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【摘要】 海分枝杆菌属非结核分枝杆菌（NTM），主要主引皮肤及手部组织感染，手部非结核分枝杆菌感染中以海分枝杆菌感染最常见，其临床报道日益频繁。但至今对海分枝杆菌感染的病原体检测、流行病学研究、临床体征表现、病理检查、诊断及治疗等方面的认识仍存在缺陷，常导致临床漏诊、误诊等延误治疗，为此现对海分枝杆菌作一综述。
【关键词】 海分枝杆菌； 非结核分枝杆菌； 研究进展； 综述
【Abstract】 Mycobacterium Marinum is a kind of non-tuberculosis mycobacteria （NTM） and mainly causes infection to skin and hand tissues.The Mycobacterium Marinum infection is the most common in non-tuberculosis mycobacteria infection of hand and the relevant clinical reports are increasingly frequent.However，the current pathogen detection， epidemiological studies，manifestation of clinical signs，pathological examination，diagnosis，treatment，and so on of Mycobacterium Marinum infection are still deficient，which often leads to missed clinical diagnosis and misdiagnose or other delayed treatment.This document provides an overview of Mycobacterium Marinum.
【Key words】 Mycobacterium Marinum； Non-tuberculosis mycobacteria； Research progress； Overview
First-author’s address：The First People’s Hospital of Bijie City，Bijie 551700，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.25.039
海分枝杆菌（Mycobacterium Marinum）是光产色缓慢生长型非结核分枝杆菌，普遍存在于淡水、海水等水环境中，是鱼类、两栖类、爬行动物及人类等的致病菌[1-2]。阿倫森于1926年从费城水族馆海鱼遗体上首次分离出海分枝杆菌[3]，至到1951年诺登和林内尔才从患者皮肤肉芽肿病灶中分离出海分枝杆菌[3-4]。海分枝杆菌易从皮肤破损处侵入引起人体感染，多见于渔民、海上工作人员、海产品销售人员及游泳爱好者等与鱼、海水有密切接触的人，主要引起皮肤软组织及手部感染[5-6]，多表现为肉芽肿性病变，故称为“鱼缸肉芽肿”或“游泳池肉芽肿”[7]。而Bouricha等[2]将与爬行动物有密切接触感染海分枝杆菌引起的肉芽肿性病变称为“动物园肉芽肿”。至今为止，仍未见海分枝杆菌从人到人的传播[1]。海分枝杆菌感染日益常见，但人们对海分枝杆菌感染认识不足，没有引起足够的重视，常导致漏诊、误诊等延误治疗，为此现对海分枝杆菌作一综述。
1 病原学
海分枝杆菌为抗酸杆菌需氧菌，根据伯杰系统细菌学手册及Runyon分类法属缓慢生长型光产色菌，在固体培养基上培养时菌落不见光为淡黄色，光照后变为黄色或橙色，其最适生长温度在30～32 ℃，在37 ℃时海分枝杆菌生长受到抑制或甚至不生长[1，8]。故临床上怀疑海分枝杆菌感染的病例取标本进行培养鉴定细菌时，培养温度不能为37 ℃，应较其低，尽可能在30～32 ℃以提高培养阳性率。一项研究显示，感染海分枝杆菌的老鼠在温度低于30 ℃时出现肺部病灶甚至老鼠死亡[9]。而另一项研究显示，存在免疫功能缺陷的老鼠在低温下易导致海分枝杆菌播散性感染[10]。故温度是影响海分枝杆菌感染动物的重要参数[2]。由于海分枝杆菌生长对温度有特殊的要求，感染人体时病变主要位于肢端，一组38例的病例研究显示25%的病灶位于手指，10%位于手部及腕部，5%位于前臂[11]。海分枝杆菌在30～32 ℃于罗氏培养基上培养2～3周可见到菌落[12]，所以临床上怀疑海分枝杆菌感染的标本培养6～8周仍未见菌落时可认为培养结果为阴性结果，需再次取标本进行培养或采用分子技术进行检测。
2 流行病学
海分枝杆菌感染未见到较为完整详细的流行病学资料被报道，但相关资料正不断被补充及完善。在法国海分枝杆菌发病率每年大约为0.04/10万[13]，在美国海分枝杆菌发病率每年约为0.27/10万[14]。在香港海分枝杆菌发病率每年约为0.005%[15]。90%～95%的海分枝杆菌感染发生在上肢，以单侧肢体为主，1/3的病例出现深部组织结构感染，其次是下肢，躯干比较罕见，这可能与上肢较其他部位暴露于海分枝杆菌环境中的机会多且易受伤有关，或可能与四肢体温较身体其他部位低有利于海分枝杆菌感染有关[1，16-17]。从现有的资料不能判断海分枝杆菌感染是否呈逐年上升趋势，海分枝杆菌感染病例报道逐渐增加，可能与检测诊断技术提高有关，也可能是人们对海分枝杆菌感染认识不足，感染未能得到较好的控制，导致感染有所增加。
3 临床表现
海分枝杆菌感染机体后，其潜伏期平均为2～4周，少许病例报道潜伏期可达6个月[1]。临床表现主要引起皮肤及皮下组织损害出现丘疹、结节、斑块、溃疡、脓疱、脓肿及孢子丝菌病样改变，部分病例出现深部感染，感染源主要来源于皮肤及皮下组织病灶直接扩散引起或经血行播散引起，表现为腱鞘炎、滑膜炎、关节炎、骨髓炎，甚至出现骨、关节等破坏影响肢（指或趾）体功能，深部感染以腱鞘炎最常见，大部分患者无疼痛，少数患者会出现轻度到中度的疼痛[1，6，18-19]。海分枝杆菌感染临床表现可分为四型：Ⅰ型（皮疹型）：皮肤仅出现丘疹、结节、斑块、脓肿、脓疱等表现；Ⅱ型（肉芽肿型）：肉芽肿形成伴或不伴有溃疡；Ⅲ型（深部感染型）：出现腱鞘炎、滑膜炎、关节炎及骨破坏等表现；Ⅳ型（播散型）：肺部和其他系统相继出现感染的临床表现，见于免疫功能低下或免疫功能有缺陷的患者，较罕见[19-22]。海分枝杆菌感染属于非特异性感染，其病情发展缓慢，早期病变（Ⅰ型）症状较轻微，不被患者重视，大多数患者不会主动就诊，即使病程进入进展期（Ⅱ型）也易与肉芽肿相关疾病相混淆，晚期（Ⅲ、Ⅳ型）易与化脓性腱鞘炎慢性感染期、结核病及类风湿性关节炎等相混淆。影像学表现：早期（Ⅰ型）影像学无改变，中晚期（Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型）磁共振可显示病灶部位软组织水肿、腱鞘炎、滑膜增生、肌腱部分或完全撕裂、关节间隙异常、骨破坏等信息。对海分枝杆菌感染进行分型有利于病情的判断，对治疗也有一定的指导作用，海分枝杆菌感染临床表现及影像学检查无特异性，因此临床上常漏诊、误诊等延误治疗。 4 组织病理
海分枝杆菌感染病灶行组织病理检查主要表现为慢性肉芽肿性炎症，伴或不伴干酪样坏死，可见上皮样细胞、多核巨细胞、淋巴细胞，部分病灶组织病理类似类风湿结节的病理改变[2，20，23-24]。
5 诊断
目前在临床上海分枝杆菌感染的诊断主要依据有海洋生物接触史，出现皮疹、皮下肉芽肿伴或不伴有溃疡、滑膜炎、腱鞘炎、关节炎及骨破坏等临床表现，病理检查为慢性肉芽肿性炎症，伴或不伴干酪样坏死，细菌培养阳性或抗酸染色找到抗酸杆菌，常规抗感染治疗无效，同时排除结核杆菌或其他非结核分枝杆菌感染后可初步考虑为海分枝杆菌感染，但由于临床表现、病理检查无特异性，且临床标本细菌培养及涂片抗酸染色找抗酸杆菌阳性率低，易造成误诊、漏诊等延误诊治[25-26]。Arend等[27]研究发现当感染海分枝杆菌时靶抗原6（ESAT-6）和培养滤液蛋白10（CFP10）分泌明显升高。以ESAT-6和CFP10作为靶抗原的γ干扰素释放试验（IGRA）可作为诊断海分枝杆菌感染的一种辅助方法[1]。随着分子生物学理论和技术的不断发展，应用海分枝杆菌基因组某区域的特异性DNA片段，通过不同的分子生物学技术，能快速、准确诊断海分枝杆菌感染。16S rRNA基因区域具有细菌种属的特征，对16S rRNA基因区域进行测序已作为细菌分类和鉴定的“金标准”[28]。但闫李侠等[28]研究发现海分枝杆菌与溃疡分枝杆菌16S rRNA基因区域是完全相同的，故以16S rRNA基因区域为靶序列不能鉴别海分枝杆菌与溃疡分枝杆菌。而IS2404仅存在于溃疡分枝杆菌基因组中[29]，故可以同时以16S rRNA基因区域及IS2404为靶序列采用相关PCR技术检测鉴定海分枝杆菌。
6 鉴别诊断
海分枝杆菌感染是指感染了海分枝杆菌，但未发病。海分枝杆菌病是指感染了海分枝杆菌，并引起相关组织、脏器的病变。在诊断海分枝杆菌病时应注意与其他非结核分枝杆菌病、孢子丝菌病、坏疽性脓皮病、皮肤利什曼病、疱疹性瘭疽、银屑病、结节病、土拉菌病、皮肤癌及结核病等相关鉴别[1，30]。
7 治疗
海分枝杆菌感染的治疗到目前为止仍无统一的标准，主要以药物治疗为主，尽管有少数病例报道海分枝杆菌感染有自限性，治疗的目的是促进海分枝杆菌感染康复缩短病程及阻止海分枝杆菌进一步侵犯深部组织结构[1，21]，避免出现海分枝杆菌播散性感染。用于治疗海分枝杆菌感染的药物有抗结核药（利福平、乙胺丁醇等）、四环素类抗生素（米诺环素、多西环素等）、大环内酯类抗生素（克拉霉素等）、磺胺类（复方磺胺甲恶唑等）、氨基糖苷类（丁胺卡那霉素等）、喹诺酮类（环丙沙星、莫西沙星等）[21]，还有部分研究报道用肿瘤坏死因子-α拮抗剂治疗海分枝杆菌感染[31-33]。单一抗生素对海分枝杆菌感染皮肤早期有效，但深部组织结构海分枝杆菌感染及播散性海分枝杆菌感染需联合应用抗生素及手术治疗[1，6，18-19，34]，其中Huang等[35]认为老年人难治疗性海分枝杆菌感染应采用丁胺卡那霉素联合其他抗生素（如利福平及克拉霉素等）一起治疗。疗程3～6个月或病灶局限后再继续治疗1～2个月，有的病例疗程更长[1，19]。海分枝杆菌感染体外药敏试验不作为常规操作，仅当经治疗后病情无好转或治疗3个月后细菌培养仍阳性者才做体外药敏试验，体外药敏试验结果显示海分枝杆菌对利福平、利福布汀和乙胺丁醇敏感，对链霉素中度敏感，对异烟肼和吡嗪酰胺耐药，对克拉霉素、磺胺类药物较敏感，对强力霉素和米诺环素中度敏感，故推荐的治疗方案：采用利福平或利福布汀、乙胺丁醇和克拉霉素，疗程4～6个月。对疗效不佳者可采用外科手术清创治疗[1，8，18-19，21，36]。陈品儒等[37]研究发现应用抗非结核分枝杆菌药物治疗时胃肠道反应发生率最高为55%，肝功能损害占25%，血液系统损害以白细胞数下降亦较为常见（40%）。故药物治疗海分枝杆菌感染时应定期监测肝功能、肾功能及药物相关毒副作用，适时调整用药及保护重要器官功能。
至今，未见到海分枝杆菌感染详细完整的流行病学资料，临床上诊断海分枝杆菌感染主要依据病史、临床表现、细菌培养或涂片、病理检查等综合判断，诊断存在困难，易导致导漏诊、误诊等不能早期作出诊断。其次，海分枝杆菌感染尚无统一的治疗标准，即使明确诊断后，治疗效果也不一定令人满意。但随着研究的不断深入，海分枝杆菌感染的流行病学、诊断及治疗将会得到补充及完善。
参考文献
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（收稿日期：2017-03-20） （本文编辑：周亚杰）
【关键词】 海分枝杆菌； 非结核分枝杆菌； 研究进展； 综述
【Abstract】 Mycobacterium Marinum is a kind of non-tuberculosis mycobacteria （NTM） and mainly causes infection to skin and hand tissues.The Mycobacterium Marinum infection is the most common in non-tuberculosis mycobacteria infection of hand and the relevant clinical reports are increasingly frequent.However，the current pathogen detection， epidemiological studies，manifestation of clinical signs，pathological examination，diagnosis，treatment，and so on of Mycobacterium Marinum infection are still deficient，which often leads to missed clinical diagnosis and misdiagnose or other delayed treatment.This document provides an overview of Mycobacterium Marinum.
【Key words】 Mycobacterium Marinum； Non-tuberculosis mycobacteria； Research progress； Overview
First-author’s address：The First People’s Hospital of Bijie City，Bijie 551700，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.25.039
海分枝杆菌（Mycobacterium Marinum）是光产色缓慢生长型非结核分枝杆菌，普遍存在于淡水、海水等水环境中，是鱼类、两栖类、爬行动物及人类等的致病菌[1-2]。阿倫森于1926年从费城水族馆海鱼遗体上首次分离出海分枝杆菌[3]，至到1951年诺登和林内尔才从患者皮肤肉芽肿病灶中分离出海分枝杆菌[3-4]。海分枝杆菌易从皮肤破损处侵入引起人体感染，多见于渔民、海上工作人员、海产品销售人员及游泳爱好者等与鱼、海水有密切接触的人，主要引起皮肤软组织及手部感染[5-6]，多表现为肉芽肿性病变，故称为“鱼缸肉芽肿”或“游泳池肉芽肿”[7]。而Bouricha等[2]将与爬行动物有密切接触感染海分枝杆菌引起的肉芽肿性病变称为“动物园肉芽肿”。至今为止，仍未见海分枝杆菌从人到人的传播[1]。海分枝杆菌感染日益常见，但人们对海分枝杆菌感染认识不足，没有引起足够的重视，常导致漏诊、误诊等延误治疗，为此现对海分枝杆菌作一综述。
1 病原学
海分枝杆菌为抗酸杆菌需氧菌，根据伯杰系统细菌学手册及Runyon分类法属缓慢生长型光产色菌，在固体培养基上培养时菌落不见光为淡黄色，光照后变为黄色或橙色，其最适生长温度在30～32 ℃，在37 ℃时海分枝杆菌生长受到抑制或甚至不生长[1，8]。故临床上怀疑海分枝杆菌感染的病例取标本进行培养鉴定细菌时，培养温度不能为37 ℃，应较其低，尽可能在30～32 ℃以提高培养阳性率。一项研究显示，感染海分枝杆菌的老鼠在温度低于30 ℃时出现肺部病灶甚至老鼠死亡[9]。而另一项研究显示，存在免疫功能缺陷的老鼠在低温下易导致海分枝杆菌播散性感染[10]。故温度是影响海分枝杆菌感染动物的重要参数[2]。由于海分枝杆菌生长对温度有特殊的要求，感染人体时病变主要位于肢端，一组38例的病例研究显示25%的病灶位于手指，10%位于手部及腕部，5%位于前臂[11]。海分枝杆菌在30～32 ℃于罗氏培养基上培养2～3周可见到菌落[12]，所以临床上怀疑海分枝杆菌感染的标本培养6～8周仍未见菌落时可认为培养结果为阴性结果，需再次取标本进行培养或采用分子技术进行检测。
2 流行病学
海分枝杆菌感染未见到较为完整详细的流行病学资料被报道，但相关资料正不断被补充及完善。在法国海分枝杆菌发病率每年大约为0.04/10万[13]，在美国海分枝杆菌发病率每年约为0.27/10万[14]。在香港海分枝杆菌发病率每年约为0.005%[15]。90%～95%的海分枝杆菌感染发生在上肢，以单侧肢体为主，1/3的病例出现深部组织结构感染，其次是下肢，躯干比较罕见，这可能与上肢较其他部位暴露于海分枝杆菌环境中的机会多且易受伤有关，或可能与四肢体温较身体其他部位低有利于海分枝杆菌感染有关[1，16-17]。从现有的资料不能判断海分枝杆菌感染是否呈逐年上升趋势，海分枝杆菌感染病例报道逐渐增加，可能与检测诊断技术提高有关，也可能是人们对海分枝杆菌感染认识不足，感染未能得到较好的控制，导致感染有所增加。
3 临床表现
海分枝杆菌感染机体后，其潜伏期平均为2～4周，少许病例报道潜伏期可达6个月[1]。临床表现主要引起皮肤及皮下组织损害出现丘疹、结节、斑块、溃疡、脓疱、脓肿及孢子丝菌病样改变，部分病例出现深部感染，感染源主要来源于皮肤及皮下组织病灶直接扩散引起或经血行播散引起，表现为腱鞘炎、滑膜炎、关节炎、骨髓炎，甚至出现骨、关节等破坏影响肢（指或趾）体功能，深部感染以腱鞘炎最常见，大部分患者无疼痛，少数患者会出现轻度到中度的疼痛[1，6，18-19]。海分枝杆菌感染临床表现可分为四型：Ⅰ型（皮疹型）：皮肤仅出现丘疹、结节、斑块、脓肿、脓疱等表现；Ⅱ型（肉芽肿型）：肉芽肿形成伴或不伴有溃疡；Ⅲ型（深部感染型）：出现腱鞘炎、滑膜炎、关节炎及骨破坏等表现；Ⅳ型（播散型）：肺部和其他系统相继出现感染的临床表现，见于免疫功能低下或免疫功能有缺陷的患者，较罕见[19-22]。海分枝杆菌感染属于非特异性感染，其病情发展缓慢，早期病变（Ⅰ型）症状较轻微，不被患者重视，大多数患者不会主动就诊，即使病程进入进展期（Ⅱ型）也易与肉芽肿相关疾病相混淆，晚期（Ⅲ、Ⅳ型）易与化脓性腱鞘炎慢性感染期、结核病及类风湿性关节炎等相混淆。影像学表现：早期（Ⅰ型）影像学无改变，中晚期（Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型）磁共振可显示病灶部位软组织水肿、腱鞘炎、滑膜增生、肌腱部分或完全撕裂、关节间隙异常、骨破坏等信息。对海分枝杆菌感染进行分型有利于病情的判断，对治疗也有一定的指导作用，海分枝杆菌感染临床表现及影像学检查无特异性，因此临床上常漏诊、误诊等延误治疗。 4 组织病理
海分枝杆菌感染病灶行组织病理检查主要表现为慢性肉芽肿性炎症，伴或不伴干酪样坏死，可见上皮样细胞、多核巨细胞、淋巴细胞，部分病灶组织病理类似类风湿结节的病理改变[2，20，23-24]。
5 诊断
目前在临床上海分枝杆菌感染的诊断主要依据有海洋生物接触史，出现皮疹、皮下肉芽肿伴或不伴有溃疡、滑膜炎、腱鞘炎、关节炎及骨破坏等临床表现，病理检查为慢性肉芽肿性炎症，伴或不伴干酪样坏死，细菌培养阳性或抗酸染色找到抗酸杆菌，常规抗感染治疗无效，同时排除结核杆菌或其他非结核分枝杆菌感染后可初步考虑为海分枝杆菌感染，但由于临床表现、病理检查无特异性，且临床标本细菌培养及涂片抗酸染色找抗酸杆菌阳性率低，易造成误诊、漏诊等延误诊治[25-26]。Arend等[27]研究发现当感染海分枝杆菌时靶抗原6（ESAT-6）和培养滤液蛋白10（CFP10）分泌明显升高。以ESAT-6和CFP10作为靶抗原的γ干扰素释放试验（IGRA）可作为诊断海分枝杆菌感染的一种辅助方法[1]。随着分子生物学理论和技术的不断发展，应用海分枝杆菌基因组某区域的特异性DNA片段，通过不同的分子生物学技术，能快速、准确诊断海分枝杆菌感染。16S rRNA基因区域具有细菌种属的特征，对16S rRNA基因区域进行测序已作为细菌分类和鉴定的“金标准”[28]。但闫李侠等[28]研究发现海分枝杆菌与溃疡分枝杆菌16S rRNA基因区域是完全相同的，故以16S rRNA基因区域为靶序列不能鉴别海分枝杆菌与溃疡分枝杆菌。而IS2404仅存在于溃疡分枝杆菌基因组中[29]，故可以同时以16S rRNA基因区域及IS2404为靶序列采用相关PCR技术检测鉴定海分枝杆菌。
6 鉴别诊断
海分枝杆菌感染是指感染了海分枝杆菌，但未发病。海分枝杆菌病是指感染了海分枝杆菌，并引起相关组织、脏器的病变。在诊断海分枝杆菌病时应注意与其他非结核分枝杆菌病、孢子丝菌病、坏疽性脓皮病、皮肤利什曼病、疱疹性瘭疽、银屑病、结节病、土拉菌病、皮肤癌及结核病等相关鉴别[1，30]。
7 治疗
海分枝杆菌感染的治疗到目前为止仍无统一的标准，主要以药物治疗为主，尽管有少数病例报道海分枝杆菌感染有自限性，治疗的目的是促进海分枝杆菌感染康复缩短病程及阻止海分枝杆菌进一步侵犯深部组织结构[1，21]，避免出现海分枝杆菌播散性感染。用于治疗海分枝杆菌感染的药物有抗结核药（利福平、乙胺丁醇等）、四环素类抗生素（米诺环素、多西环素等）、大环内酯类抗生素（克拉霉素等）、磺胺类（复方磺胺甲恶唑等）、氨基糖苷类（丁胺卡那霉素等）、喹诺酮类（环丙沙星、莫西沙星等）[21]，还有部分研究报道用肿瘤坏死因子-α拮抗剂治疗海分枝杆菌感染[31-33]。单一抗生素对海分枝杆菌感染皮肤早期有效，但深部组织结构海分枝杆菌感染及播散性海分枝杆菌感染需联合应用抗生素及手术治疗[1，6，18-19，34]，其中Huang等[35]认为老年人难治疗性海分枝杆菌感染应采用丁胺卡那霉素联合其他抗生素（如利福平及克拉霉素等）一起治疗。疗程3～6个月或病灶局限后再继续治疗1～2个月，有的病例疗程更长[1，19]。海分枝杆菌感染体外药敏试验不作为常规操作，仅当经治疗后病情无好转或治疗3个月后细菌培养仍阳性者才做体外药敏试验，体外药敏试验结果显示海分枝杆菌对利福平、利福布汀和乙胺丁醇敏感，对链霉素中度敏感，对异烟肼和吡嗪酰胺耐药，对克拉霉素、磺胺类药物较敏感，对强力霉素和米诺环素中度敏感，故推荐的治疗方案：采用利福平或利福布汀、乙胺丁醇和克拉霉素，疗程4～6个月。对疗效不佳者可采用外科手术清创治疗[1，8，18-19，21，36]。陈品儒等[37]研究发现应用抗非结核分枝杆菌药物治疗时胃肠道反应发生率最高为55%，肝功能损害占25%，血液系统损害以白细胞数下降亦较为常见（40%）。故药物治疗海分枝杆菌感染时应定期监测肝功能、肾功能及药物相关毒副作用，适时调整用药及保护重要器官功能。
至今，未见到海分枝杆菌感染详细完整的流行病学资料，临床上诊断海分枝杆菌感染主要依据病史、临床表现、细菌培养或涂片、病理检查等综合判断，诊断存在困难，易导致导漏诊、误诊等不能早期作出诊断。其次，海分枝杆菌感染尚无统一的治疗标准，即使明确诊断后，治疗效果也不一定令人满意。但随着研究的不断深入，海分枝杆菌感染的流行病学、诊断及治疗将会得到补充及完善。
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（收稿日期：2017-03-20） （本文编辑：周亚杰）