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摘 要：头孢唑肟丙匹酯为双官能团前体药，增加了水溶性官能团和脂溶性官能团，脂水分配系数为1.15，大大的增加了血药浓度。头孢唑肟丙匹酯具有很高的甜度，其甜度是蔗糖的300倍。本实验对头孢唑肟丙匹酯类似物的合成工艺进行研究。
关键词：头孢唑肟丙匹酯；类似物；合成
头孢唑肟丙匹酯中文别名为 （6R，7R）-7-[[2，3-二氢-2-亚氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 （2，2-二甲基-1-氧代丙氧基）甲酯。头孢唑肟丙匹酯为双官能团前体药，增加了水溶性官能团和脂溶性官能团，脂水分配系数为1.15，大大的增加了血药浓度[1-4]。头孢唑肟丙匹酯具有很高的甜度，其甜度是蔗糖的300倍。头孢菌素类抗生素为在临床上使用的一类十分重要的抗菌药，目前对其研究仍然是抗生素药物研发的热点[5-14]。本实验对头孢唑肟丙匹酯类似物的合成工艺进行研究。
1 仪器与试剂
1.1 仪器：P230高效液相色谱仪（大连依利特分析仪器有限公司）；HT-230色谱柱温箱（上海吉理科学仪器有限公司）； BL10-250C双频加热型超声波清洗器（天津市恒奥科技发展有限公司）；FZG-4真空干燥箱（南京神威制药设备有限公司）；TU-1901 双光束紫外可见分光光度计（北京普析通用仪器有限责任公司）； WP-ROL-100落地式实验室专用废水处理机（南京易普易达科技发展有限公司）；OS40（20）-Pro 数显型顶置式（强力）电子搅拌器（江苏省金坛市宏华仪器厂）；HH-601超级恒温水浴（江苏金坛市亿通电子有限公司）；SHB-III型台式循环水式多用真空泵（郑州长城科工贸有限公司；JA1003N 电子精密天平（北京开创同和科技发展有限公司）。
1.2 色谱柱：奥泰公司 C18 色谱柱（220 mm×4.6mm，5μm）。
1.3 试药：乙腈（上海方野化工有限公司）、二环己胺（无锡市致远化学品有限公司）、乙酸乙酯（上海高信化玻仪器有限公司）、N，N-二甲基苯胺（武汉大华伟业医药化工有限公司）、甲醇（北京化标源科技有限公司）、特戊酸碘甲酯（广州市鑫龙化工有限公司）、乙醇（江苏华宇化工有限公司）、碳酸氢钠（上海优浦科学仪器有限公司）、盐酸（天津盛通泰化工有限公司）、柠檬酸（上海谱振生物科技有限公司）、二甲氨基吡啶（上海谱振生物科技有限公司）、L-丙氨酸（上海谱振生物科技有限公司）、乙酸乙酯（郑州诚旺化工产品有限公司）、氯化钠（武汉大华伟业医药化工有限公司）、异丙醚（武汉大华伟业医药化工有限公司）、甲酸（国药集团化学试剂有限公司）。
2 合成技术分析
2.1 7-[[（Z）-2-[[[（S）-2-（叔丁氧羰基）氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-3-头孢烯-4-羧酸的合成时间考察
对7-[[（Z）-2-[[[（S）-2-（叔丁氧羰基）氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亞氨基乙酰]氨基]-3-头孢烯-4-羧酸的合成进行考察，加入头孢唑肟酸分别搅拌反应2、3、4、5小时。实验结果表明反应2小时收率为百分之三十五，反应3小时收率为百分之五十二，反应4小时收率为百分之七十六，反应5小时收率为百分之七十七。反应5小时收率没有明显提高，所以选择反应时间为4小时。
2.2 7-[[（Z）-2-[[[（S）-2-（叔丁氧羰基）氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-3-头孢烯-4-羧酸（2，2-二甲基-1-氧代丙氧基）甲的合成温度考察
对7-[[（Z）-2-[[[（S）-2-（叔丁氧羰基）氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-3-头孢烯-4-羧酸（2，2-二甲基-1-氧代丙氧基）甲的合成温度进行考察分别零下七摄氏度、零下六摄氏度、零下五摄氏度、零下四摄氏度、零下三摄氏度下在滴加特戊酸碘甲酯。零下七摄氏度收率为百分之八十六、零下六摄氏度收率为百分之八十六、零下五摄氏度收率为百分之八十一、零下四摄氏度收率为百分之七十三、零下三摄氏度收率为百分之六十六。实验结果表明零下六摄氏度和零下七摄氏度收率相同，所以选择零下六摄氏度为反应温度。
2.3 头孢唑肟丙匹酯的合成时间考察
加入二十毫升4mol/L盐酸-异丙醇溶液分别搅拌1、1.5、2、2.5、3小时。反应1小时收率为百分之四十三，反应1.5小时收率为百分之六十九，反应2小时收率为百分之七十六，反应2.5小时收率为百分之七十五，反应3小时收率为百分之七十六。实验结果表明反应2小时后收率不再增加，所以选择2小时为反应时间。
3 讨论
头孢唑肟丙匹酯为第三代抗生素。第三代抗生素对革兰阳性菌的作用不如第一代头孢菌素强，如对葡萄球菌的作用常较低。第三代对孢菌素的抗菌谱在第二代的基础上又有扩大，对绿脓杆菌、沙雷杆菌、不动杆菌、某些厌氧球菌。多数的第三代头孢菌素可透过血脑屏障，适用于敏感菌所致的脑膜炎。实验结果表明 7-[[（Z）-2-[[[（S）-2-（叔丁氧羰基）氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-3-头孢烯-4-羧酸的合成时间为4小时，对7-[[（Z）-2-[[[（S）-2-（叔丁氧羰基）氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-3-头孢烯-4-羧酸（2，2-二甲基-1-氧代丙氧基）甲的合成温度为零下六摄氏度，头孢唑肟丙匹酯的合成时间为2小时。
参考文献
[1]Kasai M， Hatano S， Kitagawa M， et al. AS-924， a novel bifunctional prodrug of ceftizoxime[J]. J Antibiot，1999，52：491. [2]Mori N， Kodama T， Sakai A， et al. AS-924， a novel， orally active， bifunctional prodrug of ceftizoxime： physicochemical properties， oral absorption in animals， and antibacterial activity[J].Int J Antimicrob Agents，2001，18：451.
[3]Muro H， Kasai M， Hatano S， et al. Preparation of cephalosporin compounds and antibacterials[P].WO9106549，1991-05-16.
[4]Kasai M， Hatano S， Kitagawa M， et al. AS-924， a novel orally active bifunctional prodrug of ceftizoxime. Synthesis and relationship between physicochemical properties and oral absorption[J].Chem Pharm Bull，1999，47：1081.
[5]吴小林，占生龙.头孢菌素类药物的国内外生产及市场动态[J].国外医藥（抗生素分册），2010（4）.
[6]杨亚利，徐智策，张志艳，张雪梅.β-内酰胺类抗生素头孢菌素C的研究进展[J].科技信息，2010（17）.
[7]杨开川，游莉，刘家健，李强.头孢菌素类抗生素结构修饰的研究[J].国外医药（抗生素分册），2009（4）.
[8]陈冠容.头孢菌素类抗生素过敏反应与产品质量的关系[J].中国医院药学杂志，2009（1）.
[9]崔玉彬，蒋晓磊，曹胜华.在研广谱头孢菌素类抗生素的新进展[J].中国抗生素杂志，2010（12）.
[10]陈国华，杨阳，任重，钟启星.7β-[2-（2-取代氨基噻唑-4-基）-（Z）-2-甲氧亚氨乙酰氨基]-3-季铵基甲基头孢菌素的合成及抗菌活性[J].药学学报，2009（4）.
[11]刘家健.头孢菌素类品种研发与生产现状探讨[J].中国抗生素杂志，2006（2）.
[12]孟现民，董平，姜旻，张永信.头孢菌素类抗菌药物的开发历程与研究近况[J].上海医药，2011（5）.
[13]郑光辉.头孢菌素类抗生素合成工艺的研究进展[J].河北化工，2010（7）.
[14]傅德才，狄蕊，李彬.头孢菌素类抗生素的研究进展[J].河北师范大学学报，2006（6）.
关键词：头孢唑肟丙匹酯；类似物；合成
头孢唑肟丙匹酯中文别名为 （6R，7R）-7-[[2，3-二氢-2-亚氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 （2，2-二甲基-1-氧代丙氧基）甲酯。头孢唑肟丙匹酯为双官能团前体药，增加了水溶性官能团和脂溶性官能团，脂水分配系数为1.15，大大的增加了血药浓度[1-4]。头孢唑肟丙匹酯具有很高的甜度，其甜度是蔗糖的300倍。头孢菌素类抗生素为在临床上使用的一类十分重要的抗菌药，目前对其研究仍然是抗生素药物研发的热点[5-14]。本实验对头孢唑肟丙匹酯类似物的合成工艺进行研究。
1 仪器与试剂
1.1 仪器：P230高效液相色谱仪（大连依利特分析仪器有限公司）；HT-230色谱柱温箱（上海吉理科学仪器有限公司）； BL10-250C双频加热型超声波清洗器（天津市恒奥科技发展有限公司）；FZG-4真空干燥箱（南京神威制药设备有限公司）；TU-1901 双光束紫外可见分光光度计（北京普析通用仪器有限责任公司）； WP-ROL-100落地式实验室专用废水处理机（南京易普易达科技发展有限公司）；OS40（20）-Pro 数显型顶置式（强力）电子搅拌器（江苏省金坛市宏华仪器厂）；HH-601超级恒温水浴（江苏金坛市亿通电子有限公司）；SHB-III型台式循环水式多用真空泵（郑州长城科工贸有限公司；JA1003N 电子精密天平（北京开创同和科技发展有限公司）。
1.2 色谱柱：奥泰公司 C18 色谱柱（220 mm×4.6mm，5μm）。
1.3 试药：乙腈（上海方野化工有限公司）、二环己胺（无锡市致远化学品有限公司）、乙酸乙酯（上海高信化玻仪器有限公司）、N，N-二甲基苯胺（武汉大华伟业医药化工有限公司）、甲醇（北京化标源科技有限公司）、特戊酸碘甲酯（广州市鑫龙化工有限公司）、乙醇（江苏华宇化工有限公司）、碳酸氢钠（上海优浦科学仪器有限公司）、盐酸（天津盛通泰化工有限公司）、柠檬酸（上海谱振生物科技有限公司）、二甲氨基吡啶（上海谱振生物科技有限公司）、L-丙氨酸（上海谱振生物科技有限公司）、乙酸乙酯（郑州诚旺化工产品有限公司）、氯化钠（武汉大华伟业医药化工有限公司）、异丙醚（武汉大华伟业医药化工有限公司）、甲酸（国药集团化学试剂有限公司）。
2 合成技术分析
2.1 7-[[（Z）-2-[[[（S）-2-（叔丁氧羰基）氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-3-头孢烯-4-羧酸的合成时间考察
对7-[[（Z）-2-[[[（S）-2-（叔丁氧羰基）氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亞氨基乙酰]氨基]-3-头孢烯-4-羧酸的合成进行考察，加入头孢唑肟酸分别搅拌反应2、3、4、5小时。实验结果表明反应2小时收率为百分之三十五，反应3小时收率为百分之五十二，反应4小时收率为百分之七十六，反应5小时收率为百分之七十七。反应5小时收率没有明显提高，所以选择反应时间为4小时。
2.2 7-[[（Z）-2-[[[（S）-2-（叔丁氧羰基）氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-3-头孢烯-4-羧酸（2，2-二甲基-1-氧代丙氧基）甲的合成温度考察
对7-[[（Z）-2-[[[（S）-2-（叔丁氧羰基）氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-3-头孢烯-4-羧酸（2，2-二甲基-1-氧代丙氧基）甲的合成温度进行考察分别零下七摄氏度、零下六摄氏度、零下五摄氏度、零下四摄氏度、零下三摄氏度下在滴加特戊酸碘甲酯。零下七摄氏度收率为百分之八十六、零下六摄氏度收率为百分之八十六、零下五摄氏度收率为百分之八十一、零下四摄氏度收率为百分之七十三、零下三摄氏度收率为百分之六十六。实验结果表明零下六摄氏度和零下七摄氏度收率相同，所以选择零下六摄氏度为反应温度。
2.3 头孢唑肟丙匹酯的合成时间考察
加入二十毫升4mol/L盐酸-异丙醇溶液分别搅拌1、1.5、2、2.5、3小时。反应1小时收率为百分之四十三，反应1.5小时收率为百分之六十九，反应2小时收率为百分之七十六，反应2.5小时收率为百分之七十五，反应3小时收率为百分之七十六。实验结果表明反应2小时后收率不再增加，所以选择2小时为反应时间。
3 讨论
头孢唑肟丙匹酯为第三代抗生素。第三代抗生素对革兰阳性菌的作用不如第一代头孢菌素强，如对葡萄球菌的作用常较低。第三代对孢菌素的抗菌谱在第二代的基础上又有扩大，对绿脓杆菌、沙雷杆菌、不动杆菌、某些厌氧球菌。多数的第三代头孢菌素可透过血脑屏障，适用于敏感菌所致的脑膜炎。实验结果表明 7-[[（Z）-2-[[[（S）-2-（叔丁氧羰基）氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-3-头孢烯-4-羧酸的合成时间为4小时，对7-[[（Z）-2-[[[（S）-2-（叔丁氧羰基）氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-3-头孢烯-4-羧酸（2，2-二甲基-1-氧代丙氧基）甲的合成温度为零下六摄氏度，头孢唑肟丙匹酯的合成时间为2小时。
参考文献
[1]Kasai M， Hatano S， Kitagawa M， et al. AS-924， a novel bifunctional prodrug of ceftizoxime[J]. J Antibiot，1999，52：491. [2]Mori N， Kodama T， Sakai A， et al. AS-924， a novel， orally active， bifunctional prodrug of ceftizoxime： physicochemical properties， oral absorption in animals， and antibacterial activity[J].Int J Antimicrob Agents，2001，18：451.
[3]Muro H， Kasai M， Hatano S， et al. Preparation of cephalosporin compounds and antibacterials[P].WO9106549，1991-05-16.
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[6]杨亚利，徐智策，张志艳，张雪梅.β-内酰胺类抗生素头孢菌素C的研究进展[J].科技信息，2010（17）.
[7]杨开川，游莉，刘家健，李强.头孢菌素类抗生素结构修饰的研究[J].国外医药（抗生素分册），2009（4）.
[8]陈冠容.头孢菌素类抗生素过敏反应与产品质量的关系[J].中国医院药学杂志，2009（1）.
[9]崔玉彬，蒋晓磊，曹胜华.在研广谱头孢菌素类抗生素的新进展[J].中国抗生素杂志，2010（12）.
[10]陈国华，杨阳，任重，钟启星.7β-[2-（2-取代氨基噻唑-4-基）-（Z）-2-甲氧亚氨乙酰氨基]-3-季铵基甲基头孢菌素的合成及抗菌活性[J].药学学报，2009（4）.
[11]刘家健.头孢菌素类品种研发与生产现状探讨[J].中国抗生素杂志，2006（2）.
[12]孟现民，董平，姜旻，张永信.头孢菌素类抗菌药物的开发历程与研究近况[J].上海医药，2011（5）.
[13]郑光辉.头孢菌素类抗生素合成工艺的研究进展[J].河北化工，2010（7）.
[14]傅德才，狄蕊，李彬.头孢菌素类抗生素的研究进展[J].河北师范大学学报，2006（6）.