【摘 要】
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转化生长因子-β(TGF-β)在许多疾病中过表达,是治疗肿瘤的重要靶点.合成了2个系列3-取代-5-(5-(6-甲基吡啶-2-酰基)-4-(喹啉-6-基)-1氢-咪唑-2-基)亚甲基)-2-噁唑烷-4-酮化合物(12、13a～13e和14a～14h),并对其进行了活性受体样激酶5 (ALK5)抑制活性评价.其中(Z)-6-(5-((5-(6-甲基吡啶-2-基)-4-(喹喔啉-6-基)-1H-咪唑-2-基)亚甲基)-4-羰基-2-硫代羰基噻唑-3-基)己酸(13e)对ALK5激酶的活性最高(ICs0=0.4
【机 构】
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延边大学药学院分子药物研究中心 吉林延吉133002;延边大学长白山天然药物教育部重点实验室 吉林延吉133002;延边大学药学院分子药物研究中心 吉林延吉133002;延边大学长白山天然药物教育部重
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转化生长因子-β(TGF-β)在许多疾病中过表达,是治疗肿瘤的重要靶点.合成了2个系列3-取代-5-(5-(6-甲基吡啶-2-酰基)-4-(喹啉-6-基)-1氢-咪唑-2-基)亚甲基)-2-噁唑烷-4-酮化合物(12、13a～13e和14a～14h),并对其进行了活性受体样激酶5 (ALK5)抑制活性评价.其中(Z)-6-(5-((5-(6-甲基吡啶-2-基)-4-(喹喔啉-6-基)-1H-咪唑-2-基)亚甲基)-4-羰基-2-硫代羰基噻唑-3-基)己酸(13e)对ALK5激酶的活性最高(ICs0=0.451 μmol·L 1),对p38α激酶的选择性指数大于22,比临床候选化合物LY-2157299选择性高5.0倍.在TGF-β抑制剂的研究中发现这些罗丹宁化合物具有良好的抗真菌活性,而且对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌显示很高的选择性.它们显示与阳性对照化合物氟康唑(MIC=1 μg/mL)类似或更高的抗真菌活性(MIC=0.5 or 1 μg/mL).“,”Transforming growth factor-β (TGF-β) is overexpressed in many diseases,and is an important target for treating tumors.Two series of 3-substituted-5-((5-(6-methylpyridin-2-yl)-4-(quinoxalin-6-yl)-1H-imidazol-2-yl)methylene)-2-thioxo-thiazolidin-4-ones (12,13a～13e,and 14a～14h) were synthesized and evaluated for their activin receptor-like kinase 5(ALK5) inhibition activity.Among these compounds,(Z)-6-(5-((5-(6-methylpyridin-2-yl)-4-(quinoxalin-6-yl)-1H-imidazol-2-yl)methylene)-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)hexanoic acid (13e) showed the highest activity (IC50=0.451 μmol·L-1)against ALK5 kinase,which had a good selectivity index of ＞22 against p38α MAP kinase,with 5.0-fold more selectivity than the clinical candidate of LY-2157299.These rhodanine compounds showed good antifungal activity and high selectivity against both Gram-positive and Gram-negative bacteria.These compounds showed similar or higher antifungal activity(MIC=0.5 or 1 μg/mL) to the positive control compound fluconazole (MIC=1 μg/mL).
其他文献
报道了一种简洁、高效的合成方法,即铜催化的磺酰胺与脂肪族环状叔胺直接碳氢脱氢偶联,实现高区域选择性地合成(E)-N-磺酰甲脒衍生物.该反应条件简单,无需使用腐蚀性酸或碱作为添加剂,并兼容多种底物和官能团.同时该方法能够实现克级反应和药物分子的后期功能修饰.
过渡金属催化烯丙醇的选择性脱氢氧化以得到相应的α,β-不饱和羰基化合物在最近广受关注,但是很多方法需要用到化学计量的氧化剂,这会带来大量的废弃副产物,原子经济性不足.本工作开发了一种简单易得的[RuCl2(p-cymene)]2催化系统,可用于高效地催化烯丙醇选择性脱氢合成α,β-不饱和羰基化合物,而无需使用额外的氧化剂或H2受体.“,”Transition metal-catalyzed allyllic alcohol selective dehydrogenation to generate the
过渡金属催化构筑碳-碳键的交叉偶联反应由于其高效性、高选择性而得到了研究人员的广泛关注.近年来,含C(sp3)—O键的亲电试剂由于其商业易得或容易合成、反应选择性高、环境友好等优点而被用来替代有机卤化物,应用到构建C(sp3)—C键的交叉偶联反应中.一系列高效催化体系得以陆续报道,其中镍催化剂由于其储量丰富、价格便宜以及独特的催化活性和选择性而被逐步应用到此类反应中,并取得了显著的成果.综述了镍催化醇衍生物参与的偶联反应的最新研究进展,主要包括镍催化甲醇或伯醇衍生物参与的偶联反应,镍催化仲醇衍生物参与的偶
报道了CBr4促进的苯甲酰肼和2,4-戊二酮分子间环化高产率地合成(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)(苯基)-甲酮.该方法具有条件温和、良好的官能团耐受性、环境友好、操作简单、成本低、步骤经济、可进行按比例放大等优点,为广泛应用于药物、生物活性分子和农药中的吡唑类化合物的合成提供了一种实用而有吸引力的策略.“,”Synthesis of (3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)(phenyl)-methanones in excellent yields by CBr4 media
在无金属和温和反应条件下,发展了新颖的三酮单水合物与活泼炔通过连续碳-碳/碳-氧断裂的加成反应,且反应可高效地在1 min内完成.多样的三酮单水合物均可在1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)的促进下,通过这种转变与活泼炔反应,生成多种酯类化合物.“,”A novel addition reaction of vicinal tricarbonyl monohydrates with active alkynes proceeded via rapid consecutive C—C/C—O
在氮杂环卡宾催化下,乙酸酯和β-硅基烯酮发生[4+2]环合反应,可高立体选择性地合成具有潜在应用价值的β-硅基δ-内酯类化合物.该方法具有底物简单易得、反应条件温和、底物普适性好和操作简单等优点,且反应规模放大10倍后也得到了优异的产率和对映体选择性.该反应产物在氢化还原反应中均呈现出优良的实验结果,可转化为降血脂药Ezetimibe.
为了寻找高杀菌活性的农药先导化合物,以烯效唑为先导化合物,设计合成了一系列含三氟甲基苯基的三唑类化合物,其结构经1H NMR,13C NMR和HRMS进行了确证,且(E)-1-苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙基苯甲酸酯(5a)经过X单晶衍射认证.初步的生物活性测定结果表明,在50 μg/mL的浓度下,目标化合物对所测菌类均有一定的杀菌活性,其中对油菜菌核病菌和水稻纹枯病菌的杀菌效果最佳.“,”In order to find new lead compounds
异香豆素结构是一类重要的天然产物及活性分子骨架,发展其简便高效的合成方法具有重要的意义.本工作通过过渡金属铑催化芳烃C—H键活化并与原位生成的环己二酮碘叶立德类化合物发生环化反应,一锅法构建环己酮并异香豆素骨架结构.不同的定位基团在该反应体系下均可以顺利发生反应,其中亚砜叶立德及苯甲酸类化合物表现出良好的活性,可以高效地实现目标产物的合成.对照实验、氘标记实验以及中间体分离等机理实验说明反应过程碘叶立德中间体的生成对反应发生具有重要作用.
三芳基甲烷及其衍生物在纺织、医药等领域被广泛应用,有关它的高效合成方法备受研究者的关注.本研究选用了绿色的深共融溶剂[ChCl][ZnCl2]协同促进苯甲醛与N-取代苯胺之间的Baeyer缩合反应,高效地合成了多种三芳基甲烷衍生物.该方法采用了深共融溶剂作为催化剂和绿色反应介质,无需额外添加催化剂,仅用几个小时就能得到目标产物.此外,深共融溶剂在此过程中重复使用了多次,且没有明显的活性损失.“,”Triarylmethane derivatives and their syntheses are of g
银离子可以高效地催化硅烷氧基炔与α,β-不饱和羰基化合物之间的[2+2]环加成反应,在银离子催化下硅烷氧基炔可以与甲醛的羰基发生[2+2]环加成后开环生成不饱和酯.利用密度泛函理论(DFT)计算发现,在这两个反应中银离子与硅烷氧基炔之间相互作用,将硅烷氧基炔激活成为硅正离子和银烯酮,硅正离子进一步催化羰基化合物(α,β-不饱和羰基化合物或者醛)和银烯酮之间的[2+2]环加成反应.“,”Mechanism of silver-catalyzed[2 + 2]cycloaddition between sil