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【摘要】 回顾性分析呼吸科重症病房非恶性肿瘤/血液病患者合并IPFI的临床特征。用G/GM试验和CT“特征表现”结合评价G/GM试验在呼吸科重症病房非恶性肿瘤/血液病患者合并IPFI的诊断价值。研究2006年10月至2010年3月在呼吸科重症病房收治的482个患者,有29个病例在重症监护病房住院期间获得IPFI的微生物学或组织病理学证据,占6.2%,其中23个病例(70%)没有恶性肿瘤或恶性血液病。这23例患者分为确诊的IPFI(n=9),临床诊断的IPFI(n=8),拟诊的IPFI(n=3),或者真菌定植(n=3)。在这23例患者SAPS II 评分均值为56分,预期死亡率为73%,实际死亡率是86%(n=25)。非恶性肿瘤/血液病合并确诊和临床诊断IPFI的17例患者死亡率是82%。 胸部CT诊断IPFI灵敏性不高,G试验与GM试验两个方法联合应用对于提高IPFI诊断准确性可能有帮助。
【关键词】 侵袭性真菌感染,G试验,GM试验,临床研究
【中图分类号】R734 【文献标识码】 B 【文章编号】1005-0515(2010)007-064-04
过去的20年,侵袭性真菌感染(IFI)对于中性粒细胞减少的恶性血液病患者、骨髓或者干细胞移植受者、实体器官移植受者、AIDS患者是一个危害严重、致死率极高的疾病。在早期的报道,IFI主要见于血液系统肿瘤患者,致死率非常高,而且往往在尸解时才被确诊。最近越来越多的证据表明,非恶性肿瘤/血液系统疾病患者特别是呼吸内科重症患者在IFI的宿主因素中的占有重要位置。我们回顾性分析482例呼吸内科重症患者合并IPFI的临床特征。
方法
回顾性研究2006年10月至2010年3月在呼吸科重症病房收治的年龄≥16岁的462个患者。
入选标准:
呼吸科监护病房患者至少符合下列条件之一才能入选:(1)监护病房住院期间获得真菌感染的微生物学证据(真菌阳性培养结果或者2次G/GM试验阳性)。(2)真菌感染的组织病理学证据,纤维支气管镜抽吸物培养尽可能做到每周1次。(3)抗生素治疗无效的肺部感染患者都进行肺部高分辨螺旋CT扫描检查。(4)临床征象提示真菌感染时即进行G/GM血清抗原检测。G试验采用Fungitell法,≥80ng/l设定为阳性;GM试验采用ELISA法,光密度指数≥1.0时为阳性,同一个患者同一个试验连续2次达阳性标准设定为真阳性。当患者进入监护病房前48小时或者起初48小时内真菌培养阳性,或者支气管活检发现菌丝,或者CT显示晕轮征,或者GM试验阳性,则定义为入住监护病房前即发生IPFI。
病人分类
IPFI诊断根据《侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)》分类为确诊、临床诊断、拟诊和定植。
结 果
一、基本资料
总共有29个患者获得真菌感染的微生物学或者组织病理学证据,其中27个患者经纤维支气管镜抽吸物培养或活检真菌阳性。29个真菌感染患者的临床特征见表1。
29例取得IPFI微生物学或组织病理学证据的患者年龄16-83岁,平均年龄66岁,男性19例,女性10例。其中患有恶性血液病/肿瘤的6例,无恶性疾病23例。SAPS II评分均值56分,预测死亡率73%,实际死亡率86%(n=25),监护室住院平均时间为16天。确诊IPFI 12例,有恶性疾病的患者3例,无恶性疾病的患者9例,其中有6例为COPD患者,确诊IPFI患者SAPS II评分均值60分,预测死亡率78%,实际死亡率92%(n=11),监护室住院平均时间25天,需机械通气的患者6例,中性粒细胞减少患者4例,其中3例是血液系统恶性疾病患者,1例是肝硬化肝功能Child C级的患者;临床诊断IPFI患者10例,有恶性疾病的患者2例,无恶性疾病的患者8例,其中有6例COPD患者,此组患者SAPS II评分均值53分,预测死亡率76%,实际死亡率100%,监护室住院平均时间22天,需机械通气的患者6例,中性粒细胞减少患者3例,其中2例是血液系统恶性疾病患者,1例是经大剂量甲泼尼龙冲击治疗后的SLE患者。拟诊IPFI患者有3例,均为COPD患者,其中2例因为肺功能太差未行纤支镜支气管肺泡灌洗或者肺组织活检,但至少2次G/GM试验阳性而被分类为拟诊IFI。
二、分离的真菌情况见表2。
IPFI最常见的致病真菌是念珠菌,占总例数的63%(n=17),其中白色念珠菌7例,占41%,近平滑念珠菌5例,占29%,光滑念珠菌3例,热带念珠菌2例;曲菌占总例数的33%(n=9),以烟曲霉为主,有6例,占67%,黑曲霉2例,黄曲霉1例;马尔尼菲青霉菌1例。
三、恶性肿瘤/血液疾病合并IPFI。
恶性肿瘤/血液疾病合并IPFI的患者共6例,3例为AML,2例为ALL,1例为再障。确诊IFI患者占3例,其中2例是烟曲霉,1例为白念珠菌,2例为临床诊断IFI,其中1例是近平滑念珠菌,1例是光滑念珠菌,另外1例是白念珠菌定植患者。此组患者SAPS II评分均值63分,预期死亡率88%,实际死亡率100%。4例患者经抗真菌治疗,2例放弃治疗。6例患者均中性粒细胞减少。在重症监护病房期间6个病人均行G/GM试验,均取得阳性结果。
四、无恶性肿瘤/血液疾病的确诊和临床诊断IPFI
17例无恶性肿瘤/血液疾病的确诊和临床诊断IPFI患者SAPS II评分均值58分,预期死亡率为76%,实际死亡率82%(n=14),监护病房住院平均时间23天。确诊IPFI和临床诊断IPFI患者中分别有6个是COPD患者。2个确诊的IPFI及1个临床诊断的IPFI患者为肝硬化肝功能Child C级患者,1例HIV携带者取得黑曲霉肺组织细胞病理学及血培养阳性结果。1例患者接受肾移植手术后14个月时出现持续低热、咳嗽,胸部螺旋CT扫描见右下肺实变团块内半月形透气征,经纤支镜肺组织病理活检见马尔尼菲青霉菌。8例患者患者纤支镜抽吸物培养取得真菌阳性结果以及G/GM试验阳性结果,但被分类为临床诊断,因为未取得肺组织活检病理结果,这其中有6个COPD患者,1个SLE患者和1个肝硬化患者。13个患者G/GM试验至少2次阳性,占76%。15个患者因为胸片提示真菌感染的可能而行至少1次胸部CT扫描,只有3个发现真菌感染的特征表现(结节、晕轮征、新月征)。病程中出现发热的患者有4例。14个患者接受激素治疗,其中确诊IPFI和临床诊断IPFI各有7个。12个患者因为持续的支气管痉挛而使用激素。确诊IPFI组全部使用抗真菌治疗,全部死亡;临床诊断IPFI组7例使用抗真菌治疗,4例死亡,1例放弃治疗,此例患者也死亡。
讨论
在此研究中我们发现呼吸科重症病房482个患者中非恶性肿瘤患者可获得肺部真菌侵袭微生物学或组织病理学证据的发生率是4.7%(n=29),其中确诊和临床诊断IFI发生率是3.5%,确诊和临床诊断IPFI患者的死亡率是82%,高于根据SAPS II评分预测的死亡率。
诊断恶性血液病或肿瘤患者发生IFI具有重要意义的GM试验和CT所示的晕轮征在非肿瘤/恶性血液病合并IFI患者中的意义并未明了[1]。在本研究中我们使用G/GM试验和CT“特征表现”评价呼吸科重症病房非肿瘤/恶性血液病患者合并IPFI的诊断价值。
在本研究中,胸片提示真菌感染可能的15个患者,胸部CT扫描发现真菌感染特征表现的只有3个。发热发生率只有24%。提示在非肿瘤/恶性血液病病人,IPFI的诊断仍然是一个巨大的挑战。临床表现缺乏特异性,真菌感染的典型特征和临床症状往往不具备[2,3]。
本研究取得肺部真菌侵袭微生物学和组织病理学证据的发生率是4.7%,尽管目前缺乏呼吸内科重症病房患者IPFI发生率的确切数据,这个数据已足够令人担忧。但这或许可以从几个方面解析:临床医生对于IPFI认识的提高,及早诊断IPFI的程序得以严格执行,患者在重症病房生存时间长,患者使用激素的比例高[4]。
虽然与恶性肿瘤合并IPFI组100%的死亡率比较,非恶性血液病/肿瘤合并IPFI组的死亡率为69%,但这仍然向临床医生提出严峻挑战,尤其是确诊/临床诊断IPFI的非肿瘤/恶性血液病合并IPFI患者死亡率达到82%,是一个非常高的死亡率。预测死亡率与实际死亡率之间的巨大差异提示SAPS II系统对于IFI患者病情评估准确性欠缺[5]。
12个确诊/临床诊断IPFI的COPD患者中有9个死亡,死亡率为75%,虽然样本量很小,但提示合并IPFI的COPD患者预后很不理想。
GM试验主要用于中性粒细胞减少的恶性血液病/肿瘤患者的侵袭性肺曲菌感染的诊断,敏感性和特异性分别为89.7%和98.1%[5]。在本研究中,G试验检测非恶性血液病/肿瘤并发念珠菌IFI的阳性率只有58.8%,见表3。在非肿瘤/恶性血液病合并曲菌IPFI患者,GM试验阳性率为55.5%,G试验阳性率为100%,见表4。
G试验阈值设定为80pg/ml的研究发现敏感性和特异性分别在78%-93.3%和77.2%-92.6%。G试验诊断IPA的敏感性为55%-100%,特异性为52%-100%,G试验结果与IPI具有强相关性。G试验对于念珠菌血症诊断的敏感性为77.6%至100%。念珠菌IFI患者动态检测G试验,发现随着临床症状出现G试验水平有持续升高,提示G试验对于念珠菌血症意义很大[5]。19个确诊IPA患者的G试验与GM试验结果是不一致的。5个G试验阴性而GM试验阳性,14个G阳性而GM阴性,G试验与GM试验两个方法的联合应用可以提高诊断准确性[6,7,8]。
结论
在呼吸科重症监护病房,非恶性血液系统/肿瘤疾病患者IFI发生率相当高,而且致死率极高;G试验/GM试验动态检测对于重症监护病房患者合并IPFI的早期诊断有价值,两种方法的联合应用可以提高诊断准确性。
参考文献
1. Bulpa P ,Dive A, Sibi Y. Invasive pulmonary aspergillosis in patientswith chronic obstructive pulmonary disease. European Respiratory Journal,2007,30(4):782-800
2. White D. Aspergillus pulmonary infections in transplant recipients. Clin Chest Med 2005; 26: 661–674.
3. Ergin F, Arslan H, Azap A, et,al.Invasive aspergillosis in solid-organ transplantation:report of eight cases and review of the literature. Transpl Int 2003; 16: 280–286
4. Johan Maertens,Wouter Meersseman, Pascal Van Bleyenbergh.New therapies for fungal pneumonia.Current Opinion in Infectious Diseases, 2009,22:183–190
5 Florence P, Ste´phane Ranque,Francis Derouin,et al. Contribution of the (1,3)-β
作者简介:叶建华,男,1974年9月出生,学历临床医学本科,深圳市龙岗区人民医院内二科,主治医师,主攻方向:呼吸内科。
(责任审校:孟有全)
【关键词】 侵袭性真菌感染,G试验,GM试验,临床研究
【中图分类号】R734 【文献标识码】 B 【文章编号】1005-0515(2010)007-064-04
过去的20年,侵袭性真菌感染(IFI)对于中性粒细胞减少的恶性血液病患者、骨髓或者干细胞移植受者、实体器官移植受者、AIDS患者是一个危害严重、致死率极高的疾病。在早期的报道,IFI主要见于血液系统肿瘤患者,致死率非常高,而且往往在尸解时才被确诊。最近越来越多的证据表明,非恶性肿瘤/血液系统疾病患者特别是呼吸内科重症患者在IFI的宿主因素中的占有重要位置。我们回顾性分析482例呼吸内科重症患者合并IPFI的临床特征。
方法
回顾性研究2006年10月至2010年3月在呼吸科重症病房收治的年龄≥16岁的462个患者。
入选标准:
呼吸科监护病房患者至少符合下列条件之一才能入选:(1)监护病房住院期间获得真菌感染的微生物学证据(真菌阳性培养结果或者2次G/GM试验阳性)。(2)真菌感染的组织病理学证据,纤维支气管镜抽吸物培养尽可能做到每周1次。(3)抗生素治疗无效的肺部感染患者都进行肺部高分辨螺旋CT扫描检查。(4)临床征象提示真菌感染时即进行G/GM血清抗原检测。G试验采用Fungitell法,≥80ng/l设定为阳性;GM试验采用ELISA法,光密度指数≥1.0时为阳性,同一个患者同一个试验连续2次达阳性标准设定为真阳性。当患者进入监护病房前48小时或者起初48小时内真菌培养阳性,或者支气管活检发现菌丝,或者CT显示晕轮征,或者GM试验阳性,则定义为入住监护病房前即发生IPFI。
病人分类
IPFI诊断根据《侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)》分类为确诊、临床诊断、拟诊和定植。
结 果
一、基本资料
总共有29个患者获得真菌感染的微生物学或者组织病理学证据,其中27个患者经纤维支气管镜抽吸物培养或活检真菌阳性。29个真菌感染患者的临床特征见表1。
29例取得IPFI微生物学或组织病理学证据的患者年龄16-83岁,平均年龄66岁,男性19例,女性10例。其中患有恶性血液病/肿瘤的6例,无恶性疾病23例。SAPS II评分均值56分,预测死亡率73%,实际死亡率86%(n=25),监护室住院平均时间为16天。确诊IPFI 12例,有恶性疾病的患者3例,无恶性疾病的患者9例,其中有6例为COPD患者,确诊IPFI患者SAPS II评分均值60分,预测死亡率78%,实际死亡率92%(n=11),监护室住院平均时间25天,需机械通气的患者6例,中性粒细胞减少患者4例,其中3例是血液系统恶性疾病患者,1例是肝硬化肝功能Child C级的患者;临床诊断IPFI患者10例,有恶性疾病的患者2例,无恶性疾病的患者8例,其中有6例COPD患者,此组患者SAPS II评分均值53分,预测死亡率76%,实际死亡率100%,监护室住院平均时间22天,需机械通气的患者6例,中性粒细胞减少患者3例,其中2例是血液系统恶性疾病患者,1例是经大剂量甲泼尼龙冲击治疗后的SLE患者。拟诊IPFI患者有3例,均为COPD患者,其中2例因为肺功能太差未行纤支镜支气管肺泡灌洗或者肺组织活检,但至少2次G/GM试验阳性而被分类为拟诊IFI。
二、分离的真菌情况见表2。
IPFI最常见的致病真菌是念珠菌,占总例数的63%(n=17),其中白色念珠菌7例,占41%,近平滑念珠菌5例,占29%,光滑念珠菌3例,热带念珠菌2例;曲菌占总例数的33%(n=9),以烟曲霉为主,有6例,占67%,黑曲霉2例,黄曲霉1例;马尔尼菲青霉菌1例。
三、恶性肿瘤/血液疾病合并IPFI。
恶性肿瘤/血液疾病合并IPFI的患者共6例,3例为AML,2例为ALL,1例为再障。确诊IFI患者占3例,其中2例是烟曲霉,1例为白念珠菌,2例为临床诊断IFI,其中1例是近平滑念珠菌,1例是光滑念珠菌,另外1例是白念珠菌定植患者。此组患者SAPS II评分均值63分,预期死亡率88%,实际死亡率100%。4例患者经抗真菌治疗,2例放弃治疗。6例患者均中性粒细胞减少。在重症监护病房期间6个病人均行G/GM试验,均取得阳性结果。
四、无恶性肿瘤/血液疾病的确诊和临床诊断IPFI
17例无恶性肿瘤/血液疾病的确诊和临床诊断IPFI患者SAPS II评分均值58分,预期死亡率为76%,实际死亡率82%(n=14),监护病房住院平均时间23天。确诊IPFI和临床诊断IPFI患者中分别有6个是COPD患者。2个确诊的IPFI及1个临床诊断的IPFI患者为肝硬化肝功能Child C级患者,1例HIV携带者取得黑曲霉肺组织细胞病理学及血培养阳性结果。1例患者接受肾移植手术后14个月时出现持续低热、咳嗽,胸部螺旋CT扫描见右下肺实变团块内半月形透气征,经纤支镜肺组织病理活检见马尔尼菲青霉菌。8例患者患者纤支镜抽吸物培养取得真菌阳性结果以及G/GM试验阳性结果,但被分类为临床诊断,因为未取得肺组织活检病理结果,这其中有6个COPD患者,1个SLE患者和1个肝硬化患者。13个患者G/GM试验至少2次阳性,占76%。15个患者因为胸片提示真菌感染的可能而行至少1次胸部CT扫描,只有3个发现真菌感染的特征表现(结节、晕轮征、新月征)。病程中出现发热的患者有4例。14个患者接受激素治疗,其中确诊IPFI和临床诊断IPFI各有7个。12个患者因为持续的支气管痉挛而使用激素。确诊IPFI组全部使用抗真菌治疗,全部死亡;临床诊断IPFI组7例使用抗真菌治疗,4例死亡,1例放弃治疗,此例患者也死亡。
讨论
在此研究中我们发现呼吸科重症病房482个患者中非恶性肿瘤患者可获得肺部真菌侵袭微生物学或组织病理学证据的发生率是4.7%(n=29),其中确诊和临床诊断IFI发生率是3.5%,确诊和临床诊断IPFI患者的死亡率是82%,高于根据SAPS II评分预测的死亡率。
诊断恶性血液病或肿瘤患者发生IFI具有重要意义的GM试验和CT所示的晕轮征在非肿瘤/恶性血液病合并IFI患者中的意义并未明了[1]。在本研究中我们使用G/GM试验和CT“特征表现”评价呼吸科重症病房非肿瘤/恶性血液病患者合并IPFI的诊断价值。
在本研究中,胸片提示真菌感染可能的15个患者,胸部CT扫描发现真菌感染特征表现的只有3个。发热发生率只有24%。提示在非肿瘤/恶性血液病病人,IPFI的诊断仍然是一个巨大的挑战。临床表现缺乏特异性,真菌感染的典型特征和临床症状往往不具备[2,3]。
本研究取得肺部真菌侵袭微生物学和组织病理学证据的发生率是4.7%,尽管目前缺乏呼吸内科重症病房患者IPFI发生率的确切数据,这个数据已足够令人担忧。但这或许可以从几个方面解析:临床医生对于IPFI认识的提高,及早诊断IPFI的程序得以严格执行,患者在重症病房生存时间长,患者使用激素的比例高[4]。
虽然与恶性肿瘤合并IPFI组100%的死亡率比较,非恶性血液病/肿瘤合并IPFI组的死亡率为69%,但这仍然向临床医生提出严峻挑战,尤其是确诊/临床诊断IPFI的非肿瘤/恶性血液病合并IPFI患者死亡率达到82%,是一个非常高的死亡率。预测死亡率与实际死亡率之间的巨大差异提示SAPS II系统对于IFI患者病情评估准确性欠缺[5]。
12个确诊/临床诊断IPFI的COPD患者中有9个死亡,死亡率为75%,虽然样本量很小,但提示合并IPFI的COPD患者预后很不理想。
GM试验主要用于中性粒细胞减少的恶性血液病/肿瘤患者的侵袭性肺曲菌感染的诊断,敏感性和特异性分别为89.7%和98.1%[5]。在本研究中,G试验检测非恶性血液病/肿瘤并发念珠菌IFI的阳性率只有58.8%,见表3。在非肿瘤/恶性血液病合并曲菌IPFI患者,GM试验阳性率为55.5%,G试验阳性率为100%,见表4。
G试验阈值设定为80pg/ml的研究发现敏感性和特异性分别在78%-93.3%和77.2%-92.6%。G试验诊断IPA的敏感性为55%-100%,特异性为52%-100%,G试验结果与IPI具有强相关性。G试验对于念珠菌血症诊断的敏感性为77.6%至100%。念珠菌IFI患者动态检测G试验,发现随着临床症状出现G试验水平有持续升高,提示G试验对于念珠菌血症意义很大[5]。19个确诊IPA患者的G试验与GM试验结果是不一致的。5个G试验阴性而GM试验阳性,14个G阳性而GM阴性,G试验与GM试验两个方法的联合应用可以提高诊断准确性[6,7,8]。
结论
在呼吸科重症监护病房,非恶性血液系统/肿瘤疾病患者IFI发生率相当高,而且致死率极高;G试验/GM试验动态检测对于重症监护病房患者合并IPFI的早期诊断有价值,两种方法的联合应用可以提高诊断准确性。
参考文献
1. Bulpa P ,Dive A, Sibi Y. Invasive pulmonary aspergillosis in patientswith chronic obstructive pulmonary disease. European Respiratory Journal,2007,30(4):782-800
2. White D. Aspergillus pulmonary infections in transplant recipients. Clin Chest Med 2005; 26: 661–674.
3. Ergin F, Arslan H, Azap A, et,al.Invasive aspergillosis in solid-organ transplantation:report of eight cases and review of the literature. Transpl Int 2003; 16: 280–286
4. Johan Maertens,Wouter Meersseman, Pascal Van Bleyenbergh.New therapies for fungal pneumonia.Current Opinion in Infectious Diseases, 2009,22:183–190
5 Florence P, Ste´phane Ranque,Francis Derouin,et al. Contribution of the (1,3)-β
作者简介:叶建华,男,1974年9月出生,学历临床医学本科,深圳市龙岗区人民医院内二科,主治医师,主攻方向:呼吸内科。
(责任审校:孟有全)