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[摘要] 目的 总结SLE合并肺泡出血的临床特点和疗效分析，提高对该病的认识。 方法 回顾性分析我院2010年2月～2017年4月确诊SLE合并DAH的10例临床资料，并进行统计学分析。 结果 （1）10例SLE-DAH患者中，男1例，女 9例，平均年龄（27.3±11.6）岁，平均病程（18.2±25.4）个月。（2）3例以DAH表现首发。最常见的症状是气促或呼吸困难、低氧血症，其余依次为咳嗽、发热、咯血、痰中带血；24～48 h内血红蛋白平均下降（20.2±9.5）g/L。最常见的肺外受累为肾脏、浆膜腔；（3）SLEDAI评分平均（24.8±10.1）分，其中 90%处于疾病重度活动期；（4）10例患者均接受了糖皮质激素治疗，4例予甲基泼尼松龙冲击治疗；8例予丙种免疫球蛋白冲击，6例使用环磷酰胺抑制免疫，4例予机械通气，1例行血浆置换，病死率为80%。 结论 SLE合并DAH的死亡率高，疾病活动度高易发生。积极的糖皮质激素、免疫抑制剂是治疗的主要方法。
[关键词] 系统性红斑狼疮；弥漫性肺泡出血；临床分析；呼吸困难；咯血
[中图分类号] R593.24 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2018）03-0084-03
Clinical analysis of 10 cases of systemic lupus erythematosus complicated with alveolar hemorrhage
ZHENG Yiqing ZHENG Xiangxiong
Department of Rheumatology， Fujian Medical University Union Hospital， Fuzhou 350001， China
[Abstract] Objective To summarize the clinical features and efficacy of SLE complicated with alveolar hemorrhage and to improve the understanding of the disease. Methods A retrospective analysis of 10 cases of clinical data of SLE complicated with DAH in our hospital from February 2010 to April 2017 was performed and analyzed statistically. Results （1）Among 10 SLE-DAH patients， 1 was male and 9 were female. The mean age was （27.3±11.6） years old and the average course of disease was（18.2±25.4） months. （2）3 cases showed DAH as the initial symptom. The most commonly seen symptoms were shortness of breath or dyspnea and hypoxemia， followed by cough， fever， hemoptysis， and bloody sputum； the average amount of hemoglobin decrease within 24-48 hours was （20.2±9.5） g/l. The most commonly seen extrapulmonary involvement was kidney and serosal cavity； （3） average SLEDAI score was （24.8±10.1） points， in which 90% of them were in severe disease activity period； （4）10 patients received glucocorticoid therapy. 4 cases were given methylprednisolone impact therapy； 8 cases were given immunoglobulin type C impact therapy， 6 cases were given cyclophosphamide immunosuppression， 4 cases were given mechanical ventilation， and 1 case was given plasmapheresis. The case fatality rate was 80%. Conclusion The mortality rate of SLE complicated with DAH is high， and the disease activity is high， which leads to easy occurrence of the disease. Active glucocorticoids and immunosuppressive agents are the main method of treatment.
[Key words] Systemic lupus erythematosus （SLE）； Diffuse alveolar hemorrhage； Clinical analysis； Dyspnea； Hemoptysis
弥慢性肺泡出血（diffuse alveolar hemorrhage，DAH）系重症系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）的表现之一，最早由Olser等在1904年首次報告。其发病机制未明，目前尚无统一的诊治标准或共识，仍是临床诊治的难点。由于DAH的临床表现无特异性，早期诊断难度很大。常表现为咯血、呼吸困难、血红蛋白进行性下降，以弥漫性肺泡浸润和实变为特征。病情常进展迅速，死亡率高。为提高对SLE合并DAH的认识，现总结其临床特点和治疗。 1 资料与方法
1.1 一般资料
回顾收集2010年2月～2017年4月入住我院、诊断为SLE合并DAH的患者共10例，其中男1例，女9例，年龄14～47岁，平均（27.3±11.6）岁，病程20 d～6年，平均（18.2±25.4）个月，6例病程≤2个月。
1.2 诊断标准
符合下列诊断标准及排除标准：（1）咯血、呼吸困难、低氧血症、咳嗽等肺部症状；（2）影像学上新出现浸润影；（3）血红蛋白下降至少15 g/L；（4）支气管肺泡灌洗液为血性或者可见含铁血黃素吞噬细胞。SLE患者符合以上4条标准中至少3条。除外继发于支气管扩张、肺脓肿、肺炎、肺结核、肺肿瘤和肺血栓栓塞症以及左心衰竭、二尖瓣狭窄等心、肺疾病引起的咯血。
1.3 方法
记录其年龄、性别、病程、受累脏器、SLEDAI评分、症状、实验室检查、胸部影像学表现、治疗方案及转归等临床资料，并进行分析总结。SLEDAI评分对SLE病情的判断：0～4分基本无活动；5～9分轻度活动；10～14分中度活动；≥15分重度活动[1]。
2 结果
2.1 临床特点
（1）10例患者SLEDAI评分9～41分，平均（24.8±10.1）分，其中9例处于疾病重度活动期；10例患者中出现气促或呼吸困难、低氧血症9例，咳嗽8例，发热7例，咯血6例，痰中带血3例，起病后10例均出现肺部浸润影。（2）3例以DAH首发；10例患者在DAH发病时均出现3个及以上脏器受累，平均累及（5.1±1.6）个内脏器官，最常见的肺外表现为肾脏病变（10例）、浆膜炎（10例）。其他依次为血液系统（8例，其中血小板减少8例，白细胞减少7例）、心脏（6例）、肝脏（4例）、神经系统（4例）、皮肤黏膜（3例）、关节肌肉（3例） 等。10例患者均同时合并肺部感染，其中3例合并有真菌感染（均为白假丝酵母菌），3例合并有病毒感染（2例为单纯疱疹病毒，1例同时合并甲型、乙型流感病毒、巨细胞病毒、EB病毒感染），2例合并有败血症（分别为表皮葡萄球菌、洋葱伯克霍尔德杆菌）。
2.2 实验室检查情况
10例患者补体均明显降低，C3 平均（0.27±0.15）g/L，C4平均（0.07±0.06）g/L，ESR为（67.6±50.0）mm/h，7例ANA均≥1：1000（正常为 1：100），呈高滴度。10例患者在病程中血红蛋白最低值平均为（53.9±10.9）g/L，平均24～48 h内血红蛋白下降量（20.2±9.5）g/L。7例血红蛋白在24～48 h内下降≥15 g/L。平均红细胞比容（15.2±3.1）%。7例抗ds-DNA阳性。3例抗磷脂抗体阳性（心磷脂抗体IgG2例，心磷脂抗体IgM1例）。抗血小板抗体阳性3例，CRP升高2例。
2.3 肺部影像学情况
所有患者胸部CT检查均表现出不同程度的异常，其中双肺病变 10例，双肺病变弥漫性分布 7例，病变双侧中外带分布 2例，病变分布均匀 7例，病变分布不均匀 3例，大片磨玻璃样影 9例，小片磨玻璃样影 2例，小片实变影 6例，网格影 3例。
2.4 治疗及转归
（1）2例患者在此次住院前均自行停药，1例停药2年、1例停药5年，10例患者均予甲基泼尼松龙（1～3）mg/（kg·d）治疗，4例予甲基泼尼松龙冲击治疗（MP 0.5～l.0 g/d，iv，3～5 d），8例予丙种免疫球蛋白冲击[0.4 g/（kg·d），3～5 d]，6例予CTX（0.6～1.6 g），4例予机械通气，1例予血浆置换。最终死亡8例，死亡率80%，从出现肺泡出血至死亡平均（13.5±6.0）d。存活的2例患者中，1例经甲基泼尼松龙、丙种免疫球蛋白冲击、CTX 1.0 g、机械通气治疗后复查肺部CT较前明显好转，气促、咳嗽症状缓解，未再咯血后出院。1例予甲基泼尼松龙80 mg、丙种免疫球蛋白冲击、CTX 0.6 g治疗后气促症状缓解出院。
3 讨论
DAH是SLE一种罕见但致命的并发症。在SLE住院患者中发生率为0.5%～5.9%[2-4]。这类患者85%为年轻女性[5]，平均在27～31岁[6]。死亡率在23%～92%，多数研究在50%以上[2，7-10]。但随着对危重患者治疗水平的提高，近10年的生存率已从80年代的25%增加至67%[5]。
DAH多出现在SLE患者的病程初期，尤其是SLE确诊后1年内。1/4～1/3患者以DAH为首发表现。DAH的临床表现无特异性，26%～43%的DAH患者临床并不出现咯血[5]，其与急性狼疮性肺炎、肺部感染、肺栓塞、心衰、Wegener’s肉芽肿及Goodpasture’s综合征等有非常相似的临床表现，同时并发肺部感染时其肺部影像学特异性低，因此，在无咯血的临床表现时，出现呼吸困难、肺部新发浸润影、血红蛋白及红细胞压积下降，便需警惕DAH的发生。若患者病情许可，可行支气管镜检查，同时排除其他肺部疾病，但SLE-DAH患者病情多较重，多数难以配合支气管镜检查，因此临床价值有限。
Ednalino C等[5]人研究报道DAH与狼疮性肾炎活动度高度相关，出现肾脏受累的占73%～100%[2，5，11]。同时皮肤黏膜受累（60%）、关节炎（44%）、神经系统（25%）表现亦较常见。
近年来的荟萃研究亦表明DAH的发生或与SLE多脏器受累、自身抗体滴度升高、补体减低、SLEDAI显著升高相关，病程、合并肺部感染、肾衰竭、机械通气、急性生理学和慢性健康评估Ⅱ评分、血小板减少症或与预后不良相关[9，11-13]。Kwok SK等[14]人研究表明SLEDAI>10分可以作为SLE合并DAH的独立危险因素。本研究中90%患者均为疾病高度活动状态，与既往研究结果相符。 在大剂量激素、免疫抑制剂治疗的同时，1/3～2/3的DAH可同时合并感染，尤其是真菌、巨细胞病毒等条件致病菌感染，在临床寻找病原学的同时，我们多经验性或预防性抗感染治疗，若常规抗感染效果不佳者，需注意DAH可能。
由于临床缺乏随机对照试验，目前对于SLE合并DAH的治疗仍是一个有争议且富有挑战性的话题。由DAH造成的呼吸衰竭可致患者在数小时至数天内死亡，因此早期积极使用糖皮质激素控制病情是降低死亡率的主要治疗方法，但单用激素治疗效果不佳时，建议加用免疫抑制药物如环磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯等，可以改善患者的预后，提高生存率。Ednalino C等[5]總结140例患者的治疗结果表明，使用环磷酰胺的生存率在71%，相比之下不使用环磷酰胺生存率在49%。血浆置换早在80年代就用于DAH，但是否使用血浆置换目前意见尚未统一，有报道指出应用激素和免疫抑制剂联合血浆置换可能会挽救SLE合并DAH患者的生命[15]，但Ednalino C等[5]统计既往文献资料表明血浆置换并不能让DAH患者获益或提高其生存率[16]。静脉丙种球蛋白是强有力的辅助治疗措施，作用机制尚未明确，可能与其抑制自身抗体产生、封闭抗体、调节T细胞功能及细胞因子分泌相关，但其在临床上的使用与否仍尚有争议。近年来国内外均有报道使用生物制剂如利妥昔单抗、局部应用活化的Ⅶa因子、间充质干细胞、免疫吸附等治疗SLE-DAH成功的案例[17-20]，临床上多用于重症患者在常规免疫抑制治疗失败后的挽救性治疗，但亦有文献表明利妥昔单抗并不能及时缓解病情，但或可用来预防DAH复发[2，21]。
DAH是SLE的的严重并发症之一，部分患者可无咯血表现，故当出现呼吸困难、肺部新发浸润影、血红蛋白及红细胞压积下降应警惕DAH的发生。积极的糖皮质激素、免疫抑制剂、规范的治疗可改善预后。
[参考文献]
[1] 中华医学会风湿病学分会. 系统性红斑狼疮诊断和治疗指南[J].中华风湿病学杂志，2010，14（5）：342-346.
[2] Martinez-Martinez MU，Abud-Mendoza C. Predictors of mortality in diffuse alveolar haemorrhage associated with systemic lupus erythematosus[J]. Lupus，2011，20（6）：568-574.
[3] Badsha H，Teh CL，Kong KO，et al. Pulmonary hemorrhage in systemic lupus erythematosus[J]. Seminars in Arthritis
[关键词] 系统性红斑狼疮；弥漫性肺泡出血；临床分析；呼吸困难；咯血
[中图分类号] R593.24 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2018）03-0084-03
Clinical analysis of 10 cases of systemic lupus erythematosus complicated with alveolar hemorrhage
ZHENG Yiqing ZHENG Xiangxiong
Department of Rheumatology， Fujian Medical University Union Hospital， Fuzhou 350001， China
[Abstract] Objective To summarize the clinical features and efficacy of SLE complicated with alveolar hemorrhage and to improve the understanding of the disease. Methods A retrospective analysis of 10 cases of clinical data of SLE complicated with DAH in our hospital from February 2010 to April 2017 was performed and analyzed statistically. Results （1）Among 10 SLE-DAH patients， 1 was male and 9 were female. The mean age was （27.3±11.6） years old and the average course of disease was（18.2±25.4） months. （2）3 cases showed DAH as the initial symptom. The most commonly seen symptoms were shortness of breath or dyspnea and hypoxemia， followed by cough， fever， hemoptysis， and bloody sputum； the average amount of hemoglobin decrease within 24-48 hours was （20.2±9.5） g/l. The most commonly seen extrapulmonary involvement was kidney and serosal cavity； （3） average SLEDAI score was （24.8±10.1） points， in which 90% of them were in severe disease activity period； （4）10 patients received glucocorticoid therapy. 4 cases were given methylprednisolone impact therapy； 8 cases were given immunoglobulin type C impact therapy， 6 cases were given cyclophosphamide immunosuppression， 4 cases were given mechanical ventilation， and 1 case was given plasmapheresis. The case fatality rate was 80%. Conclusion The mortality rate of SLE complicated with DAH is high， and the disease activity is high， which leads to easy occurrence of the disease. Active glucocorticoids and immunosuppressive agents are the main method of treatment.
[Key words] Systemic lupus erythematosus （SLE）； Diffuse alveolar hemorrhage； Clinical analysis； Dyspnea； Hemoptysis
弥慢性肺泡出血（diffuse alveolar hemorrhage，DAH）系重症系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）的表现之一，最早由Olser等在1904年首次報告。其发病机制未明，目前尚无统一的诊治标准或共识，仍是临床诊治的难点。由于DAH的临床表现无特异性，早期诊断难度很大。常表现为咯血、呼吸困难、血红蛋白进行性下降，以弥漫性肺泡浸润和实变为特征。病情常进展迅速，死亡率高。为提高对SLE合并DAH的认识，现总结其临床特点和治疗。 1 资料与方法
1.1 一般资料
回顾收集2010年2月～2017年4月入住我院、诊断为SLE合并DAH的患者共10例，其中男1例，女9例，年龄14～47岁，平均（27.3±11.6）岁，病程20 d～6年，平均（18.2±25.4）个月，6例病程≤2个月。
1.2 诊断标准
符合下列诊断标准及排除标准：（1）咯血、呼吸困难、低氧血症、咳嗽等肺部症状；（2）影像学上新出现浸润影；（3）血红蛋白下降至少15 g/L；（4）支气管肺泡灌洗液为血性或者可见含铁血黃素吞噬细胞。SLE患者符合以上4条标准中至少3条。除外继发于支气管扩张、肺脓肿、肺炎、肺结核、肺肿瘤和肺血栓栓塞症以及左心衰竭、二尖瓣狭窄等心、肺疾病引起的咯血。
1.3 方法
记录其年龄、性别、病程、受累脏器、SLEDAI评分、症状、实验室检查、胸部影像学表现、治疗方案及转归等临床资料，并进行分析总结。SLEDAI评分对SLE病情的判断：0～4分基本无活动；5～9分轻度活动；10～14分中度活动；≥15分重度活动[1]。
2 结果
2.1 临床特点
（1）10例患者SLEDAI评分9～41分，平均（24.8±10.1）分，其中9例处于疾病重度活动期；10例患者中出现气促或呼吸困难、低氧血症9例，咳嗽8例，发热7例，咯血6例，痰中带血3例，起病后10例均出现肺部浸润影。（2）3例以DAH首发；10例患者在DAH发病时均出现3个及以上脏器受累，平均累及（5.1±1.6）个内脏器官，最常见的肺外表现为肾脏病变（10例）、浆膜炎（10例）。其他依次为血液系统（8例，其中血小板减少8例，白细胞减少7例）、心脏（6例）、肝脏（4例）、神经系统（4例）、皮肤黏膜（3例）、关节肌肉（3例） 等。10例患者均同时合并肺部感染，其中3例合并有真菌感染（均为白假丝酵母菌），3例合并有病毒感染（2例为单纯疱疹病毒，1例同时合并甲型、乙型流感病毒、巨细胞病毒、EB病毒感染），2例合并有败血症（分别为表皮葡萄球菌、洋葱伯克霍尔德杆菌）。
2.2 实验室检查情况
10例患者补体均明显降低，C3 平均（0.27±0.15）g/L，C4平均（0.07±0.06）g/L，ESR为（67.6±50.0）mm/h，7例ANA均≥1：1000（正常为 1：100），呈高滴度。10例患者在病程中血红蛋白最低值平均为（53.9±10.9）g/L，平均24～48 h内血红蛋白下降量（20.2±9.5）g/L。7例血红蛋白在24～48 h内下降≥15 g/L。平均红细胞比容（15.2±3.1）%。7例抗ds-DNA阳性。3例抗磷脂抗体阳性（心磷脂抗体IgG2例，心磷脂抗体IgM1例）。抗血小板抗体阳性3例，CRP升高2例。
2.3 肺部影像学情况
所有患者胸部CT检查均表现出不同程度的异常，其中双肺病变 10例，双肺病变弥漫性分布 7例，病变双侧中外带分布 2例，病变分布均匀 7例，病变分布不均匀 3例，大片磨玻璃样影 9例，小片磨玻璃样影 2例，小片实变影 6例，网格影 3例。
2.4 治疗及转归
（1）2例患者在此次住院前均自行停药，1例停药2年、1例停药5年，10例患者均予甲基泼尼松龙（1～3）mg/（kg·d）治疗，4例予甲基泼尼松龙冲击治疗（MP 0.5～l.0 g/d，iv，3～5 d），8例予丙种免疫球蛋白冲击[0.4 g/（kg·d），3～5 d]，6例予CTX（0.6～1.6 g），4例予机械通气，1例予血浆置换。最终死亡8例，死亡率80%，从出现肺泡出血至死亡平均（13.5±6.0）d。存活的2例患者中，1例经甲基泼尼松龙、丙种免疫球蛋白冲击、CTX 1.0 g、机械通气治疗后复查肺部CT较前明显好转，气促、咳嗽症状缓解，未再咯血后出院。1例予甲基泼尼松龙80 mg、丙种免疫球蛋白冲击、CTX 0.6 g治疗后气促症状缓解出院。
3 讨论
DAH是SLE一种罕见但致命的并发症。在SLE住院患者中发生率为0.5%～5.9%[2-4]。这类患者85%为年轻女性[5]，平均在27～31岁[6]。死亡率在23%～92%，多数研究在50%以上[2，7-10]。但随着对危重患者治疗水平的提高，近10年的生存率已从80年代的25%增加至67%[5]。
DAH多出现在SLE患者的病程初期，尤其是SLE确诊后1年内。1/4～1/3患者以DAH为首发表现。DAH的临床表现无特异性，26%～43%的DAH患者临床并不出现咯血[5]，其与急性狼疮性肺炎、肺部感染、肺栓塞、心衰、Wegener’s肉芽肿及Goodpasture’s综合征等有非常相似的临床表现，同时并发肺部感染时其肺部影像学特异性低，因此，在无咯血的临床表现时，出现呼吸困难、肺部新发浸润影、血红蛋白及红细胞压积下降，便需警惕DAH的发生。若患者病情许可，可行支气管镜检查，同时排除其他肺部疾病，但SLE-DAH患者病情多较重，多数难以配合支气管镜检查，因此临床价值有限。
Ednalino C等[5]人研究报道DAH与狼疮性肾炎活动度高度相关，出现肾脏受累的占73%～100%[2，5，11]。同时皮肤黏膜受累（60%）、关节炎（44%）、神经系统（25%）表现亦较常见。
近年来的荟萃研究亦表明DAH的发生或与SLE多脏器受累、自身抗体滴度升高、补体减低、SLEDAI显著升高相关，病程、合并肺部感染、肾衰竭、机械通气、急性生理学和慢性健康评估Ⅱ评分、血小板减少症或与预后不良相关[9，11-13]。Kwok SK等[14]人研究表明SLEDAI>10分可以作为SLE合并DAH的独立危险因素。本研究中90%患者均为疾病高度活动状态，与既往研究结果相符。 在大剂量激素、免疫抑制剂治疗的同时，1/3～2/3的DAH可同时合并感染，尤其是真菌、巨细胞病毒等条件致病菌感染，在临床寻找病原学的同时，我们多经验性或预防性抗感染治疗，若常规抗感染效果不佳者，需注意DAH可能。
由于临床缺乏随机对照试验，目前对于SLE合并DAH的治疗仍是一个有争议且富有挑战性的话题。由DAH造成的呼吸衰竭可致患者在数小时至数天内死亡，因此早期积极使用糖皮质激素控制病情是降低死亡率的主要治疗方法，但单用激素治疗效果不佳时，建议加用免疫抑制药物如环磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯等，可以改善患者的预后，提高生存率。Ednalino C等[5]總结140例患者的治疗结果表明，使用环磷酰胺的生存率在71%，相比之下不使用环磷酰胺生存率在49%。血浆置换早在80年代就用于DAH，但是否使用血浆置换目前意见尚未统一，有报道指出应用激素和免疫抑制剂联合血浆置换可能会挽救SLE合并DAH患者的生命[15]，但Ednalino C等[5]统计既往文献资料表明血浆置换并不能让DAH患者获益或提高其生存率[16]。静脉丙种球蛋白是强有力的辅助治疗措施，作用机制尚未明确，可能与其抑制自身抗体产生、封闭抗体、调节T细胞功能及细胞因子分泌相关，但其在临床上的使用与否仍尚有争议。近年来国内外均有报道使用生物制剂如利妥昔单抗、局部应用活化的Ⅶa因子、间充质干细胞、免疫吸附等治疗SLE-DAH成功的案例[17-20]，临床上多用于重症患者在常规免疫抑制治疗失败后的挽救性治疗，但亦有文献表明利妥昔单抗并不能及时缓解病情，但或可用来预防DAH复发[2，21]。
DAH是SLE的的严重并发症之一，部分患者可无咯血表现，故当出现呼吸困难、肺部新发浸润影、血红蛋白及红细胞压积下降应警惕DAH的发生。积极的糖皮质激素、免疫抑制剂、规范的治疗可改善预后。
[参考文献]
[1] 中华医学会风湿病学分会. 系统性红斑狼疮诊断和治疗指南[J].中华风湿病学杂志，2010，14（5）：342-346.
[2] Martinez-Martinez MU，Abud-Mendoza C. Predictors of mortality in diffuse alveolar haemorrhage associated with systemic lupus erythematosus[J]. Lupus，2011，20（6）：568-574.
[3] Badsha H，Teh CL，Kong KO，et al. Pulmonary hemorrhage in systemic lupus erythematosus[J]. Seminars in Arthritis