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【摘 要】我国是克林霉素磷酸酯的使用大国，2011年我国对克林霉素磷酸酯原料药的需求量为8~10吨,预计2012年可达到12吨,2013年为15吨。所以，对克林霉素磷酸酯的合成工艺进行有效的研究，具有较重要的现实意义。本文结合笔者工作经验，就克林霉素磷酸酯的合成工艺进行了深入的探讨，具有一定的参考价值。
【关键词】克林霉素磷酸酯；合成工艺；合成路线
0.前言
克林霉素磷酸酯是一种新型半合成广谱抗菌类药物，目前国内外有多家生产，产品畅销国内外。例如克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液临床主要用于治疗敏感的革兰阳性菌引起的感染疾病：扁桃体炎、化脓性中耳炎、鼻窦炎等；急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎、肺脓肿和支气管扩张合并感染等；软组织感染、疖、痛脓肿、蜂窝组织炎、创伤和手术后感染等；泌尿系统感染：急性尿道炎、急性肾盂肾炎、前列腺炎等。还用于厌氧菌引起的各种感染性疾病：脓胸、肺肿、厌氧菌性肺病；皮肤和软组织感染；腹腔内感染：腹膜炎、腹腔内脓肿；女性盆腔及生殖器感染：子宫内膜炎、非淋球菌性输卵管及卵巢脓肿、盆腔蜂窝组织炎及妇科手术后感染等。该药的不良反应主要为胃肠道反应、过敏反应，也可出现肝功能异常、肾功能异常等。2003年12月，国家药品不良反应监测中心曾发布信息通报，提示克林霉素注射液可引起严重不良反应，提醒医生严格掌握适应症，避免不合理使用。我国是克林霉素磷酸酯的使用大国，2011年我国对克林霉素磷酸酯原料药的需求量为8~10吨,预计2012年可达到12吨,2013年为15吨。所以，对克林霉素磷酸酯的合成工艺进行有效的研究，具有较重要的现实意义。
1.合成路线
在克林霉素磷酸酯的合成中,在2位羟基酯化前必须对3、4位羟基进行保护,可分别形成亚芳基和亚丙基化合物进行保护。我们以克林霉素醇化物为原料,2,2-二甲氧基丙烷作保护剂,对甲基苯磺酸作催化剂,丙酮作溶剂,室温反应制得丙叉克林霉素。在反应完的后处理过程中,该文献用50g/LNaHCO3溶液中和,溶液分层不清,无水Na2SO4干燥时间长,NaHCO3用量大。
我们通过实验摸索,改用5% Na2CO3溶液进行中和,分层快,易于干燥,以克林霉素醇化物计,丙叉克林霉素的收率比文献提高3%,含量达85%以上。磷酰化反应是(1)的合成中非常关键的一步,反应必须在无水条件下进行。其中磷酰化试剂POCl3必须新蒸、澄清。我们参照文献[2],加入三乙胺作缚酸剂,以吡啶作溶剂,控制反应在较低温度下(10℃以下)进行以减少副产物的生成。反应毕,加入氯仿沉淀生成的氯化纳,然后参照文献[3],将该磷酰化化合物在稀盐酸中加热水解,脱去保护基团并使-OPOCl2水解生成-OPO(OH)2,水解溶液过强酸性离子交换树脂进行精制,以体积分数为2%氨水梯度洗脱形成铵盐,中和,减压浓缩,重结晶得克林霉素磷酸酯,总收率60.8%。
2.实验部分
采用岛津LC-3A型的液相色谱仪和天津仪器厂生产的熔点仪。选用由常州第二制药厂生产的克林霉素醇化物。所有原料规格，除去对甲基苯磺酸均为工业级，而对甲基苯磺酸为试剂级。
2.1克林霉素2的合成
在250ml干燥的三颈瓶中通入氮气加以保护,同时再加入100ml 1,2-二氯乙烷和20ml 的DMF,在将其温度冷却至0℃左右,就可以边搅拌，边滴加POCl3，大概20ml左右。然后，分批加入盐酸林可霉素120g,在冰浴下保温大概30分钟左右将三颈瓶内的温度有效地控制在10℃左右进行一小时的反应。在这个反应之后，再采取一小时的室温反应,然后慢慢对其加热升温，每小时升温5~6℃,直到10小时左右，三颈瓶内的温度达到65~70℃,再进行十个小时的保温反应,最后将其冷却至室温。
2.2克林霉素醇合物3的合成
克林霉素2的合成完成之后，我们将其反应液及时地转移至500ml容量的烧杯中,第一步是冰浴冷却,在充分冷却之后，可以边搅拌，边滴加NaOH溶液(质量分数设为18%)，一直到反应用的酸碱值pH达到 10~11。然后再将这些反应液转移到分液漏斗中, 合并有机相, 用乙酸乙酯(40ml×3)萃取水相，然后再用饱和食盐将水相洗至中性，干燥浓缩至干,加入70ml乙酸乙酯,冷却抽滤,析出白色固体.得到熔点为142~144℃，收率为92%的白色克林霉素醇合物321g。
2.3环状原酸酯4的合成
将20g克林霉素醇合物3和200ml丙酮,在搅拌30分钟之后一起加入到500ml三颈瓶中,慢慢地向500ml三颈瓶滴加原甲酸三乙酯，在达到40ml之后，停止滴加，然后在室温的温度下不断搅拌，让其充分反应18~24小时之后再用150ml水溶解进行过滤,10ml二氯甲烷作为滤饼用, 静置分层,分出有机相,合并有机相, 用无水Na2SO4干燥水相，用二氯甲烷(30ml×3)萃取水相,减压浓缩之后，即可得到环状原酸酯4。
2.4磷酰化物5的合成
原料采用三乙胺40ml, 二氯甲烷350ml,在反应冷却之后缓慢滴加三氯氧磷8.5ml，在室温下进行1h的保温, 静置分层,分出有机相, 合并有机相, 用无水Na2SO4干燥水相，用二氯甲烷(30ml×3)萃取水相,即可得到磷酰化物5。
2.5克林霉素磷酸酯6的合成
用二氯甲烷溶解上述粘稠狀物质，然后再将其用稀盐酸调，滴入到10℃的冷水中,然后再进行升温水解4个小时,水解结束后, 加入无水乙醇100ml、无水乙醇50ml、减压浓缩反应液20ml，共沸搅拌,然后再进一步静置冷却析晶,烘干过滤,得到克林霉素磷酸酯6，总收率81%。
【参考文献】
［１］陈树红.克林霉素磷酸酯的合成工艺研究[J].山西医科大学学报,2002,(02):156-158.
［２］李利,吴磊,蒋莉娟.克林霉素磷酸酯的合成[J].安徽化工,2000,(06):136-139.
［３］张建业,刘玉坤,可钰,邹大鹏,刘宏民.HPLC分析法在克林霉素磷酸酯合成工艺中的应用[J].化学研究,2005,(02):105-108.
［４］高丽,胡志,孙秀峰,姜学林.克林霉素磷酸酯注射液的工艺研究与质量控制[J].中国处方药,2005,(07):101-105.
［５］蒋忠良,许凌月,马东旭,郭一平.克林霉素磷酸酯的合成研究[J].同济大学学报(自然科学版),2004,(12):132-135.
［６］laisance K I,Drusano G L,Forrest A.Pharmacology of clindamycin phosphate[J].Antimicrob[J].Agents Chemother,2009,33(10):618.
【关键词】克林霉素磷酸酯；合成工艺；合成路线
0.前言
克林霉素磷酸酯是一种新型半合成广谱抗菌类药物，目前国内外有多家生产，产品畅销国内外。例如克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液临床主要用于治疗敏感的革兰阳性菌引起的感染疾病：扁桃体炎、化脓性中耳炎、鼻窦炎等；急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎、肺脓肿和支气管扩张合并感染等；软组织感染、疖、痛脓肿、蜂窝组织炎、创伤和手术后感染等；泌尿系统感染：急性尿道炎、急性肾盂肾炎、前列腺炎等。还用于厌氧菌引起的各种感染性疾病：脓胸、肺肿、厌氧菌性肺病；皮肤和软组织感染；腹腔内感染：腹膜炎、腹腔内脓肿；女性盆腔及生殖器感染：子宫内膜炎、非淋球菌性输卵管及卵巢脓肿、盆腔蜂窝组织炎及妇科手术后感染等。该药的不良反应主要为胃肠道反应、过敏反应，也可出现肝功能异常、肾功能异常等。2003年12月，国家药品不良反应监测中心曾发布信息通报，提示克林霉素注射液可引起严重不良反应，提醒医生严格掌握适应症，避免不合理使用。我国是克林霉素磷酸酯的使用大国，2011年我国对克林霉素磷酸酯原料药的需求量为8~10吨,预计2012年可达到12吨,2013年为15吨。所以，对克林霉素磷酸酯的合成工艺进行有效的研究，具有较重要的现实意义。
1.合成路线
在克林霉素磷酸酯的合成中,在2位羟基酯化前必须对3、4位羟基进行保护,可分别形成亚芳基和亚丙基化合物进行保护。我们以克林霉素醇化物为原料,2,2-二甲氧基丙烷作保护剂,对甲基苯磺酸作催化剂,丙酮作溶剂,室温反应制得丙叉克林霉素。在反应完的后处理过程中,该文献用50g/LNaHCO3溶液中和,溶液分层不清,无水Na2SO4干燥时间长,NaHCO3用量大。
我们通过实验摸索,改用5% Na2CO3溶液进行中和,分层快,易于干燥,以克林霉素醇化物计,丙叉克林霉素的收率比文献提高3%,含量达85%以上。磷酰化反应是(1)的合成中非常关键的一步,反应必须在无水条件下进行。其中磷酰化试剂POCl3必须新蒸、澄清。我们参照文献[2],加入三乙胺作缚酸剂,以吡啶作溶剂,控制反应在较低温度下(10℃以下)进行以减少副产物的生成。反应毕,加入氯仿沉淀生成的氯化纳,然后参照文献[3],将该磷酰化化合物在稀盐酸中加热水解,脱去保护基团并使-OPOCl2水解生成-OPO(OH)2,水解溶液过强酸性离子交换树脂进行精制,以体积分数为2%氨水梯度洗脱形成铵盐,中和,减压浓缩,重结晶得克林霉素磷酸酯,总收率60.8%。
2.实验部分
采用岛津LC-3A型的液相色谱仪和天津仪器厂生产的熔点仪。选用由常州第二制药厂生产的克林霉素醇化物。所有原料规格，除去对甲基苯磺酸均为工业级，而对甲基苯磺酸为试剂级。
2.1克林霉素2的合成
在250ml干燥的三颈瓶中通入氮气加以保护,同时再加入100ml 1,2-二氯乙烷和20ml 的DMF,在将其温度冷却至0℃左右,就可以边搅拌，边滴加POCl3，大概20ml左右。然后，分批加入盐酸林可霉素120g,在冰浴下保温大概30分钟左右将三颈瓶内的温度有效地控制在10℃左右进行一小时的反应。在这个反应之后，再采取一小时的室温反应,然后慢慢对其加热升温，每小时升温5~6℃,直到10小时左右，三颈瓶内的温度达到65~70℃,再进行十个小时的保温反应,最后将其冷却至室温。
2.2克林霉素醇合物3的合成
克林霉素2的合成完成之后，我们将其反应液及时地转移至500ml容量的烧杯中,第一步是冰浴冷却,在充分冷却之后，可以边搅拌，边滴加NaOH溶液(质量分数设为18%)，一直到反应用的酸碱值pH达到 10~11。然后再将这些反应液转移到分液漏斗中, 合并有机相, 用乙酸乙酯(40ml×3)萃取水相，然后再用饱和食盐将水相洗至中性，干燥浓缩至干,加入70ml乙酸乙酯,冷却抽滤,析出白色固体.得到熔点为142~144℃，收率为92%的白色克林霉素醇合物321g。
2.3环状原酸酯4的合成
将20g克林霉素醇合物3和200ml丙酮,在搅拌30分钟之后一起加入到500ml三颈瓶中,慢慢地向500ml三颈瓶滴加原甲酸三乙酯，在达到40ml之后，停止滴加，然后在室温的温度下不断搅拌，让其充分反应18~24小时之后再用150ml水溶解进行过滤,10ml二氯甲烷作为滤饼用, 静置分层,分出有机相,合并有机相, 用无水Na2SO4干燥水相，用二氯甲烷(30ml×3)萃取水相,减压浓缩之后，即可得到环状原酸酯4。
2.4磷酰化物5的合成
原料采用三乙胺40ml, 二氯甲烷350ml,在反应冷却之后缓慢滴加三氯氧磷8.5ml，在室温下进行1h的保温, 静置分层,分出有机相, 合并有机相, 用无水Na2SO4干燥水相，用二氯甲烷(30ml×3)萃取水相,即可得到磷酰化物5。
2.5克林霉素磷酸酯6的合成
用二氯甲烷溶解上述粘稠狀物质，然后再将其用稀盐酸调，滴入到10℃的冷水中,然后再进行升温水解4个小时,水解结束后, 加入无水乙醇100ml、无水乙醇50ml、减压浓缩反应液20ml，共沸搅拌,然后再进一步静置冷却析晶,烘干过滤,得到克林霉素磷酸酯6，总收率81%。
【参考文献】
［１］陈树红.克林霉素磷酸酯的合成工艺研究[J].山西医科大学学报,2002,(02):156-158.
［２］李利,吴磊,蒋莉娟.克林霉素磷酸酯的合成[J].安徽化工,2000,(06):136-139.
［３］张建业,刘玉坤,可钰,邹大鹏,刘宏民.HPLC分析法在克林霉素磷酸酯合成工艺中的应用[J].化学研究,2005,(02):105-108.
［４］高丽,胡志,孙秀峰,姜学林.克林霉素磷酸酯注射液的工艺研究与质量控制[J].中国处方药,2005,(07):101-105.
［５］蒋忠良,许凌月,马东旭,郭一平.克林霉素磷酸酯的合成研究[J].同济大学学报(自然科学版),2004,(12):132-135.
［６］laisance K I,Drusano G L,Forrest A.Pharmacology of clindamycin phosphate[J].Antimicrob[J].Agents Chemother,2009,33(10):618.