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【摘要】 目的 通过观察丹参对重症急性胰腺炎血浆TXA2、PGI1浓度及肝功能的变化,探讨丹参对改善重症急性胰腺炎患者肝损害的作用。方法 57例重症急性胰腺炎肝损害患者在入院随机分为2组,即对照组28例和丹参组29例,分别行常规治疗和丹参治疗14 d。检测其TXA2、PGI1及肝功能的改变。结果 入院时两组TXA2,TXA2/PGI1比值无明显差别,入院后3,7,14 d丹参组较对照组显著降低(P<0.05或P<0.01),而PGI1各时间点两组无显著差异(P>0.05);丹参组14 d后肝功能各项指标均恢复正常,与对照组比较有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。结论 丹参对于SAP肝损害的治疗有显著的临床疗效,丹参可能通过纠正血管收缩/舒张因子之间的平衡而改善肝脏微循环,这可能是其治疗SAP肝损害的作用机理之一。
【关键词】重症急性胰腺炎;肝损害;丹参;血栓素A2/前列环素
The effect of Salvia miltiorrhiza on vasoactive substance and hepatic function in severe acute pancreatitis
WANG Yuan yuan,KANG Li min,WANG Wei.Affiliated Zhongshan Hospital of Dalian University,Dalian 116001,China
【Abstract】 Objective To explore the changes of TXA2,PGI1 and hepatic function as well as effects of salvia miltiorrhiza on the patiente with server acute pancreatitis hepatic injury.Methods 57 patitnts with SAP were randomly divided ito control group and salvia miltiorrhiza treatment group.Patientes in control group received routine treatment,and the patients in salvia miltiorrhiza treatment group received additional salvia miltiorrhiza.The changes of plasma TXA2,PGI1 and hepatic function were conitored and compared between them.Results Plasma TXA2,the ratio of TXA2/PGI1 were significantly lower in the salvia miltiorrhiza group as compared with the control group on the 3,7,14 d after treatment(P<0.05 or P<0.01);but there were no obvious difference in the plasma PGI1 levels at each time point.The hepatic function in the salvia miltiorrhiza group were change normal after 14 days,which had signification difference than those in the control gruop P<0.05orP<0.01).Conclusion The salvia miltiorrhiza had a significant efficacy to treated the SAPhepatic injure.salvia miltiorrhiza may correct the imbalance between constrictionand factor and relaxation factor to improve the microcirculation of hepatic,and this was one of the mechanisms of salvia miltiorrhiza in treatment of SAP hepatic injure.
【Key words】 Server acute pancreatitis; Hepatic injure; Salvia miltiorrhiza;TXA2/PGI1
DOI:10.3760/cma.j.issn 1673 8799.2010.02.03
作者单位:116001辽宁省大连大学附属中山医院
重症急性胰腺炎(server acute pancreatitis,SAP)是临床常见的急腹症,死亡率高达20%~40%。SAP主要死于SIRS导致的MODS,其中肝损害是SAP最常见的并发症之一。SAP时引起肝损害的发生机制相当复制,其中,肝脏微循环障碍是及其重要的原因[1]。我们动态观察运用丹参注射液前后血管活性物质及肝功能的变化,以研究丹参对重症急性胰腺炎肝损害患者的治疗作用及其机理。
1 资料与方法
1.1 一般资料 2004年9月至2009年9月我院消化内科收治的SAP肝损害患者57例,所有入选患者均符合2007年中华医学会外科学会胰腺学组重症急性胰腺炎诊断标准[2],同时入院时血清总胆红素(TB)水平≥34μmol/L,谷丙转氨酶(ALT)≥2倍正常值且为第1次发病者。同时凡需外科手术干预者、病情过重者(APACHE II评分>25分)、有严重代谢性疾病者、胰腺恶性肿瘤、ERCP后急性胰腺炎、发病前肝功能不全或其他影响肝功能的慢性疾病、继发感染的患者均不在本研究之列。57例患者年龄、性别、APACHE II评分、Balthazar CT评分等差异比较均无统计学意义。
1.2 分组及治疗 所有患者随机分为2组,即对照组(28例),其中男13例,女15例,平均年龄(62.0±6.5)岁和丹参组(29例),其中男15例,女14例,平均年龄(60.4±5.4)岁。常规治疗组执行常规西医药治疗方案,包括:①抗休克治疗,维持水电解质平衡;②胰腺休息疗法,包括禁食、胃肠减压、使用质子泵抑制剂和生长抑素;③预防性抗生素应用,主要是针对肠源性革兰阴性杆菌,能够通过血胰屏障的抗生素;④镇静、解痉、止痛处理;⑤氟康唑预防性抗真菌;⑥营养支持;⑦治疗过程中出现感染者中转手术。丹参组在对照组基础上加用丹参治疗。给予丹参注射液(杭州正大青春宝药业有限公司,批准文号:国药准字Z33020177)20 ml加入5%葡萄糖注射液250 ml中静脉滴注,2次/d。
1.3 观察指标和方法 分别于治疗前、治疗后(3、7、14 d)晨起空腹抽静脉血2 ml,注入含有消炎痛 EDTA.Na2试管试管中混匀,4℃ 3500 rpm离心15 min,分离血浆 80℃保存备检。采用放免法测定血浆TXA2和PGI2的稳定代谢产物血栓素B2(TXB2)、6 酮 前列腺素F1α(6 keto PGF1α),试剂盒由北京解放军总医院科技开发中心放免所提供。同时在相应的时段检测血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、谷胺酰转肽酶(GGT)、胆红素(TB、DB)。
1.4 统计学方法 采用SPSS 14.0进行分析,计量资料用x±s表示,并采用方差分析、t检验; P<0.05有统计学差异。
2 结果
2.1 两组治疗前后血浆TXA2、PGI2水平及TXA2/PGI2比值(T/P)比较:两组入院时血清TXA2水平及T/P比值无明显差异,入院后3 d丹参组较对照组有显著性降低(P<0.05),入院后7、14 d亦显著低于对照组(P<0.01)。血清PGI2水平于各时间点均无明显差异(P>0.05)。结果见表1。
表1
两组血浆TXA2、PGI2水平及T/P比值( pg/ml,x±s)
组别指标入院时第3天第7天第14天
对照组TXA2385.7±58.3254.5±47.3223.6±43.768.0±18.5
PGI296.6±16.381.5±22.177.4±16.826.9±8.5
T/P4.0±0.93.1±0.62.9±0.22.6±0.5
丹参组TXB2374.7±65.8214.5±49.3▼153.7±49.6▲44.7±19.4▲
PGI296.4±14.780.4±24.769.3±17.826.4±9.2
T/P3.9±0.62.6±0.3▼2.2±0.1▲1.7±0.6▲
注:与对照组比较,▼P<0.05,▲P<0.01
2.2 两组治疗前后肝功能结果比较 入院时两组肝功能均处于异常状态, 7 d后,两组肝功能均有一定程度的改善,然丹参组改善程度优于对照组(P<0.05);14 d后,丹参组肝功能均已恢复正常,与对照组比有显著性差异,有统计学意义(P<0.01)。结果见表2。
表2
两组治疗前后肝功能指标比较(x±s)
组别指标入院时3 d7 d14 d
对照组ALT(U/L)117.29±58.35126.24±54.3897.29±34.2959.28±19.73
丹参组125.58±69.20104.26±53.16
61.32±14.57▼34.27±11.38▲
对照组AST(U/L)152.29±31.62135.24±22.48115.29±35.2882.49±28.18
丹参组137.29±43.68124.51±22.51105.26±16.4832.17±15.89▲
对照组GGT(U/L)325.28±38.19341.61±51.52235.68±15.2959.26±11.16
丹参组304.58±19.35313.98±15.28
110.35±16.37▼11.36±5.28▲
对照组TB(μmol/L)89.36±16.3886.34±11.9063.73±15.2918.21±10.37
丹参组90.26±15.8789.36±13.2865.18±11.439.72±8.71▲
对照组DB(μmol/L)72.69±18.3671.47±16.3953.83±15.3822.75±9.73
丹参组69.37±16.3471.29±8.5344.27±11.8411.58±8.42▲
注:与对照组比较,▼P<0.05,▲P<0.01
3 结果
重症急性胰腺炎肝损害发生机制仍不是很清楚,目前研究认为可能主要与以下因素有关:①肝内血循环不足在SAP肝损害中发挥重要作用。Hollenbery等[3]发现急性胰腺炎是周围血管中血管活性多肽物质浓度升高,使肝内血管扩张和肝窦充血;延缓肝脏血流导致肝血流量明显下降。急性胰腺炎时TXA2,TXA2/PGI2比值增大,血管舒缩物质的平衡失调,是引起肝血流量下降的重要原因。水肿的胰腺也可可压迫门脉,加剧门脉系统的压力使肝细胞缺血缺氧而受损;②肠源性内毒素血症增高,在SAP肝损害中发挥重要作用。SAP时肠道组织缺血,再灌注后产生大量氧自由基,使肠粘膜受损,肠道内的细菌和内毒素易位,造成内毒素血症,使SAP时远隔脏器功能受损[4];③细胞因子如NO、NF КB、IL等在SAP肝损害中发挥重要作用,这些细胞因子参与全身炎症反应综合征和继发的其他脏器功能损害[5];④此外胰腺炎相关腹水、肝脏血流动力学改变等对SAP肝损害有一定的影响。
血栓素A2(TXA2)和前列环素(PGI2)是一对重要的缩/舒血管物质,在调节胰腺微循环方面起着重要作用。TXA2和PGI2生物半衰期短,分别迅速代谢为TX和6 keto PGF1α,所以通常测定TXB2和6 keto PGF1α来反应TXA2和PGI2的含量。TXA2主要是由血小板微粒体合成并释放的一种强烈促进血管收缩和血小板聚集的生物活性物质,可诱导血小板变形、释放、分泌,引起局部及(或)全身出、凝血障碍,还可导致血管内皮损伤。PGI2是由血管壁内皮细胞合成和释放的,具有极强的拮抗TXA2的作用,强烈抑制血小板聚集和激活,保护溶酶体,防止溶酶体向组织内释放。正常情况下,TXA2和PGI2的产生和释放处于动态平衡,SAP使两者之间的平衡被打破,TXA2显著升高,TXA2/PGI2比值亦显著上升,引起微血管痉挛收缩、血小板聚集和血栓形成,造成微循环障碍,使SAP肝损害病情加重[6]。
丹参是临床常用的传统中药,含有丹参素和儿茶酚胺等多种有效成分,可活血、化瘀、抗凝,抑制血小板黏附、聚集、释放,扩张血管,改善血液流变学,从而改善微循环。它能增加冠状动脉的血流量并改善心肌的微循环,目前广泛用于心血管疾病的治疗,且未见明显的毒副作用[7]。由于重症急性胰腺炎肝损害病程中有严重的微循环障碍,近年来丹参被用于急性胰腺炎及其并发症的治疗研究。
本研究结果显示,使用丹参的患者从入院第3天起,TXA2水平较对照组比较就有了明显的下降,而PGI2水平并无明显降低,从而使TXA2/PGI2显著降低。提示丹参对异常升高的TXA2/PGI2比值有降低作用,从而改善肝脏微循环,这可能为丹参治疗SAP肝损害的机理之一。
参考文献
[1] Closa D,Folch Puy E.Oxygen free radicals and the systemic inflammatory response.IUBMB Life,2004,56:185 191.
[2] 中华医学会外科学分会胰腺外科学组.重症急性胰腺炎诊治指南.中华外科志,2007,45(11):727 729.
[3] Goldestein JA.Reversal of invitro hepatic insulin resistance in chronic pancreatitis by pancreatic polypeptide in the rat.surgery,1989,106(6):1128.
[4] Heller J,Sogni P,Barriere E,et al.Effects of lipopolysaccharide on TNF alpha production,hepatic NOS2 activity,and hepatic toxicity in rate with cirrhosis.Hepatol,2000,22:376 381.
[5] Ueno N,Kashiwamura S,Ueda H,et al.Eole of interleukin 18 in nitric oxide production and pancreatic damage during acute pancreatiits.hock,2005,24:564 570.
[6] 张翼,吕新生,李小荣,等.甘遂对重症急性胰腺炎大鼠胰腺组织微循环的影响及其机制.中国普通外科杂志,2006,6(15):432 437.
[7] 李文喆,王勇,姚世芳.丹参药用成份研究进展.人民军医,2008,5(3):180 182.
【关键词】重症急性胰腺炎;肝损害;丹参;血栓素A2/前列环素
The effect of Salvia miltiorrhiza on vasoactive substance and hepatic function in severe acute pancreatitis
WANG Yuan yuan,KANG Li min,WANG Wei.Affiliated Zhongshan Hospital of Dalian University,Dalian 116001,China
【Abstract】 Objective To explore the changes of TXA2,PGI1 and hepatic function as well as effects of salvia miltiorrhiza on the patiente with server acute pancreatitis hepatic injury.Methods 57 patitnts with SAP were randomly divided ito control group and salvia miltiorrhiza treatment group.Patientes in control group received routine treatment,and the patients in salvia miltiorrhiza treatment group received additional salvia miltiorrhiza.The changes of plasma TXA2,PGI1 and hepatic function were conitored and compared between them.Results Plasma TXA2,the ratio of TXA2/PGI1 were significantly lower in the salvia miltiorrhiza group as compared with the control group on the 3,7,14 d after treatment(P<0.05 or P<0.01);but there were no obvious difference in the plasma PGI1 levels at each time point.The hepatic function in the salvia miltiorrhiza group were change normal after 14 days,which had signification difference than those in the control gruop P<0.05orP<0.01).Conclusion The salvia miltiorrhiza had a significant efficacy to treated the SAPhepatic injure.salvia miltiorrhiza may correct the imbalance between constrictionand factor and relaxation factor to improve the microcirculation of hepatic,and this was one of the mechanisms of salvia miltiorrhiza in treatment of SAP hepatic injure.
【Key words】 Server acute pancreatitis; Hepatic injure; Salvia miltiorrhiza;TXA2/PGI1
DOI:10.3760/cma.j.issn 1673 8799.2010.02.03
作者单位:116001辽宁省大连大学附属中山医院
重症急性胰腺炎(server acute pancreatitis,SAP)是临床常见的急腹症,死亡率高达20%~40%。SAP主要死于SIRS导致的MODS,其中肝损害是SAP最常见的并发症之一。SAP时引起肝损害的发生机制相当复制,其中,肝脏微循环障碍是及其重要的原因[1]。我们动态观察运用丹参注射液前后血管活性物质及肝功能的变化,以研究丹参对重症急性胰腺炎肝损害患者的治疗作用及其机理。
1 资料与方法
1.1 一般资料 2004年9月至2009年9月我院消化内科收治的SAP肝损害患者57例,所有入选患者均符合2007年中华医学会外科学会胰腺学组重症急性胰腺炎诊断标准[2],同时入院时血清总胆红素(TB)水平≥34μmol/L,谷丙转氨酶(ALT)≥2倍正常值且为第1次发病者。同时凡需外科手术干预者、病情过重者(APACHE II评分>25分)、有严重代谢性疾病者、胰腺恶性肿瘤、ERCP后急性胰腺炎、发病前肝功能不全或其他影响肝功能的慢性疾病、继发感染的患者均不在本研究之列。57例患者年龄、性别、APACHE II评分、Balthazar CT评分等差异比较均无统计学意义。
1.2 分组及治疗 所有患者随机分为2组,即对照组(28例),其中男13例,女15例,平均年龄(62.0±6.5)岁和丹参组(29例),其中男15例,女14例,平均年龄(60.4±5.4)岁。常规治疗组执行常规西医药治疗方案,包括:①抗休克治疗,维持水电解质平衡;②胰腺休息疗法,包括禁食、胃肠减压、使用质子泵抑制剂和生长抑素;③预防性抗生素应用,主要是针对肠源性革兰阴性杆菌,能够通过血胰屏障的抗生素;④镇静、解痉、止痛处理;⑤氟康唑预防性抗真菌;⑥营养支持;⑦治疗过程中出现感染者中转手术。丹参组在对照组基础上加用丹参治疗。给予丹参注射液(杭州正大青春宝药业有限公司,批准文号:国药准字Z33020177)20 ml加入5%葡萄糖注射液250 ml中静脉滴注,2次/d。
1.3 观察指标和方法 分别于治疗前、治疗后(3、7、14 d)晨起空腹抽静脉血2 ml,注入含有消炎痛 EDTA.Na2试管试管中混匀,4℃ 3500 rpm离心15 min,分离血浆 80℃保存备检。采用放免法测定血浆TXA2和PGI2的稳定代谢产物血栓素B2(TXB2)、6 酮 前列腺素F1α(6 keto PGF1α),试剂盒由北京解放军总医院科技开发中心放免所提供。同时在相应的时段检测血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、谷胺酰转肽酶(GGT)、胆红素(TB、DB)。
1.4 统计学方法 采用SPSS 14.0进行分析,计量资料用x±s表示,并采用方差分析、t检验; P<0.05有统计学差异。
2 结果
2.1 两组治疗前后血浆TXA2、PGI2水平及TXA2/PGI2比值(T/P)比较:两组入院时血清TXA2水平及T/P比值无明显差异,入院后3 d丹参组较对照组有显著性降低(P<0.05),入院后7、14 d亦显著低于对照组(P<0.01)。血清PGI2水平于各时间点均无明显差异(P>0.05)。结果见表1。
表1
两组血浆TXA2、PGI2水平及T/P比值( pg/ml,x±s)
组别指标入院时第3天第7天第14天
对照组TXA2385.7±58.3254.5±47.3223.6±43.768.0±18.5
PGI296.6±16.381.5±22.177.4±16.826.9±8.5
T/P4.0±0.93.1±0.62.9±0.22.6±0.5
丹参组TXB2374.7±65.8214.5±49.3▼153.7±49.6▲44.7±19.4▲
PGI296.4±14.780.4±24.769.3±17.826.4±9.2
T/P3.9±0.62.6±0.3▼2.2±0.1▲1.7±0.6▲
注:与对照组比较,▼P<0.05,▲P<0.01
2.2 两组治疗前后肝功能结果比较 入院时两组肝功能均处于异常状态, 7 d后,两组肝功能均有一定程度的改善,然丹参组改善程度优于对照组(P<0.05);14 d后,丹参组肝功能均已恢复正常,与对照组比有显著性差异,有统计学意义(P<0.01)。结果见表2。
表2
两组治疗前后肝功能指标比较(x±s)
组别指标入院时3 d7 d14 d
对照组ALT(U/L)117.29±58.35126.24±54.3897.29±34.2959.28±19.73
丹参组125.58±69.20104.26±53.16
61.32±14.57▼34.27±11.38▲
对照组AST(U/L)152.29±31.62135.24±22.48115.29±35.2882.49±28.18
丹参组137.29±43.68124.51±22.51105.26±16.4832.17±15.89▲
对照组GGT(U/L)325.28±38.19341.61±51.52235.68±15.2959.26±11.16
丹参组304.58±19.35313.98±15.28
110.35±16.37▼11.36±5.28▲
对照组TB(μmol/L)89.36±16.3886.34±11.9063.73±15.2918.21±10.37
丹参组90.26±15.8789.36±13.2865.18±11.439.72±8.71▲
对照组DB(μmol/L)72.69±18.3671.47±16.3953.83±15.3822.75±9.73
丹参组69.37±16.3471.29±8.5344.27±11.8411.58±8.42▲
注:与对照组比较,▼P<0.05,▲P<0.01
3 结果
重症急性胰腺炎肝损害发生机制仍不是很清楚,目前研究认为可能主要与以下因素有关:①肝内血循环不足在SAP肝损害中发挥重要作用。Hollenbery等[3]发现急性胰腺炎是周围血管中血管活性多肽物质浓度升高,使肝内血管扩张和肝窦充血;延缓肝脏血流导致肝血流量明显下降。急性胰腺炎时TXA2,TXA2/PGI2比值增大,血管舒缩物质的平衡失调,是引起肝血流量下降的重要原因。水肿的胰腺也可可压迫门脉,加剧门脉系统的压力使肝细胞缺血缺氧而受损;②肠源性内毒素血症增高,在SAP肝损害中发挥重要作用。SAP时肠道组织缺血,再灌注后产生大量氧自由基,使肠粘膜受损,肠道内的细菌和内毒素易位,造成内毒素血症,使SAP时远隔脏器功能受损[4];③细胞因子如NO、NF КB、IL等在SAP肝损害中发挥重要作用,这些细胞因子参与全身炎症反应综合征和继发的其他脏器功能损害[5];④此外胰腺炎相关腹水、肝脏血流动力学改变等对SAP肝损害有一定的影响。
血栓素A2(TXA2)和前列环素(PGI2)是一对重要的缩/舒血管物质,在调节胰腺微循环方面起着重要作用。TXA2和PGI2生物半衰期短,分别迅速代谢为TX和6 keto PGF1α,所以通常测定TXB2和6 keto PGF1α来反应TXA2和PGI2的含量。TXA2主要是由血小板微粒体合成并释放的一种强烈促进血管收缩和血小板聚集的生物活性物质,可诱导血小板变形、释放、分泌,引起局部及(或)全身出、凝血障碍,还可导致血管内皮损伤。PGI2是由血管壁内皮细胞合成和释放的,具有极强的拮抗TXA2的作用,强烈抑制血小板聚集和激活,保护溶酶体,防止溶酶体向组织内释放。正常情况下,TXA2和PGI2的产生和释放处于动态平衡,SAP使两者之间的平衡被打破,TXA2显著升高,TXA2/PGI2比值亦显著上升,引起微血管痉挛收缩、血小板聚集和血栓形成,造成微循环障碍,使SAP肝损害病情加重[6]。
丹参是临床常用的传统中药,含有丹参素和儿茶酚胺等多种有效成分,可活血、化瘀、抗凝,抑制血小板黏附、聚集、释放,扩张血管,改善血液流变学,从而改善微循环。它能增加冠状动脉的血流量并改善心肌的微循环,目前广泛用于心血管疾病的治疗,且未见明显的毒副作用[7]。由于重症急性胰腺炎肝损害病程中有严重的微循环障碍,近年来丹参被用于急性胰腺炎及其并发症的治疗研究。
本研究结果显示,使用丹参的患者从入院第3天起,TXA2水平较对照组比较就有了明显的下降,而PGI2水平并无明显降低,从而使TXA2/PGI2显著降低。提示丹参对异常升高的TXA2/PGI2比值有降低作用,从而改善肝脏微循环,这可能为丹参治疗SAP肝损害的机理之一。
参考文献
[1] Closa D,Folch Puy E.Oxygen free radicals and the systemic inflammatory response.IUBMB Life,2004,56:185 191.
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[3] Goldestein JA.Reversal of invitro hepatic insulin resistance in chronic pancreatitis by pancreatic polypeptide in the rat.surgery,1989,106(6):1128.
[4] Heller J,Sogni P,Barriere E,et al.Effects of lipopolysaccharide on TNF alpha production,hepatic NOS2 activity,and hepatic toxicity in rate with cirrhosis.Hepatol,2000,22:376 381.
[5] Ueno N,Kashiwamura S,Ueda H,et al.Eole of interleukin 18 in nitric oxide production and pancreatic damage during acute pancreatiits.hock,2005,24:564 570.
[6] 张翼,吕新生,李小荣,等.甘遂对重症急性胰腺炎大鼠胰腺组织微循环的影响及其机制.中国普通外科杂志,2006,6(15):432 437.
[7] 李文喆,王勇,姚世芳.丹参药用成份研究进展.人民军医,2008,5(3):180 182.