杀伤活性优于顺铂。
Mital.R等人研究了一系列Pd（Ⅱ）的单双核配合物对老鼠肝脏细胞的转录抑制能力（IC50）。他们还针对苯丙氨酸体系浓度对转录活性的规律进行了比较，当固定了第二配体（苯丙氨酸），转录活性达到50%时，对于Pt（Ⅱ）配合物，其浓度约为1.2mM，而对于Pd（Ⅱ）配合物，则配合物浓度不到0.5mM。H.ManSuri-Torshizi及R.Mital等人分别合成出Pd（Ⅱ）的单双核配合物五十余个，结果表明多数单核配合物的抗癌活性优于Pt（Ⅱ）配合物，并且Pd（Ⅱ）配合物配体结构的微小变化使其抗癌活性明显提高。当可旋转脂肪链增加，两个核末端的芳环堆积程度增加，即可能与分子内“超分子”相关。这对于铂系抗癌配合物的深入研究具有重要意义。
二、国内进展
我国在70年代末80年代初，开始出现铂类抗肿瘤配合物的研究报道，但对于新型钯类抗癌配合物的研究报道近年来才有所发展。湖南大学毕琼斯等学者合成Pd（Ⅱ）与bipy、Phen或葡萄糖、氨基酸、二齿胺的三元配合物对于S180肉瘤、鼻咽癌、宫颈癌及人大肠腺癌均有较强的杀伤活性。特别是Pd（Ⅱ）-葡聚糖-二齿胺配合物的活性优于顺铂，对人大肠腺癌细胞（HRT-18）杀伤活性，Pd（Ⅱ）配合物小于或相当于顺铂和MTX。个别化合物比顺铂活性提高100倍。众所周知，肠癌对现有药物均不敏感，这一结果对治疗肠癌颇有意义。
赵广华，林华宽等合成了四个[Pd（en）Cl（L）]（en=乙二胺，L=吡啶（1），4-甲基吡啶（2），4-羟基吡啶（3），4-氨基吡啶（4））配合物晶体，首次研究了配体碱性和配合物生物活性之间的关系。发现随着配位吡啶上取代基供电能力的增强，使得配合物的供电能力加强，直接导致配合物活性降低。因此研究金属钯（Ⅱ）三元混配配合物的合成，以寻找高效、低毒、水溶性好又无交叉抗药性的新型抗癌药物，意义深远。
单核配合物制成的药物存在一些缺点，它们多有毒副作用，患者会产生抗药反应，抗肿瘤谱不广。其原因在于药物分子太小，只能识别2到3个碱基部分，特异性不够高，容易损伤正常细胞的DNA；而且由于小，利于它们与靶分子结合的作用力不多，易引起DNA结构变化，而变化后的结构与药物作用效率明显降低。为了克服这些缺点，近年来多核钯（铂）配合物被尝试用于抗肿瘤药物。
Farrell的实验室在这方面做了大量工作。在抗肿瘤配合物中，1998年6月进入一期临床试验的三核铂（钯）配合物（见图5）（BBR3464）引人注目。它的抗肿瘤活性比顺铂和简单的双铂配合物更为明显，计量只需顺铂的1/10，对抗顺铂的肿瘤细胞也有活性。Kelly等也发现双核配合物比相应的单核配合物与DNA的结合常数高两个数量级；而且这种结合不像单核配合物那样容易受到离子强度的影响。钌配合物在光激发时，可使DNA单链断裂，尤其是在高离子强度（50mmol·L-1NaCl）时差别更明显。
三、总结
诸多事实表明，大量多核金属配合物在與DNA作用时都显示出较高的反应活性。与七八十年代相比，目前需要设计的新一代抗癌药的主要目的是减小毒副作用和耐药性，增加抗癌活性和水溶性。近年来的研究已从抗癌机理入手，寻找一些抗癌机理不同于顺铂的抗癌配合物。
（作者单位：乌海职业技术学院）
作者简介：闫碧莹，1981年生，女，讲师，研究生，研究方向：精细化工产品的开发与应用以及物理化学课程的教学改革。
参考文献
[1]杨维达.无机化学丛书（第十五卷）[M].科学出版社，1991.414-423.
[2]上野景平.分析化学（日），1997，（20）：736-739.
关键词：抗癌剂 ；平面配体 ；金属配合物
生物的一些重要的基本生命过程从化学角度讲就是混配配合物形成的过程。可以说没有金属也就没有了生命。配位化学和超分子化学的发展对于进一步揭示生命的奥秘，促进生物化学、药物设计和机理研究向前发展显示了越来越重要的作用。三元混配配合物在无机抗癌药领域的应用就是很好的例证[1]。
一、国外进展
上世纪60年代末，人们发现了第一个具有抗癌活性的金属配合物顺式二氯二氨合铂（Ⅱ）cis-[pt（NH3）2Cl2]（简称顺铂，代号为CDDP，结构如图1），此后，铂类抗癌药物逐渐发展起来。在铂类抗癌药发展的同时，为了寻找高效低毒、抗癌谱广的新药，科学工作者对铂系其他元素（如钌、铑、钯、锇、铱等）和一些金属元素（Cu2+、Cd2+、Co2+等）配合物的抗癌活性展开了大量研究工作，而且这方面探索日趋活跃。在铂贵金属中，与Pt（Ⅱ）诸多性质颇相似的元素是Pd（Ⅱ）。它们在形成配合物时，都用固定的配位数4，并且空间构型也为平面四边形，再加之钯在商品销售时，其价格远低于铂，这些因素可能是导致Pd（Ⅱ）配合物在抗肿瘤方面研究发展的主要原因[2]。
1984年Gill等人指出钯配合物具有很好的抗癌活性。随后，印度科技学和孟买肿瘤研究所的科技人员在这方面做了许多工作。他们合成出尽20个钯（Ⅱ）-联吡啶-氨基酸三元配合物，这些配合物对于L1210白血病、P388淋巴瘤、S180肉瘤及艾氏腹水肺瘤等均具有一定的抑制活性，有些配合物对癌细胞的半数杀伤浓度IC50值小于相应的顺铂，即杀伤活性优于顺铂。
Mital.R等人研究了一系列Pd（Ⅱ）的单双核配合物对老鼠肝脏细胞的转录抑制能力（IC50）。他们还针对苯丙氨酸体系浓度对转录活性的规律进行了比较，当固定了第二配体（苯丙氨酸），转录活性达到50%时，对于Pt（Ⅱ）配合物，其浓度约为1.2mM，而对于Pd（Ⅱ）配合物，则配合物浓度不到0.5mM。H.ManSuri-Torshizi及R.Mital等人分别合成出Pd（Ⅱ）的单双核配合物五十余个，结果表明多数单核配合物的抗癌活性优于Pt（Ⅱ）配合物，并且Pd（Ⅱ）配合物配体结构的微小变化使其抗癌活性明显提高。当可旋转脂肪链增加，两个核末端的芳环堆积程度增加，即可能与分子内“超分子”相关。这对于铂系抗癌配合物的深入研究具有重要意义。
二、国内进展
我国在70年代末80年代初，开始出现铂类抗肿瘤配合物的研究报道，但对于新型钯类抗癌配合物的研究报道近年来才有所发展。湖南大学毕琼斯等学者合成Pd（Ⅱ）与bipy、Phen或葡萄糖、氨基酸、二齿胺的三元配合物对于S180肉瘤、鼻咽癌、宫颈癌及人大肠腺癌均有较强的杀伤活性。特别是Pd（Ⅱ）-葡聚糖-二齿胺配合物的活性优于顺铂，对人大肠腺癌细胞（HRT-18）杀伤活性，Pd（Ⅱ）配合物小于或相当于顺铂和MTX。个别化合物比顺铂活性提高100倍。众所周知，肠癌对现有药物均不敏感，这一结果对治疗肠癌颇有意义。
赵广华，林华宽等合成了四个[Pd（en）Cl（L）]（en=乙二胺，L=吡啶（1），4-甲基吡啶（2），4-羟基吡啶（3），4-氨基吡啶（4））配合物晶体，首次研究了配体碱性和配合物生物活性之间的关系。发现随着配位吡啶上取代基供电能力的增强，使得配合物的供电能力加强，直接导致配合物活性降低。因此研究金属钯（Ⅱ）三元混配配合物的合成，以寻找高效、低毒、水溶性好又无交叉抗药性的新型抗癌药物，意义深远。
单核配合物制成的药物存在一些缺点，它们多有毒副作用，患者会产生抗药反应，抗肿瘤谱不广。其原因在于药物分子太小，只能识别2到3个碱基部分，特异性不够高，容易损伤正常细胞的DNA；而且由于小，利于它们与靶分子结合的作用力不多，易引起DNA结构变化，而变化后的结构与药物作用效率明显降低。为了克服这些缺点，近年来多核钯（铂）配合物被尝试用于抗肿瘤药物。
Farrell的实验室在这方面做了大量工作。在抗肿瘤配合物中，1998年6月进入一期临床试验的三核铂（钯）配合物（见图5）（BBR3464）引人注目。它的抗肿瘤活性比顺铂和简单的双铂配合物更为明显，计量只需顺铂的1/10，对抗顺铂的肿瘤细胞也有活性。Kelly等也发现双核配合物比相应的单核配合物与DNA的结合常数高两个数量级；而且这种结合不像单核配合物那样容易受到离子强度的影响。钌配合物在光激发时，可使DNA单链断裂，尤其是在高离子强度（50mmol·L-1NaCl）时差别更明显。
三、总结
诸多事实表明，大量多核金属配合物在與DNA作用时都显示出较高的反应活性。与七八十年代相比，目前需要设计的新一代抗癌药的主要目的是减小毒副作用和耐药性，增加抗癌活性和水溶性。近年来的研究已从抗癌机理入手，寻找一些抗癌机理不同于顺铂的抗癌配合物。
（作者单位：乌海职业技术学院）
作者简介：闫碧莹，1981年生，女，讲师，研究生，研究方向：精细化工产品的开发与应用以及物理化学课程的教学改革。
参考文献
[1]杨维达.无机化学丛书（第十五卷）[M].科学出版社，1991.414-423.
[2]上野景平.分析化学（日），1997，（20）：736-739.