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随着肿瘤分子生物学的发展，癌基因逐渐被人们所关注。癌基因（oncogenes）是控制细胞生长和分裂的正常基因的一种突变形式，能引起正常细胞癌变[1]。一批在成年期关闭的基因——原癌基因（proto-oncogene），在正常生理环境中处于相对静止状态，对机体并不构成威胁而且它们表达的产物对细胞的正常生长、繁殖、发育和分化起着精密的调控作用，特别是在胚胎发育阶段或组织再生的情况下。然而，在一些外界条件的诱导下或直接参与，例如病毒感染、化学致癌物质或辐射作用等，他们可相继被激活，变成了有活性的癌基因，在一些癌基因（至少3~4种）共同作用下，正常细胞转化成为恶性细胞，异常生长、分化，导致了肿瘤发生[2]。癌基因的活化方式从基因本质角度可归纳为四类：（1）获得启动子与增强子；（2）基因易位；（3）基因扩增；（4）点位突变。而从外界影响的角度其或可被活化的方式如下。
1 病毒感染激活机制
1.1 由逆转录病毒感染机体激活癌基因的机制是最早是也最容易被人们所理解和接受的癌基因激活激活方式。当逆转录病毒感染细胞后，病毒基因组所携带的LTR（long terminal repeat内含有较强的启动子和增强子）结合到细胞原癌基因附近或内部，可以启动下游邻近基因的转录和影响附近机构基因的转录水平。从而使原癌基因由不表达的基因变成表达基因或过度表达，导致细胞癌变[3]。例如，罗氏肉瘤病毒感染鸡体导致鸡肿瘤的发生，如图1-1
图1-1 鸡肉瘤病毒（RSV）基因组机构图[4]
1.2 EB（Epstein-Barr virus双股线性DNA病毒）病毒感染对抑癌基因p53和PTEN产物表达的影响
EB 病毒对抑癌基因p53和PTEN产物表达的影响可能有两种方式：其一是导致抑癌基因突变；其二是抑癌基因不能有效的表达。由此，负调控基因不能有效控原癌基因导致癌细胞的产生。王秀莹、金格乐[5]等采用组织免疫化学S-P法分析了58例宫颈鳞癌、21例慢性宫颈炎和21例正常宫颈组织的EB病毒抑癌基因p53和PTEN蛋白的表达情况，结果发现EB感染与宫颈癌发病密切相关。
1.3 人类乳头瘤病毒（HPV DNA病毒）对抑癌基因的影响
1.3.1 人乳头瘤病毒（HPV）的感染是宫颈癌发病的必要条件，在99％的宫颈癌中可以检测到生殖道HPV的感染，其中涉及大约15种致癌型HPV，而流行病学和基础研究证实高危型人乳头瘤病毒（HR-HPV）持续感染是宫颈上皮内瘤样病变和宫颈癌的主要病因[6]。
1.3.2 HPV的致癌机理
HPV编码6~8个早期蛋（E1-E8）白和2个晚期蛋白(L1-L2).E1是一类DNA结合蛋白，具有ATPase酶和解旋酶活性，参与病毒遗传物质复制。E5、E6和E7是HPV致癌关键区域，其中E5蛋白分布于高尔基体、内质网和细胞膜上，受多种细胞生长因子结合刺激细胞增殖。HPV的E6蛋白蛋白与p53结合导致P53失活，并促进其在细胞内的降解，野生型p53是一种核蛋白，负向调节细胞的生长和分化，P53的降解失活阻碍细胞对KNA损伤的反应，由此导致遗传性状改变的累积，进而产生恶变的基因型。而E7蛋白则含有与pRB的结合部位。Rb是重要的抑癌基因，直接参与细胞周期的调控。E7与Rb亲和力很高，高危型HPV(如HPVl6)的E7蛋白与pR8结合后导致Rb蛋白功能失活降解，改变了细胞生长周期的调控机制，使细胞永生化和对恶性变的防御进一步受到影响。HPV感染过程中往往感染宫颈的移行带上皮。感染发生在移行带和机理可能是机械性原因(移行带上皮较薄)，也可能是生物性的(上皮贮备细胞可能对HPV感染特别敏感)。HPV感染上皮细胞后，可以呈游离状态持续存在予染色体外，不引起任何病变，或引起良性病变和癌前病变。妇女生殖道HPV的感染率远比宫颈癌的发生率高，说明宿主本身的易感性对HPV介导的病变发生和发展有影响。如宿主的主要组织相容复合体(MHC)的表达情况，以及P53基因多态性结构的改变等，均与宫颈癌及其癌前期病变的发生有关[7]。
2 激素类药物激活机制
体内激素常常与细胞膜受体结合引起信号传导：激素→受体→G蛋白→酶→第二信使→蛋白激酶→酶或功能蛋白→生物学效应（核苷酸转录、表达等）。此方式在机体内广泛存在，主要参与细胞物质代谢的调节和基因转录的调控。长期或大量服用激素或激素类药物引起细胞基因持续转录和表达而抑癌基因负调节相对滞后从而导致癌基因激活。例如雌激素替代疗法。雌激素激活癌基因可能机理是：雌激素诱导子宫内膜癌产生癌基因因子VEGF、bFGF和IL-8通过激活AKT信号转导通路实现的。具体病理发生过程或是：（1）雌激素主要生理功能是可以促进女性生殖器官的形成（月经期子宫内膜生长，修复子宫脱落后创面）及发育，第二性征的出现及维持。而长期使用雌激素子宫则会受到持续刺激（正调节持续过强）而未能得到孕激素的拮抗，子宫内膜修复过程中易发生子宫内膜增生或瘤样增生甚至进一步发展成为子宫内膜癌。（2）大量雌激素类药物应用亦可能刺激癌基因因子的产生。丁兰芳[8]用浓度为1×10-6mol/l雌二醇作用于人子宫膜癌HEC-1A发现其VEGF、bFGF、IL-8 mRNA表达明显高于抑制剂组。而大量VEGF和bFGF能直接诱导肿瘤血管形成，在肿瘤血管生成中起到重要作用。同时IL-8是一种细胞因子，为趋化因子超家族的一员，与表皮生长因子受体(EGFR)具有同源性的酪氨酸蛋白激酶跨膜受体蛋白，在调节细胞生长、增殖、分化中起作用。HER-2/neu被
激活后可刺激细胞信号转导，促进细胞增殖。在人类许多肿瘤中（包括乳腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌）均发现HER-2／neu表达增高。
3 生长因子影响机制
很多原癌基因的表达产物与某些生长因子受体具有同源性[9]。例如：（图1-2）
图1-2
当某一癌基因表达产物与某一生长因子结合形成二聚体或多聚体后就易使受体细胞发生转化，同时还能刺激细胞受体的合成。例如，c-sis表达蛋白P28和血小板源生长因子（PDGF）的β链同源而易形成二聚体作用于PDGF受体促进血管生长。目前已经发现与恶性肿瘤发生有关的生长因子有：IGF-I、PDGF、EGF、TGR-2、FGF等。这些因子的过度表达，势必连续不断作用于相应的受体细胞，造成大量生长信号的持续输入，从而使细胞增值失控。同时，细胞负调节信号处于失衡状态，肿瘤细胞发生。
影响癌基因激活的原因是多种多样的，其中包括外部环境变化的刺激以及机体本身调节机制的失调或某一功能衰退，这些因素使得细胞原本有序的基因调控紊乱而导致肿瘤的发生，揭示癌基因激活的全部机制还有待于人们进一步的研究。
参考文献
[1]翟中和，王喜忠，丁明孝主编.细胞生物学.北京：高等教育出版社.2000.
[2]周新，府伟灵主编.临床生物化学与检验.第四版.北京：人民卫生出版社.2007.
[3]周爱儒主编.生物化学.第五版.北京：人民卫生出版社.2000.
[4]周爱儒主编.生物化学.第五版.北京：人民卫生出版社.2000.
[5]王秀莹、金格乐等.EB病毒与子宫子宫颈癌发病关系及其致癌机理的初步探讨.实用肿瘤学杂志.2005年第19卷第1期总第75期.
[6]陈兰、曹佩霞.人乳头瘤病毒疫苗的应用研究进展.浙江临床医学.2010年第12月第12卷12期.
[7]杨玉梅、孟金秋等.人乳头瘤病毒感染与子宫颈癌发病关系的探讨.中外医疗.2008.NO.24.
[8]丁兰芳.雌激素通过激活AKT诱导产生癌基因因子的研究。广西医科大学2007级硕士学位论文.
[9]周爱儒主编.生物化学.第五版.北京：人民卫生出版社.2000.
1 病毒感染激活机制
1.1 由逆转录病毒感染机体激活癌基因的机制是最早是也最容易被人们所理解和接受的癌基因激活激活方式。当逆转录病毒感染细胞后，病毒基因组所携带的LTR（long terminal repeat内含有较强的启动子和增强子）结合到细胞原癌基因附近或内部，可以启动下游邻近基因的转录和影响附近机构基因的转录水平。从而使原癌基因由不表达的基因变成表达基因或过度表达，导致细胞癌变[3]。例如，罗氏肉瘤病毒感染鸡体导致鸡肿瘤的发生，如图1-1
图1-1 鸡肉瘤病毒（RSV）基因组机构图[4]
1.2 EB（Epstein-Barr virus双股线性DNA病毒）病毒感染对抑癌基因p53和PTEN产物表达的影响
EB 病毒对抑癌基因p53和PTEN产物表达的影响可能有两种方式：其一是导致抑癌基因突变；其二是抑癌基因不能有效的表达。由此，负调控基因不能有效控原癌基因导致癌细胞的产生。王秀莹、金格乐[5]等采用组织免疫化学S-P法分析了58例宫颈鳞癌、21例慢性宫颈炎和21例正常宫颈组织的EB病毒抑癌基因p53和PTEN蛋白的表达情况，结果发现EB感染与宫颈癌发病密切相关。
1.3 人类乳头瘤病毒（HPV DNA病毒）对抑癌基因的影响
1.3.1 人乳头瘤病毒（HPV）的感染是宫颈癌发病的必要条件，在99％的宫颈癌中可以检测到生殖道HPV的感染，其中涉及大约15种致癌型HPV，而流行病学和基础研究证实高危型人乳头瘤病毒（HR-HPV）持续感染是宫颈上皮内瘤样病变和宫颈癌的主要病因[6]。
1.3.2 HPV的致癌机理
HPV编码6~8个早期蛋（E1-E8）白和2个晚期蛋白(L1-L2).E1是一类DNA结合蛋白，具有ATPase酶和解旋酶活性，参与病毒遗传物质复制。E5、E6和E7是HPV致癌关键区域，其中E5蛋白分布于高尔基体、内质网和细胞膜上，受多种细胞生长因子结合刺激细胞增殖。HPV的E6蛋白蛋白与p53结合导致P53失活，并促进其在细胞内的降解，野生型p53是一种核蛋白，负向调节细胞的生长和分化，P53的降解失活阻碍细胞对KNA损伤的反应，由此导致遗传性状改变的累积，进而产生恶变的基因型。而E7蛋白则含有与pRB的结合部位。Rb是重要的抑癌基因，直接参与细胞周期的调控。E7与Rb亲和力很高，高危型HPV(如HPVl6)的E7蛋白与pR8结合后导致Rb蛋白功能失活降解，改变了细胞生长周期的调控机制，使细胞永生化和对恶性变的防御进一步受到影响。HPV感染过程中往往感染宫颈的移行带上皮。感染发生在移行带和机理可能是机械性原因(移行带上皮较薄)，也可能是生物性的(上皮贮备细胞可能对HPV感染特别敏感)。HPV感染上皮细胞后，可以呈游离状态持续存在予染色体外，不引起任何病变，或引起良性病变和癌前病变。妇女生殖道HPV的感染率远比宫颈癌的发生率高，说明宿主本身的易感性对HPV介导的病变发生和发展有影响。如宿主的主要组织相容复合体(MHC)的表达情况，以及P53基因多态性结构的改变等，均与宫颈癌及其癌前期病变的发生有关[7]。
2 激素类药物激活机制
体内激素常常与细胞膜受体结合引起信号传导：激素→受体→G蛋白→酶→第二信使→蛋白激酶→酶或功能蛋白→生物学效应（核苷酸转录、表达等）。此方式在机体内广泛存在，主要参与细胞物质代谢的调节和基因转录的调控。长期或大量服用激素或激素类药物引起细胞基因持续转录和表达而抑癌基因负调节相对滞后从而导致癌基因激活。例如雌激素替代疗法。雌激素激活癌基因可能机理是：雌激素诱导子宫内膜癌产生癌基因因子VEGF、bFGF和IL-8通过激活AKT信号转导通路实现的。具体病理发生过程或是：（1）雌激素主要生理功能是可以促进女性生殖器官的形成（月经期子宫内膜生长，修复子宫脱落后创面）及发育，第二性征的出现及维持。而长期使用雌激素子宫则会受到持续刺激（正调节持续过强）而未能得到孕激素的拮抗，子宫内膜修复过程中易发生子宫内膜增生或瘤样增生甚至进一步发展成为子宫内膜癌。（2）大量雌激素类药物应用亦可能刺激癌基因因子的产生。丁兰芳[8]用浓度为1×10-6mol/l雌二醇作用于人子宫膜癌HEC-1A发现其VEGF、bFGF、IL-8 mRNA表达明显高于抑制剂组。而大量VEGF和bFGF能直接诱导肿瘤血管形成，在肿瘤血管生成中起到重要作用。同时IL-8是一种细胞因子，为趋化因子超家族的一员，与表皮生长因子受体(EGFR)具有同源性的酪氨酸蛋白激酶跨膜受体蛋白，在调节细胞生长、增殖、分化中起作用。HER-2/neu被
激活后可刺激细胞信号转导，促进细胞增殖。在人类许多肿瘤中（包括乳腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌）均发现HER-2／neu表达增高。
3 生长因子影响机制
很多原癌基因的表达产物与某些生长因子受体具有同源性[9]。例如：（图1-2）
图1-2
当某一癌基因表达产物与某一生长因子结合形成二聚体或多聚体后就易使受体细胞发生转化，同时还能刺激细胞受体的合成。例如，c-sis表达蛋白P28和血小板源生长因子（PDGF）的β链同源而易形成二聚体作用于PDGF受体促进血管生长。目前已经发现与恶性肿瘤发生有关的生长因子有：IGF-I、PDGF、EGF、TGR-2、FGF等。这些因子的过度表达，势必连续不断作用于相应的受体细胞，造成大量生长信号的持续输入，从而使细胞增值失控。同时，细胞负调节信号处于失衡状态，肿瘤细胞发生。
影响癌基因激活的原因是多种多样的，其中包括外部环境变化的刺激以及机体本身调节机制的失调或某一功能衰退，这些因素使得细胞原本有序的基因调控紊乱而导致肿瘤的发生，揭示癌基因激活的全部机制还有待于人们进一步的研究。
参考文献
[1]翟中和，王喜忠，丁明孝主编.细胞生物学.北京：高等教育出版社.2000.
[2]周新，府伟灵主编.临床生物化学与检验.第四版.北京：人民卫生出版社.2007.
[3]周爱儒主编.生物化学.第五版.北京：人民卫生出版社.2000.
[4]周爱儒主编.生物化学.第五版.北京：人民卫生出版社.2000.
[5]王秀莹、金格乐等.EB病毒与子宫子宫颈癌发病关系及其致癌机理的初步探讨.实用肿瘤学杂志.2005年第19卷第1期总第75期.
[6]陈兰、曹佩霞.人乳头瘤病毒疫苗的应用研究进展.浙江临床医学.2010年第12月第12卷12期.
[7]杨玉梅、孟金秋等.人乳头瘤病毒感染与子宫颈癌发病关系的探讨.中外医疗.2008.NO.24.
[8]丁兰芳.雌激素通过激活AKT诱导产生癌基因因子的研究。广西医科大学2007级硕士学位论文.
[9]周爱儒主编.生物化学.第五版.北京：人民卫生出版社.2000.