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【摘要】 目的：探讨帕瑞昔布钠对乳腺癌患者免疫水平的影响。方法：选取2015年6月-2017年6月本院收治的行乳腺癌根治术的患者60例。将患者随机均分为对照组和试验组，各30例。试验组术前15 min给予帕瑞昔布钠40 mg静脉注射，对照组术前15 min给予等量氯化钠注射液静脉注射。比较两组疼痛情况（VAS评分）、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、IL-6、IL-10水平及不良反应情况。结果：两组术后不同时间点的VAS评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05），但两组术后的VAS评分呈下降趋势（P<0.05）;术后即刻（T2）、术后12 h（T3），兩组CD4+和CD4+/CD8+水平均低于术前（T1），CD8+水平均高于T1，且对照组CD4+、CD4+/CD8+下降以及CD8+升高程度均较试验组更明显，比较差异均有统计学意义（P<0.05）;术后12 h（T3）及术后24 h（T4），两组IL-6水平均高于T1，IL-10水平均低于T1，且对照组IL-6升高、IL-10下降程度均较试验组更明显，比较差异均有统计学意义（P<0.05）;两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论：帕瑞昔布钠对乳腺癌患者围术期的免疫水平影响较小，对患者的免疫系统具有保护作用。
【关键词】 帕瑞昔布钠; 乳腺癌; 免疫水平
【Abstract】 Objective：To investigate the effect of Parecoxib Sodium on immunity of breast cancer patients.Method：A total of 60 patients undergoing radical mastectomy in our hospital from June 2015 to June 2017 were selected.The patients were randomly divided into control group and experimental group，30 cases in each group.The experimental group was given intravenous injection of 40 mg Parecoxib Sodium 15 minutes before operation，and control group was given intravenous injection of equal amount of Sodium Chloride 15 minutes before operation.The pain（VAS score），CD4+，CD8+，CD4+/CD8+，IL-6，IL-10 levels and adverse reactions between two groups were compared.Result：The VAS scores of two groups at different time points after operation were compared，the differences were not statistically significant（P>0.05），however，the VAS scores of two groups showed a downward trend（P<0.05）.Immediate post-operative（T2）and after operation 12 hours（T3），the levels of CD4+ and CD4+/CD8+ in two groups were lower than those of before operation（T1），and the levels of CD8+ were higher than those of T1，the decrease of CD4+，CD4+/CD8+ and the increase of CD8+ in control group were more obvious than those of experimental group，the differences were statistically significant（P<0.05）.After operation 12 hours（T3）and 24 hours（T4），the levels of IL-6 in two groups were higher than those of T1，and the levels of IL-10 were lower than those of T1，the increase of IL-6 and the decrease of IL-10 in control group were more obvious than those of experimental group，the differences were statistically significant（P<0.05）.The incidence of adverse reactions in two groups was compared，the differences was not statistically significant（P>0.05）.Conclusion：Parecoxib Sodium has a little effect on the immune level of breast cancer patients during perioperative period，and has protective effect on the immune system of patients. 【Key words】 Parecoxib Sodium; Breast cancer; Immunity
First-author’s address：Affiliated Hospital of Guangdong Medical University，Zhanjiang 524001，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.04.002
肿瘤患者本身常存在免疫抑制状态，其次患者围术期由于麻醉、手术创伤及术后疼痛刺激等因素导致的应激反应会进一步抑制机体的免疫功能和过度炎症反应，免疫功能的减退可引起术后残余肿瘤细胞生长、扩散及术后感染[1]。围术期有效的、完善的术后镇痛可有效降低手术创伤和术后疼痛引起的应激反应，尽早恢复患者的免疫功能，从而改善患者预后[2]。阿片类药物是临床常用的术后镇痛药物，但其可抑制患者免疫功能[3]。近来研究表明，围术期使用环氧合酶（COX）抑制剂对患者的免疫功能具有保护作用。帕瑞昔布钠是伐地昔布的前体药物，是一种选择性COX-2抑制剂，具有缓解疼痛、减轻术后炎症反应和应激反应的作用，且对患者免疫功能影响较小，胃肠道不良反应与传统非甾体抗炎药物比较明显减少[4]。本研究通过观察帕瑞昔布钠对乳腺癌患者免疫水平的影响，并探讨其可能机制，为临床提供参考。现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2015年6月-2017年6月本院收治的行乳腺癌根治术的患者60例为研究对象，均为女性。（1）纳入标准：①ASA分級为Ⅰ～Ⅱ级;②年龄18～80岁;③术后经病理证实为乳腺癌者。（2）排除标准：①术前曾接受放化疗、射频融合、免疫治疗等辅助治疗者;②存在严重心肝肾及免疫系统疾病者;③妊娠或哺乳期妇女;④对本研究所用药物过敏者。将患者随机均分为对照组和试验组，各30例。本研究得到患者签署知情同意书，并经本院伦理委员会核准。
1.2 方法 对两组患者均进行术前探视，术前禁食8 h，禁饮4 h，入室后开放静脉通路，给予常规心电图、血压及血氧饱和度等监测，静脉输注乳酸钠林格氏液8 mL/（kg·h），麻醉诱导采用咪达唑仑（生产厂家：江苏恩华药业股份有限公司，批准文号：国药准字H10980025，规格：2 mL/10 mg）0.05 mg/kg+芬太尼（生产厂家：宜昌人福药业有限公司，批准文号：国药准字H42022076，规格：2 mL/0.1 mg）4.0 μg/kg+丙泊酚（生产厂家：广东嘉博制药有限公司，批准文号：国药准字H20143369，规格：50 mL/g）1.5 mg/kg+顺苯磺酸阿曲库铵（生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20060869，规格：10 mL×10瓶/盒）0.2 mg/kg，静脉缓慢依次注射，5 min后进行气管插管，行机械通气。麻醉维持给予吸入七氟烷浓度2%～3%，泵注瑞芬太尼和丙泊酚镇痛，维持脑电双频指数（BIS）值在40～60，根据术中情况给予顺苯磺酸阿曲库铵松肌。术后均给予患者自控镇痛，镇痛药物采用芬太尼20 μg/kg+氯化钠注射液稀释至100 mL，速率1.5 mL/h，锁定时间15 min。试验组于术前15 min给予帕瑞昔布钠（生产厂家：大连辉瑞制药有限公司，批准文号：国药准字J20130044，规格：40 mg/瓶）40 mg用氯化钠注射液稀释至5 mL后静脉注射，对照组于术前给予等量氯化钠注射液静脉注射。
1.3 观察指标及判定标准 （1）比较两组年龄、体重、手术时间、出血量、液体输注量、瑞芬太尼用量等围术期一般资料;（2）比较术后2、6、12、24 h的疼痛情况，采用视觉模拟评分法（VAS）进行评分，0分表示无痛，10分表示无法忍受的疼痛[5];（3）分别于术前（T1）、术后即刻（T2）、术后12 h（T3）及术后24 h（T4）静脉采血5 mL，应用美国BD公司生产的流式细胞仪检测T淋巴细胞亚群CD4+、CD8+以及CD4+/CD8+，应用酶联免疫吸附试验检测患者血浆白介素6（IL-6）和白介素10（IL-10）水平。（4）记录并比较患者的不良反应发生情况。
1.4 统计学处理 使用SPSS 22.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内不同时间点比较采用F检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组围术期一般资料比较 两组年龄、体重、手术时间、出血量、液体输注量及瑞芬太尼用量等一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。
2.2 两组术后不同时间点VAS评分比较 两组术后不同时间点的VAS评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05），但两组术后的VAS评分呈下降趋势（P<0.05）。见表2。
2.3 两组患者T淋巴细胞亚群和IL-6、IL-10水平比较 T2、T3时，两组CD4+和CD4+/CD8+水平均低于T1，CD8+水平均高于T1，且对照组CD4+、CD4+/CD8+下降以及CD8+升高程度均较试验组更明显，比较差异均有统计学意义（P<0.05）;T3、T4时，两组IL-6水平均高于T1，IL-10水平均低于T1，且对照组IL-6升高、IL-10下降程度均较试验组更明显，比较差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。
2.4 两组不良反应比较 对照组发生恶心呕吐1例、心悸1例、眩晕1例，总发生率10.00%（3/30）;试验组发生恶心呕吐3例、心悸2例、眩晕1例，总发生率20.00%（6/30），两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（字2=1.176，P=0.278）。
3 讨论 手术切除是治疗乳腺癌的有效手段，而患者围术期的麻醉、手术应激等因素均可影响患者的免疫功能[6-7]。免疫水平在肿瘤的进展中发挥着重要作用，患者多存在免疫水平异常，伴有免疫抑制因子水平升高，免疫促进因子水平降低[8-10]。研究表明，围术期患者机体防御机制受损，免疫水平与肿瘤术后残余肿瘤细胞生长、扩散及术后感染等紧密相关，而术后疼痛可抑制机体免疫系统[11-12]。
T淋巴细胞亚群在免疫应答及免疫调节中扮演着重要角色，T淋巴细胞与其他细胞及细胞因子间通过膜受体蛋白相互作用，维持机体的正常免疫应答。CD4+为辅助诱导性T细胞，起辅助诱导细胞免疫及体液免疫作用，可通过释放淋巴因子，激活其他细胞产生炎症反应;CD8+为主要免疫抑制细胞，可特异性地杀伤肿瘤细胞，具有抑制体液免疫和细胞免疫以及细胞毒性效应的作用[13-14]。而CD4+/CD8+比值是反应机体免疫平衡的重要指标，其数值异常可作为免疫功能紊乱的指标之一[15-16]。手术创伤、应激反应及术后疼痛等围术期不良因素引起免疫系统和中枢神经系统的相互作用是导致机体免疫功能障碍的重要因素之一，对T淋巴细胞具有抑制作用，可诱发加速淋巴细胞凋亡，降低机体免疫水平。帕瑞昔布钠是伐地昔布的前体药物，是一种选择性COX-2抑制剂，可选择性通过抑制外周和中枢神经系统活性，阻断花生四烯酸转化为前列腺素，从而发生抗炎和镇痛作用[17-19]。本研究于术前15 min给予帕瑞昔布钠静脉注射，结果显示，T2、T3时，两组CD4+和CD4+/CD8+水平均低于T1，CD8+水平均高于T1，且对照组CD4+、CD4+/CD8+下降以及CD8+升高程度均较试验组更明显，比较差异均有统计学意义（P<0.05），这表明帕瑞昔布钠可明显改善患者术后的免疫水平。此外，手术创伤和应激反应可通过IL-6和IL-10等释放影响机体免疫水平，其中IL-6不仅可反映机体炎症与疾病严重程度，还可抑制肿瘤细胞凋亡和促进其增殖;而IL-10是一种抗炎因子，可抑制巨噬抗原细胞活化及继发的免疫反应，增强抗肿瘤活性[20-21]。本研究结果显示，T3、T4时，两组IL-6水平均高于T1，IL-10水平均低于T1，且对照组IL-6升高、IL-10下降程度均较试验组更明显，比较差异均有统计学意义（P<0.05）;两组术后不良反应发生情况比较差异无统计学意义（P>0.05）;两组术后不同时间点的VAS评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05），但两组术后的VAS评分呈下降趋势（P<0.05）。这进一步表明，帕瑞昔布钠对患者机体免疫水平影响较小，且未明显增加不良反应。
综上所述，帕瑞昔布钠对乳腺癌患者围术期的免疫水平影响较小，对患者的免疫系统具有保护作用。
参考文献
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（收稿日期：2018-06-19） （本文编辑：董悦）
【关键词】 帕瑞昔布钠; 乳腺癌; 免疫水平
【Abstract】 Objective：To investigate the effect of Parecoxib Sodium on immunity of breast cancer patients.Method：A total of 60 patients undergoing radical mastectomy in our hospital from June 2015 to June 2017 were selected.The patients were randomly divided into control group and experimental group，30 cases in each group.The experimental group was given intravenous injection of 40 mg Parecoxib Sodium 15 minutes before operation，and control group was given intravenous injection of equal amount of Sodium Chloride 15 minutes before operation.The pain（VAS score），CD4+，CD8+，CD4+/CD8+，IL-6，IL-10 levels and adverse reactions between two groups were compared.Result：The VAS scores of two groups at different time points after operation were compared，the differences were not statistically significant（P>0.05），however，the VAS scores of two groups showed a downward trend（P<0.05）.Immediate post-operative（T2）and after operation 12 hours（T3），the levels of CD4+ and CD4+/CD8+ in two groups were lower than those of before operation（T1），and the levels of CD8+ were higher than those of T1，the decrease of CD4+，CD4+/CD8+ and the increase of CD8+ in control group were more obvious than those of experimental group，the differences were statistically significant（P<0.05）.After operation 12 hours（T3）and 24 hours（T4），the levels of IL-6 in two groups were higher than those of T1，and the levels of IL-10 were lower than those of T1，the increase of IL-6 and the decrease of IL-10 in control group were more obvious than those of experimental group，the differences were statistically significant（P<0.05）.The incidence of adverse reactions in two groups was compared，the differences was not statistically significant（P>0.05）.Conclusion：Parecoxib Sodium has a little effect on the immune level of breast cancer patients during perioperative period，and has protective effect on the immune system of patients. 【Key words】 Parecoxib Sodium; Breast cancer; Immunity
First-author’s address：Affiliated Hospital of Guangdong Medical University，Zhanjiang 524001，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.04.002
肿瘤患者本身常存在免疫抑制状态，其次患者围术期由于麻醉、手术创伤及术后疼痛刺激等因素导致的应激反应会进一步抑制机体的免疫功能和过度炎症反应，免疫功能的减退可引起术后残余肿瘤细胞生长、扩散及术后感染[1]。围术期有效的、完善的术后镇痛可有效降低手术创伤和术后疼痛引起的应激反应，尽早恢复患者的免疫功能，从而改善患者预后[2]。阿片类药物是临床常用的术后镇痛药物，但其可抑制患者免疫功能[3]。近来研究表明，围术期使用环氧合酶（COX）抑制剂对患者的免疫功能具有保护作用。帕瑞昔布钠是伐地昔布的前体药物，是一种选择性COX-2抑制剂，具有缓解疼痛、减轻术后炎症反应和应激反应的作用，且对患者免疫功能影响较小，胃肠道不良反应与传统非甾体抗炎药物比较明显减少[4]。本研究通过观察帕瑞昔布钠对乳腺癌患者免疫水平的影响，并探讨其可能机制，为临床提供参考。现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2015年6月-2017年6月本院收治的行乳腺癌根治术的患者60例为研究对象，均为女性。（1）纳入标准：①ASA分級为Ⅰ～Ⅱ级;②年龄18～80岁;③术后经病理证实为乳腺癌者。（2）排除标准：①术前曾接受放化疗、射频融合、免疫治疗等辅助治疗者;②存在严重心肝肾及免疫系统疾病者;③妊娠或哺乳期妇女;④对本研究所用药物过敏者。将患者随机均分为对照组和试验组，各30例。本研究得到患者签署知情同意书，并经本院伦理委员会核准。
1.2 方法 对两组患者均进行术前探视，术前禁食8 h，禁饮4 h，入室后开放静脉通路，给予常规心电图、血压及血氧饱和度等监测，静脉输注乳酸钠林格氏液8 mL/（kg·h），麻醉诱导采用咪达唑仑（生产厂家：江苏恩华药业股份有限公司，批准文号：国药准字H10980025，规格：2 mL/10 mg）0.05 mg/kg+芬太尼（生产厂家：宜昌人福药业有限公司，批准文号：国药准字H42022076，规格：2 mL/0.1 mg）4.0 μg/kg+丙泊酚（生产厂家：广东嘉博制药有限公司，批准文号：国药准字H20143369，规格：50 mL/g）1.5 mg/kg+顺苯磺酸阿曲库铵（生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20060869，规格：10 mL×10瓶/盒）0.2 mg/kg，静脉缓慢依次注射，5 min后进行气管插管，行机械通气。麻醉维持给予吸入七氟烷浓度2%～3%，泵注瑞芬太尼和丙泊酚镇痛，维持脑电双频指数（BIS）值在40～60，根据术中情况给予顺苯磺酸阿曲库铵松肌。术后均给予患者自控镇痛，镇痛药物采用芬太尼20 μg/kg+氯化钠注射液稀释至100 mL，速率1.5 mL/h，锁定时间15 min。试验组于术前15 min给予帕瑞昔布钠（生产厂家：大连辉瑞制药有限公司，批准文号：国药准字J20130044，规格：40 mg/瓶）40 mg用氯化钠注射液稀释至5 mL后静脉注射，对照组于术前给予等量氯化钠注射液静脉注射。
1.3 观察指标及判定标准 （1）比较两组年龄、体重、手术时间、出血量、液体输注量、瑞芬太尼用量等围术期一般资料;（2）比较术后2、6、12、24 h的疼痛情况，采用视觉模拟评分法（VAS）进行评分，0分表示无痛，10分表示无法忍受的疼痛[5];（3）分别于术前（T1）、术后即刻（T2）、术后12 h（T3）及术后24 h（T4）静脉采血5 mL，应用美国BD公司生产的流式细胞仪检测T淋巴细胞亚群CD4+、CD8+以及CD4+/CD8+，应用酶联免疫吸附试验检测患者血浆白介素6（IL-6）和白介素10（IL-10）水平。（4）记录并比较患者的不良反应发生情况。
1.4 统计学处理 使用SPSS 22.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内不同时间点比较采用F检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组围术期一般资料比较 两组年龄、体重、手术时间、出血量、液体输注量及瑞芬太尼用量等一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。
2.2 两组术后不同时间点VAS评分比较 两组术后不同时间点的VAS评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05），但两组术后的VAS评分呈下降趋势（P<0.05）。见表2。
2.3 两组患者T淋巴细胞亚群和IL-6、IL-10水平比较 T2、T3时，两组CD4+和CD4+/CD8+水平均低于T1，CD8+水平均高于T1，且对照组CD4+、CD4+/CD8+下降以及CD8+升高程度均较试验组更明显，比较差异均有统计学意义（P<0.05）;T3、T4时，两组IL-6水平均高于T1，IL-10水平均低于T1，且对照组IL-6升高、IL-10下降程度均较试验组更明显，比较差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。
2.4 两组不良反应比较 对照组发生恶心呕吐1例、心悸1例、眩晕1例，总发生率10.00%（3/30）;试验组发生恶心呕吐3例、心悸2例、眩晕1例，总发生率20.00%（6/30），两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（字2=1.176，P=0.278）。
3 讨论 手术切除是治疗乳腺癌的有效手段，而患者围术期的麻醉、手术应激等因素均可影响患者的免疫功能[6-7]。免疫水平在肿瘤的进展中发挥着重要作用，患者多存在免疫水平异常，伴有免疫抑制因子水平升高，免疫促进因子水平降低[8-10]。研究表明，围术期患者机体防御机制受损，免疫水平与肿瘤术后残余肿瘤细胞生长、扩散及术后感染等紧密相关，而术后疼痛可抑制机体免疫系统[11-12]。
T淋巴细胞亚群在免疫应答及免疫调节中扮演着重要角色，T淋巴细胞与其他细胞及细胞因子间通过膜受体蛋白相互作用，维持机体的正常免疫应答。CD4+为辅助诱导性T细胞，起辅助诱导细胞免疫及体液免疫作用，可通过释放淋巴因子，激活其他细胞产生炎症反应;CD8+为主要免疫抑制细胞，可特异性地杀伤肿瘤细胞，具有抑制体液免疫和细胞免疫以及细胞毒性效应的作用[13-14]。而CD4+/CD8+比值是反应机体免疫平衡的重要指标，其数值异常可作为免疫功能紊乱的指标之一[15-16]。手术创伤、应激反应及术后疼痛等围术期不良因素引起免疫系统和中枢神经系统的相互作用是导致机体免疫功能障碍的重要因素之一，对T淋巴细胞具有抑制作用，可诱发加速淋巴细胞凋亡，降低机体免疫水平。帕瑞昔布钠是伐地昔布的前体药物，是一种选择性COX-2抑制剂，可选择性通过抑制外周和中枢神经系统活性，阻断花生四烯酸转化为前列腺素，从而发生抗炎和镇痛作用[17-19]。本研究于术前15 min给予帕瑞昔布钠静脉注射，结果显示，T2、T3时，两组CD4+和CD4+/CD8+水平均低于T1，CD8+水平均高于T1，且对照组CD4+、CD4+/CD8+下降以及CD8+升高程度均较试验组更明显，比较差异均有统计学意义（P<0.05），这表明帕瑞昔布钠可明显改善患者术后的免疫水平。此外，手术创伤和应激反应可通过IL-6和IL-10等释放影响机体免疫水平，其中IL-6不仅可反映机体炎症与疾病严重程度，还可抑制肿瘤细胞凋亡和促进其增殖;而IL-10是一种抗炎因子，可抑制巨噬抗原细胞活化及继发的免疫反应，增强抗肿瘤活性[20-21]。本研究结果显示，T3、T4时，两组IL-6水平均高于T1，IL-10水平均低于T1，且对照组IL-6升高、IL-10下降程度均较试验组更明显，比较差异均有统计学意义（P<0.05）;两组术后不良反应发生情况比较差异无统计学意义（P>0.05）;两组术后不同时间点的VAS评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05），但两组术后的VAS评分呈下降趋势（P<0.05）。这进一步表明，帕瑞昔布钠对患者机体免疫水平影响较小，且未明显增加不良反应。
综上所述，帕瑞昔布钠对乳腺癌患者围术期的免疫水平影响较小，对患者的免疫系统具有保护作用。
参考文献
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（收稿日期：2018-06-19） （本文编辑：董悦）