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礼来失算
第一则故事发生在2009年，这一年，礼来和第一三共正兴高采烈地准备推出他们最新研发的血栓预防药物Effient（普拉格雷）。作为一款新的口服有效噻吩并吡啶类药物，与波立维（氯吡格雷）一样，Effient也是一个无活性的前体药物，需经细胞色素P450酶系代谢转化至活性代谢物后才能不可逆地抑制血小板上的P2Y12二磷酸腺苷受体。
礼来和第一三共很兴奋，因为彼时，作为全球抗血栓药物市场的霸主，波立维的年销售额达到近百亿美元，多年来一直雄踞世界畅销药第二的宝座。假如Effient能够成功上市甚至替代波立维，那将意味着一个新药物时代的开始。Effient的上市将会对波立维带来冲击，这让手握波立维美国市场销售权的百时美施贵宝很没有安全感，因为波立维的销售额约占到公司总销售额的1/3。
一场直接较量很快在两个药物间拉开。在一项入选1.3万余例病患的PCI治疗高危急性冠状动脉综合症患者的临床试验中，Effient与氯吡格雷进行了头对头比较。结果喜忧参半，Effient能更有效地降低非致死性心脏病和卒中导致的死亡，但导致患者出血更多。接受Effient治疗组的患者有2.4%出现至少1种主要的出血症状，这高于氯吡格雷的1.8%，但只有9.9%Effient组患者发生了非致死性心脏病或卒中，而氯吡格雷组的发生率为12.1%。
Effient的临床试验比照证明其在疗效上比波立维更强。这能够以其药动学性质改善得到解释：Effient具有更高的前体药物至活性代谢物转化率以及更高的生物利用度，所以起效更快并能降低个体间的疗效差异，更大程度地降低主要缺血性心血管事件的发生率。因此其对支架内血栓形成的预防作用更佳，但这种更强的疗效带来的副作用是出血事件的发生率也随之增高。
不过在早期，这些研究结果的影响还没被放大。外界对于Effient的印象还不算差，对于是否选择使用，在于对疗效与风险的衡量。当时，全球医药市场预测机构EvaluatePharma预测Effient的销售额到2014年将达到14.2亿美元，而且将成为未来7年礼来最大的增长动力。
形势看似一片大好，Effient的前途好像就在眼前。然而，就在礼来和第一三共为这个期待中的重磅炸弹，紧锣密鼓地准备着传统的“发射”程序时，危险正在逼近。他们毫不知情的是，百时美施贵宝正在实施一个先发制人策略。早在Effient上市两年前，百时美施贵宝组建了一个多学科的内部“反发射”团队。该团队的主要策略是为Effient预先设置一个“小众产品”与“有出血风险”的定位，并通过持续不断的沟通，使得极具影响力的利益相关人与意见人士发声，以使Effient这样的定位深入人心并固化，从而阻断其重磅炸弹的梦想。
比如，在Effient被FDA批准上市一年半以前，桑福德伯恩斯坦公司分析师Tim Anderson告诉《波士顿环球报》“Effient可能会得到批准，但我认为这是更小众的产品，有较好的疗效，不过具有较高的出血副反应，包括致命性出血。”在2008年7月的电话会议中，百时美施贵宝首席运营官Lamberto Andreotti告诉分析师：“如果它被批准，将是一个小众产品。”美国洛杉矶市希达西奈心脏研究所的领导者Sanjay kaul告诉路透社记者说：“Effient很可能是一个小众产品。我不认为它将得到广泛应用，在有出血风险的基础上。”类似的评论越来越多，逐渐形成一股强势的舆论力量。
尽管礼来和第一三共又公布了 Effient的一些正性临床研究结果，但一些资深的专家和学者却始终揪着产品的不良反应不放，其中最值得关注的就是普拉格雷最初的发明者Victor Serebrauny博士和心脏病专家Sanjay Kaul博士，这两位临床医师均认为Effient不该以其申请的适应证被批准上市。
为此，Serebrauny博士和美国消费者权利维护团体共同致信当时的FDA局长，极力建议暂停对Effient的相关审批，建议FDA对Effient的审批建立在综合权衡其治疗效果和出血这一主要危险不良反应发生的基础之上。Serebruany博士甚至公开表明了其观点，“Effient会造成出血是千真万确的，所谓的利益-风险分析真是一个天大的玩笑！”
所有的非议最终使Effient的审评历经磨难。2008年2月，FDA授予了Effient优先审评权利，但是此消息一出，就在业内引起了巨大的争论。因此，FDA顾问委员会迟迟没有给予其批准，直到2009年2月才开始进行为期6个月的程序化评审。直到2009年7月，Effient终于获批上市，但被要求产品包装必须带有警告标记，提醒医生和患者注意：对于年龄超过75岁的老人、体重相对较轻的人（低于60公斤）以及具有短暂性脑缺血或中风病史的患者，该药可能会带来严重的、有时甚至是致命的出血事件，因此不推荐这类患者使用本品。
就这样，百时美施贵宝有效地预定位Effient作为一个有出血风险的小众产品，从而消解了其能对波立维带来的冲击。Effient在美国上市第一年的销售额只有预期的4亿美元的十分之一。一份2009～2010年度在美国新上市13个药物销售额的统计分析显示，Effient成为该年度最大的输家。礼来与第一三共对于Effient获得高额市场回报的期望化为泡影，而波立维则继续笑傲市场。
躺着中枪的阿斯利康
在Effient的上市之战中，礼来输了，不过胜败在商海乃是常事。最新的故事就发生在上个月，这次礼来变化了身份，成为受益者，在产品上市推广中赢了一局，而阿斯利康成了那个无心插柳的“被”算计者。
一切要从礼来的明星产品优泌乐的替代品dulaglutide说起。作为糖尿病领域研发热点GLP-1类似物，dulaglutide的三项后期研究结果表明，它将成为对付II型糖尿病的重要新武器。 GLP-1类似物具有传统口服降糖药和胰岛素所没有的优势：它的降糖机理是以葡萄糖依赖性模式调节血糖，在血糖浓度高时，刺激胰岛素分泌并抑制胰高糖素分泌，可以迅速、高效、持久降低血糖；在血糖浓度低时，不刺激胰岛素的分泌，降低低血糖发生率；而且它还能直接保护胰岛β细胞，增加其葡萄糖敏感性并改善其功能。这种独特模式，能够全面改善Ⅱ型糖尿病的治疗。在GLP-1类似物出现前，在临床上，降低血糖并减少低血糖的发生，一直难以兼得，而GLP-1类似物打破了这一困扰医生的难题，并因此受到欢迎。
目前，第一个上市的GLP-1类似物诺和力，已经占到此类药物市场份额的 70%，销售增长强劲，为诺和诺德公司贡献着一个极大的销售额。分析师称，这一市场现下约为30亿美元，未来几年还将上升到40亿到50亿美元。
诱人的市场前景面前，礼来再次下重注。为了与诺和力竞争，礼来发起代号AWARD-6的研究。此项研究的主要内容就是让dulaglutide与诺和力做头对头试验来比较治疗效果，这一试验的挑战意味非常浓厚。
在礼来的AWARD-6研究试验设计中，dulaglutide一周给药一次，诺和力一天给药一次，比较对于II型糖尿病患者的治疗效果。2014年2月25日，礼来宣布AWARD-6试验取得阳性结果，达到非劣的指标。也就是并不优于诺和力而是两者相当，这意味着dulaglutide能够完全替代诺和力，而且就使用的便捷性而言，dulaglutide显然要更胜一筹。礼来这次赢得很漂亮，只需坐等dulaglutide上市瓜分GLP-1类药物的市场。
可以预见的是，在后期，诺和力与dulaglutide在市场上还必有一番厮杀，不过，此番两位高手过招之时，还有一个额外收获：让阿斯利康躺着中枪了。同样是每周注射一次的GLP-1类药物，阿斯利康的Bydureon（艾塞那肽）在与诺和力头对头试验DURATION-6中，差那么一点，而dulaglutide不比诺和力差，等于间接证明了Bydureon比dulaglutide处于劣势。以前Bydureon还有长效这个卖点，现在被礼来一记隔山打牛，市场损失不言自明。更重要的是Bydureon2012年刚刚上市，才卖了两年而已。而最让阿斯利康有苦难言的是DURATION-6这个试验，是在它们收购Amylin之前，由礼来和Bydureon的研发者Amylin一起发起的，更郁闷的是直到2013年1月DURATION-6研究的结果才在《柳叶刀》上发表。研究者对此解释说，结果延迟发表是因为他们对研究数据进行了进一步分析，且在此期间，百时美施贵宝和阿斯利康买下了Amylin，包括Bydureon的所有权，这进一步延迟了结果的发表。
Bydureon本是Amylin与礼来合同研发的百泌达的缓释剂型，在2012年1月获准上市，不过彼时Amylin已与长期合作伙伴礼来闹翻，双方解除合约。为此，Amylin付出了昂贵的代价，赔了16亿美元。但Amylin则拿回了其新药—每周注射一次的糖尿病治疗用药Bydureon的药品权利及其第一代产品在美国以外市场的权利。
Bydureon上市之路也可谓好事多磨，申报过程曾遭FDA不断打回，要求补充材料。最后，礼来也耐不住性子，见异思迁，干脆与勃林格殷格翰结盟。这激怒了Amylin，导致双方反目而离。在双方分手后，百时美施贵宝迅速示好，打算以35亿美元收购Amylin，却被拒绝。不过，四个月后，当百事美施贵宝拉上阿斯利康将价格开到53亿美元时，Amylin改变了心意。但仅仅一年之后，百时美施贵宝就以41亿美元将双方共同发展的糖尿病药物业务中自己的部分转手给阿斯利康。此前阿斯利康为了获得对Amylin公司糖尿病药物组合的平等发言权，向百时美施贵宝支付共达34亿美元的款项。
第一则故事发生在2009年，这一年，礼来和第一三共正兴高采烈地准备推出他们最新研发的血栓预防药物Effient（普拉格雷）。作为一款新的口服有效噻吩并吡啶类药物，与波立维（氯吡格雷）一样，Effient也是一个无活性的前体药物，需经细胞色素P450酶系代谢转化至活性代谢物后才能不可逆地抑制血小板上的P2Y12二磷酸腺苷受体。
礼来和第一三共很兴奋，因为彼时，作为全球抗血栓药物市场的霸主，波立维的年销售额达到近百亿美元，多年来一直雄踞世界畅销药第二的宝座。假如Effient能够成功上市甚至替代波立维，那将意味着一个新药物时代的开始。Effient的上市将会对波立维带来冲击，这让手握波立维美国市场销售权的百时美施贵宝很没有安全感，因为波立维的销售额约占到公司总销售额的1/3。
一场直接较量很快在两个药物间拉开。在一项入选1.3万余例病患的PCI治疗高危急性冠状动脉综合症患者的临床试验中，Effient与氯吡格雷进行了头对头比较。结果喜忧参半，Effient能更有效地降低非致死性心脏病和卒中导致的死亡，但导致患者出血更多。接受Effient治疗组的患者有2.4%出现至少1种主要的出血症状，这高于氯吡格雷的1.8%，但只有9.9%Effient组患者发生了非致死性心脏病或卒中，而氯吡格雷组的发生率为12.1%。
Effient的临床试验比照证明其在疗效上比波立维更强。这能够以其药动学性质改善得到解释：Effient具有更高的前体药物至活性代谢物转化率以及更高的生物利用度，所以起效更快并能降低个体间的疗效差异，更大程度地降低主要缺血性心血管事件的发生率。因此其对支架内血栓形成的预防作用更佳，但这种更强的疗效带来的副作用是出血事件的发生率也随之增高。
不过在早期，这些研究结果的影响还没被放大。外界对于Effient的印象还不算差，对于是否选择使用，在于对疗效与风险的衡量。当时，全球医药市场预测机构EvaluatePharma预测Effient的销售额到2014年将达到14.2亿美元，而且将成为未来7年礼来最大的增长动力。
形势看似一片大好，Effient的前途好像就在眼前。然而，就在礼来和第一三共为这个期待中的重磅炸弹，紧锣密鼓地准备着传统的“发射”程序时，危险正在逼近。他们毫不知情的是，百时美施贵宝正在实施一个先发制人策略。早在Effient上市两年前，百时美施贵宝组建了一个多学科的内部“反发射”团队。该团队的主要策略是为Effient预先设置一个“小众产品”与“有出血风险”的定位，并通过持续不断的沟通，使得极具影响力的利益相关人与意见人士发声，以使Effient这样的定位深入人心并固化，从而阻断其重磅炸弹的梦想。
比如，在Effient被FDA批准上市一年半以前，桑福德伯恩斯坦公司分析师Tim Anderson告诉《波士顿环球报》“Effient可能会得到批准，但我认为这是更小众的产品，有较好的疗效，不过具有较高的出血副反应，包括致命性出血。”在2008年7月的电话会议中，百时美施贵宝首席运营官Lamberto Andreotti告诉分析师：“如果它被批准，将是一个小众产品。”美国洛杉矶市希达西奈心脏研究所的领导者Sanjay kaul告诉路透社记者说：“Effient很可能是一个小众产品。我不认为它将得到广泛应用，在有出血风险的基础上。”类似的评论越来越多，逐渐形成一股强势的舆论力量。
尽管礼来和第一三共又公布了 Effient的一些正性临床研究结果，但一些资深的专家和学者却始终揪着产品的不良反应不放，其中最值得关注的就是普拉格雷最初的发明者Victor Serebrauny博士和心脏病专家Sanjay Kaul博士，这两位临床医师均认为Effient不该以其申请的适应证被批准上市。
为此，Serebrauny博士和美国消费者权利维护团体共同致信当时的FDA局长，极力建议暂停对Effient的相关审批，建议FDA对Effient的审批建立在综合权衡其治疗效果和出血这一主要危险不良反应发生的基础之上。Serebruany博士甚至公开表明了其观点，“Effient会造成出血是千真万确的，所谓的利益-风险分析真是一个天大的玩笑！”
所有的非议最终使Effient的审评历经磨难。2008年2月，FDA授予了Effient优先审评权利，但是此消息一出，就在业内引起了巨大的争论。因此，FDA顾问委员会迟迟没有给予其批准，直到2009年2月才开始进行为期6个月的程序化评审。直到2009年7月，Effient终于获批上市，但被要求产品包装必须带有警告标记，提醒医生和患者注意：对于年龄超过75岁的老人、体重相对较轻的人（低于60公斤）以及具有短暂性脑缺血或中风病史的患者，该药可能会带来严重的、有时甚至是致命的出血事件，因此不推荐这类患者使用本品。
就这样，百时美施贵宝有效地预定位Effient作为一个有出血风险的小众产品，从而消解了其能对波立维带来的冲击。Effient在美国上市第一年的销售额只有预期的4亿美元的十分之一。一份2009～2010年度在美国新上市13个药物销售额的统计分析显示，Effient成为该年度最大的输家。礼来与第一三共对于Effient获得高额市场回报的期望化为泡影，而波立维则继续笑傲市场。
躺着中枪的阿斯利康
在Effient的上市之战中，礼来输了，不过胜败在商海乃是常事。最新的故事就发生在上个月，这次礼来变化了身份，成为受益者，在产品上市推广中赢了一局，而阿斯利康成了那个无心插柳的“被”算计者。
一切要从礼来的明星产品优泌乐的替代品dulaglutide说起。作为糖尿病领域研发热点GLP-1类似物，dulaglutide的三项后期研究结果表明，它将成为对付II型糖尿病的重要新武器。 GLP-1类似物具有传统口服降糖药和胰岛素所没有的优势：它的降糖机理是以葡萄糖依赖性模式调节血糖，在血糖浓度高时，刺激胰岛素分泌并抑制胰高糖素分泌，可以迅速、高效、持久降低血糖；在血糖浓度低时，不刺激胰岛素的分泌，降低低血糖发生率；而且它还能直接保护胰岛β细胞，增加其葡萄糖敏感性并改善其功能。这种独特模式，能够全面改善Ⅱ型糖尿病的治疗。在GLP-1类似物出现前，在临床上，降低血糖并减少低血糖的发生，一直难以兼得，而GLP-1类似物打破了这一困扰医生的难题，并因此受到欢迎。
目前，第一个上市的GLP-1类似物诺和力，已经占到此类药物市场份额的 70%，销售增长强劲，为诺和诺德公司贡献着一个极大的销售额。分析师称，这一市场现下约为30亿美元，未来几年还将上升到40亿到50亿美元。
诱人的市场前景面前，礼来再次下重注。为了与诺和力竞争，礼来发起代号AWARD-6的研究。此项研究的主要内容就是让dulaglutide与诺和力做头对头试验来比较治疗效果，这一试验的挑战意味非常浓厚。
在礼来的AWARD-6研究试验设计中，dulaglutide一周给药一次，诺和力一天给药一次，比较对于II型糖尿病患者的治疗效果。2014年2月25日，礼来宣布AWARD-6试验取得阳性结果，达到非劣的指标。也就是并不优于诺和力而是两者相当，这意味着dulaglutide能够完全替代诺和力，而且就使用的便捷性而言，dulaglutide显然要更胜一筹。礼来这次赢得很漂亮，只需坐等dulaglutide上市瓜分GLP-1类药物的市场。
可以预见的是，在后期，诺和力与dulaglutide在市场上还必有一番厮杀，不过，此番两位高手过招之时，还有一个额外收获：让阿斯利康躺着中枪了。同样是每周注射一次的GLP-1类药物，阿斯利康的Bydureon（艾塞那肽）在与诺和力头对头试验DURATION-6中，差那么一点，而dulaglutide不比诺和力差，等于间接证明了Bydureon比dulaglutide处于劣势。以前Bydureon还有长效这个卖点，现在被礼来一记隔山打牛，市场损失不言自明。更重要的是Bydureon2012年刚刚上市，才卖了两年而已。而最让阿斯利康有苦难言的是DURATION-6这个试验，是在它们收购Amylin之前，由礼来和Bydureon的研发者Amylin一起发起的，更郁闷的是直到2013年1月DURATION-6研究的结果才在《柳叶刀》上发表。研究者对此解释说，结果延迟发表是因为他们对研究数据进行了进一步分析，且在此期间，百时美施贵宝和阿斯利康买下了Amylin，包括Bydureon的所有权，这进一步延迟了结果的发表。
Bydureon本是Amylin与礼来合同研发的百泌达的缓释剂型，在2012年1月获准上市，不过彼时Amylin已与长期合作伙伴礼来闹翻，双方解除合约。为此，Amylin付出了昂贵的代价，赔了16亿美元。但Amylin则拿回了其新药—每周注射一次的糖尿病治疗用药Bydureon的药品权利及其第一代产品在美国以外市场的权利。
Bydureon上市之路也可谓好事多磨，申报过程曾遭FDA不断打回，要求补充材料。最后，礼来也耐不住性子，见异思迁，干脆与勃林格殷格翰结盟。这激怒了Amylin，导致双方反目而离。在双方分手后，百时美施贵宝迅速示好，打算以35亿美元收购Amylin，却被拒绝。不过，四个月后，当百事美施贵宝拉上阿斯利康将价格开到53亿美元时，Amylin改变了心意。但仅仅一年之后，百时美施贵宝就以41亿美元将双方共同发展的糖尿病药物业务中自己的部分转手给阿斯利康。此前阿斯利康为了获得对Amylin公司糖尿病药物组合的平等发言权，向百时美施贵宝支付共达34亿美元的款项。