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摘 要： 對土木香根中的主要倍半萜内酯土木香内酯 （ 1） 进行结构修饰，本文采用拼合原理将天然倍半萜内酯类化合物土木香内酯和生物碱色胺通过共价键结合起来合成一个新的化合物，合成化合物的结构经1H NMR和IR表征确认。
关键词： 土木香；土木香内酯；生物碱；色胺
【中图分类号】 R284 【文献标识码】 B 【文章编号】 2236-1879（2017）14-0315-01
具有活性的天然产物是潜在的药物，例如广泛应用于临床的长春碱和紫杉醇，这在很大程度上刺激了药物研究者对天然产物的兴趣。此外，植物来源的化合物种类繁多，即使与现代的组合化学合成方法相比，它们也极具竞争力[1]。糖尿病是继心脑血管病、肿瘤之后严重威胁人类健康和生命的疾病[2]，传统的糖尿病治疗药物长期使用会出现不同程度的肝毒性、体重增加、消化不良等副作用[3]。因此，寻找高效低毒的新型抗糖尿病药物， 仍然是药物研究者的艰巨任务。
目前，利用天然化合物的一个有前途的方向是对天然产物中的活性成分进行结构修饰，这种结构修饰的目的是提高天然化合物的生物活性，或赋予它们新的活性[4]。我们试图在一个分子中连接两个原生的天然产物，即，倍半萜内酯土木香内酯（1）和生物碱色胺（2）。这两种化合物在植物中分布广泛，并表现出不同类型的生物活性，土木香内酯具有抗菌、抗炎、抗增殖、抗肿瘤、降低血糖、驱虫等多种生理活性，色胺具有血管收缩作用。通过拼合原理将二者结合起来生成一种新的化合物，希望能产生较好的降血糖作用。
土木香内酯是从土木香根中分离出来的活性成分，属于天然倍半萜内酯类化合物，此类化合物的特点是在内酯环中存在一个活性的双键，因此，它们很容易与包括胺在内的亲核试剂反应[5]。另一方面，色胺是众所周知的生物碱，具有芳香性的吲哚基团，其侧链含有一级胺结构，具有很强的亲核性。因此，土木香内酯内酯与生物碱色胺的反应很容易发生，采用拼合原理将这两个活性天然产物（1）和（2）结合起来生成一个新的化合物（3）[6]。合成路线如图1所示，其结构经1H NMR和IR表征确认。
图1 化合物（3）的合成路线
1.实验部分
1.1 仪器与试剂 ，
Bruker公司WM-500核磁共振仪；3200Q TRAP 型质谱仪；色胺购自上海佳禾生物科技有限公司；土木香内酯为本实验室自制，纯度95%，其他试剂均为分析纯。
1.2 色胺-土木香内酯（3）的合成，
将土木香内酯232 mg（1 mmol）溶于40 mL的无水甲醇中，加入色胺176 mg（1.1 mmol），室温搅拌，TLC薄层色谱监测至反应结束（反应约需15h）。反应液在旋转蒸发器中蒸发，残余物用硅胶柱色谱分离。以石油醚-乙酸乙酯15 ： 1→5 ： 1梯度洗脱，紫外灯检测合并相同流份，浓缩后得白色固体334mg，产率82%，熔点184–185℃。 IR spectrum （KBr， ， cm–1）： 1108m， 1170m， 1178m， 1757s （C=O）， 2850m， 2924m， 3296br.s （NH）。 1H NMR （CDCl3， 500 MHz） δ 1.08 （3H， d， J = 7.70， H-14）； 1.20 （3H， s， H-15）； 1.30–1.87 （7H， m， H-1， H-2， H-3， H-9a）； 2.08 （1H， dd， J1 = 1.43， J2 = 14.70， H-9b）； 2.36 （1H， m， H-4）； 2.70–3.10 [8H， m， N（CH2）2， H-7， H-11， H-13]； 4.70 （1H， m， H-8）； 5.03 （1H， d， J = 2.40， H-6）； 7.05–7.25 （3H， m， H-2’， H-5’， H-6’）； 7.35 （1H， d， J = 7.71， H-7’）； 7.62 （1H， d， J = 7.49， H-4’）； 8.03 （1H， br.s， NH）。
2. 结果与讨论
土木香内酯与色胺反应需要较长时间，但收率相当高，这主要是由于色胺具有一级胺结构，亲核性强。
红外光谱显示反应产物（3）在3300 cm–1附近有胺的振动吸收峰，在1760 cm–1附近有内酯羰基的振动吸收峰，这些都是该化合物的主要特征吸收峰。
化合物（3）含有两种已知的药效团，这可能会产生协同作用或新的药理活性，所以对它的药理活性的研究也具有重要意义，本文的研究对进一步研究开发土木香提供了物质基础，我们将在后续的研究中对其活性开展研究。
参考文献
[1] A. L. Harvey， Medicines from nature： are natural products still relevant to drug discovery？ [J]. Trends Pharmacol. Sci.， 1999， 20， 196 -198.
[2] 汤磊，杨玉社，嵇汝运. 苯并吡喃类化合物的合成及生物活性研究[J]. 药学学报， 2001， 36： 711.
[3] 周慧. 糖尿病药物治疗新进进展 [J]. 中国医药导刊，2008， 10： 250
[4] B. M. Fraga， Natural sesquiterpenoids [J]. Natural Product Reports， 2006， 23： 943-948.
[5] Cantrell， Charles L. Structure-Activity Relationship Studies on Derivatives of Eudesmanolides from Inula helenium as Toxicants against Aedes aegypti Larvae and Adults. [J]. Chemistry & Biodiversity， 2010， 7（7）， 1681- 1697.
[6] Jia-Chuan Lei， Jian-Qing Yu， Yan Yin， et al. Alantolactone induces activation of apoptosis in human hepatoma cells [J]. Food and Chemical Toxicology， 2012， 50： 3313–3319.
关键词： 土木香；土木香内酯；生物碱；色胺
【中图分类号】 R284 【文献标识码】 B 【文章编号】 2236-1879（2017）14-0315-01
具有活性的天然产物是潜在的药物，例如广泛应用于临床的长春碱和紫杉醇，这在很大程度上刺激了药物研究者对天然产物的兴趣。此外，植物来源的化合物种类繁多，即使与现代的组合化学合成方法相比，它们也极具竞争力[1]。糖尿病是继心脑血管病、肿瘤之后严重威胁人类健康和生命的疾病[2]，传统的糖尿病治疗药物长期使用会出现不同程度的肝毒性、体重增加、消化不良等副作用[3]。因此，寻找高效低毒的新型抗糖尿病药物， 仍然是药物研究者的艰巨任务。
目前，利用天然化合物的一个有前途的方向是对天然产物中的活性成分进行结构修饰，这种结构修饰的目的是提高天然化合物的生物活性，或赋予它们新的活性[4]。我们试图在一个分子中连接两个原生的天然产物，即，倍半萜内酯土木香内酯（1）和生物碱色胺（2）。这两种化合物在植物中分布广泛，并表现出不同类型的生物活性，土木香内酯具有抗菌、抗炎、抗增殖、抗肿瘤、降低血糖、驱虫等多种生理活性，色胺具有血管收缩作用。通过拼合原理将二者结合起来生成一种新的化合物，希望能产生较好的降血糖作用。
土木香内酯是从土木香根中分离出来的活性成分，属于天然倍半萜内酯类化合物，此类化合物的特点是在内酯环中存在一个活性的双键，因此，它们很容易与包括胺在内的亲核试剂反应[5]。另一方面，色胺是众所周知的生物碱，具有芳香性的吲哚基团，其侧链含有一级胺结构，具有很强的亲核性。因此，土木香内酯内酯与生物碱色胺的反应很容易发生，采用拼合原理将这两个活性天然产物（1）和（2）结合起来生成一个新的化合物（3）[6]。合成路线如图1所示，其结构经1H NMR和IR表征确认。
图1 化合物（3）的合成路线
1.实验部分
1.1 仪器与试剂 ，
Bruker公司WM-500核磁共振仪；3200Q TRAP 型质谱仪；色胺购自上海佳禾生物科技有限公司；土木香内酯为本实验室自制，纯度95%，其他试剂均为分析纯。
1.2 色胺-土木香内酯（3）的合成，
将土木香内酯232 mg（1 mmol）溶于40 mL的无水甲醇中，加入色胺176 mg（1.1 mmol），室温搅拌，TLC薄层色谱监测至反应结束（反应约需15h）。反应液在旋转蒸发器中蒸发，残余物用硅胶柱色谱分离。以石油醚-乙酸乙酯15 ： 1→5 ： 1梯度洗脱，紫外灯检测合并相同流份，浓缩后得白色固体334mg，产率82%，熔点184–185℃。 IR spectrum （KBr， ， cm–1）： 1108m， 1170m， 1178m， 1757s （C=O）， 2850m， 2924m， 3296br.s （NH）。 1H NMR （CDCl3， 500 MHz） δ 1.08 （3H， d， J = 7.70， H-14）； 1.20 （3H， s， H-15）； 1.30–1.87 （7H， m， H-1， H-2， H-3， H-9a）； 2.08 （1H， dd， J1 = 1.43， J2 = 14.70， H-9b）； 2.36 （1H， m， H-4）； 2.70–3.10 [8H， m， N（CH2）2， H-7， H-11， H-13]； 4.70 （1H， m， H-8）； 5.03 （1H， d， J = 2.40， H-6）； 7.05–7.25 （3H， m， H-2’， H-5’， H-6’）； 7.35 （1H， d， J = 7.71， H-7’）； 7.62 （1H， d， J = 7.49， H-4’）； 8.03 （1H， br.s， NH）。
2. 结果与讨论
土木香内酯与色胺反应需要较长时间，但收率相当高，这主要是由于色胺具有一级胺结构，亲核性强。
红外光谱显示反应产物（3）在3300 cm–1附近有胺的振动吸收峰，在1760 cm–1附近有内酯羰基的振动吸收峰，这些都是该化合物的主要特征吸收峰。
化合物（3）含有两种已知的药效团，这可能会产生协同作用或新的药理活性，所以对它的药理活性的研究也具有重要意义，本文的研究对进一步研究开发土木香提供了物质基础，我们将在后续的研究中对其活性开展研究。
参考文献
[1] A. L. Harvey， Medicines from nature： are natural products still relevant to drug discovery？ [J]. Trends Pharmacol. Sci.， 1999， 20， 196 -198.
[2] 汤磊，杨玉社，嵇汝运. 苯并吡喃类化合物的合成及生物活性研究[J]. 药学学报， 2001， 36： 711.
[3] 周慧. 糖尿病药物治疗新进进展 [J]. 中国医药导刊，2008， 10： 250
[4] B. M. Fraga， Natural sesquiterpenoids [J]. Natural Product Reports， 2006， 23： 943-948.
[5] Cantrell， Charles L. Structure-Activity Relationship Studies on Derivatives of Eudesmanolides from Inula helenium as Toxicants against Aedes aegypti Larvae and Adults. [J]. Chemistry & Biodiversity， 2010， 7（7）， 1681- 1697.
[6] Jia-Chuan Lei， Jian-Qing Yu， Yan Yin， et al. Alantolactone induces activation of apoptosis in human hepatoma cells [J]. Food and Chemical Toxicology， 2012， 50： 3313–3319.