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噬血细胞综合征（HPS）亦称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH），是以发热、肝脾肿大、血细胞减少、肝功能异常及凝血功能障碍为特征的综合征。
病历资料
例1：患者，男，20个月，因“发热1周，发现血象两系低1天”入院，入院查体：神清，精神差，全身皮肤轻度黄染，心肺（-），腹膨隆，肝脾肋下约3cm，质中。诊断：大肠埃希菌败血症；EB病毒相关噬血细胞综合征。先后予头孢呋辛纳、头孢他啶抗感染，更昔洛韦、干扰素抗病毒，大剂量甲强龙免疫治疗，保肝及丙种球蛋白、血浆等对症支持治疗。患儿体温持续不降，黄疸加重，口腔糜烂，腹胀、便血，血象急剧下降，凝血功能严重异常，又予成分输血、止血、输白蛋白、补液纠正电解质等治疗，行地塞米松、依托泊苷、环孢素A化疗1次，病情进行性恶化。最后死于多脏器功能衰竭。
例2：患者，女，2岁，因间断发热1周伴皮肤瘀斑1天入院。院外曾查PLT（34～48）×109>/sup>/L，ALT 151U/L，甲乙丙肝炎抗体阴性，末梢血涂片异型淋巴细胞15%。入院查体：T 37.8℃，神清，精神差，下肢、眼睑见瘀点瘀斑，双侧颈前绿豆大小淋巴结，腹股沟数枚黄豆、绿豆大小淋巴结，咽红，两肺呼吸音粗，无啰音。心脏无异常，腹胀，肝肋下3.0cm，质中边锐，无触痛，脾脏肋下未及；腹水征（-）。辅助检查：血常规WBC 4.94×109>/sup>/L，HBC 97g/L，PLT 41×109>/sup>/L；血甘油三酯2.90mmol/L；ALT 278.4U/L，AST 843.6U/L，血总蛋白41.4g/L，白蛋白26.5g/L，球蛋白14.9g/L，TBIL 59.5μmol/L；LDH 3561U/L；CK 327.7U/L，CK-MB 135.5U/L；EB病毒DNA阴性；凝血功能：PT 18秒，APTT 51.6秒，TT 36.4秒，FIB 0.306g/L；乙肝表面抗体、核心抗体、e抗体阳性；尿常规尿蛋白（+）、胆红素（+）、隐血（++）；腹部B超胆囊壁增厚；胸部CT所见双肺散在片状渗出影，双侧胸腔少量积液。入院后予积极抗感染、保肝、营养心肌、止血、纠正电解质紊乱、补充人血白蛋白及丙種球蛋白免疫支持治疗，病情进行性加重。多脏器功能损害并肝功能、呼吸衰竭，予重症监护气管插管辅助通气，先后予抗感染、保肝及予成分输血、输新鲜血浆、凝血酶原复合物、输白蛋白及丙种球蛋白等对症免疫支持治疗，患儿病情进行性加重，皮肤黏膜广泛出血，消化道、气道严重出血，最后家长放弃治疗及抢救，患儿心跳呼吸停止死亡。最后骨髓细胞学检查回报发现组织细胞噬血现象。
例3：患者，男，12岁，因间断发热1周入院，入院查体：T 38℃，神清，呼吸平稳。颈部、腋下、腹股沟可触及黄豆大小的淋巴结，心肺（-）。腹平软，肝肋下2cm，质中边锐，无触痛，表面光滑；脾脏触及脾尖。神经系统无阳性体征。辅助检查：血常规WBC 5.95×109>/sup>/L，HBC 124g/L，PLT 64×109>/sup>/L；血甘油三酯1.76mmol/L；ALT 110.2U/L，AST 251.7U/L；LDH 1452U/L；凝血功能：PT 14.1秒，APTT 49.8秒，TT 22.8秒，FIB 0.983g/L；肥达氏反应阴性；EB病毒DNA阴性；TORCH病毒阴性；全腹部CT提示肝脏脾脏增大，胆囊壁厚，左侧少量胸腔积液。脑脊液（-）。入院后予抗感染退热对症治疗，患儿仍持续高热，骨髓细胞学检查提示可见噬血细胞，血清铁蛋白1500ng/ml；血甘油三酯2.32mmol/L，血培养示羊布氏杆菌；布氏杆菌凝集试验阳性；诊断布氏杆菌病；噬血细胞综合征。予地塞米松（DXM）+依托泊苷（VP-16）+环孢霉素A（CsA）化疗，复方新诺明、利福平口服治疗布氏杆菌病。患儿热退，病情渐稳定，2周后复查血常规、AST、ALT、LDH、SF恢复正常，肝脾渐回缩，现定期来院化疗。
讨 论
HPS病因复杂，发病机制尚未完全明确，目前认为与免疫相关基因缺陷或获得性免疫调节异常有关，而HPS患儿由于存在遗传性或获得性NK细胞和CTL功能缺陷，感染宿主细胞的病原体不能被有效清除，抗原刺激持续存在导致炎性因子的不断分泌，激活单核巨噬系统吞噬血细胞及浸润组织器官，从而造成HPS的一系列临床征象［1］。EB相关性HPS中EB病毒主要侵犯CD8+T细胞，目前认为主要是T淋巴细胞和被活化的巨噬细胞分泌大量细胞因子引起的细胞因子“风暴”所致［2～4］。
临床凡有原因不明的发热＞1周，抗感染药物治疗无效，伴有肝、脾肿大，肝功能异常，短时间内全血细胞减少者应考虑本病［5］，并及时做骨髓及血清脂代谢检查，以免造成误诊。
治疗本病的关键在于早期诊断、早期抑制难于控制的淋巴细胞和巨噬细胞活性。对于HPS患儿一旦确诊应立即开始治疗，目前已被全世界广泛采用的是HLH-2004方案。该方案适用于所有类型HLH患儿，由化疗和免疫疗法组成，为依托泊苷（VP-16）、糖皮质激素、环孢素A（CsA）联合应用。VP-16可抑制单核巨噬细胞系统，抑制病毒的复制。另外，VP-16还可以促进其凋亡。CsA是一种作用较强的免疫抑制剂，可抑制T细胞、巨噬细胞和NK细胞的活化，从而减少细胞因子的分泌，还可抑制激活的单核巨噬细胞系统。肾上腺糖皮质激素可以减轻炎性细胞因子的释放和抑制噬血细胞对血细胞的吞噬。
参考文献
1 Janka GE.Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis,2007,2.
2 Shimada A,Kato M.Tamura K Hemophagocytic lymphohistiocytosis associated with uncontrolled inflammatory cytokinemia and chemokinemia was caused by systemic anaplastic large cell iymphoma:a case report and review of the literature,2008,10.
3 Arceci RJ.When T cells and macrophages do not talk:the hemophagocytic syndromes,2008,4.
4 Henter JI,Home AC.Egeler RM HLH-2004:Diagnostic and therapeutic guidelines for Hemophagocytic lymphohistiocytosis,2007.
5 石淑文,潘斌华,汤永民,等.小儿噬血细胞性淋巴组织细胞增生症41例诊断及预后分析.临床儿科杂志,2008,26（4）:327.
病历资料
例1：患者，男，20个月，因“发热1周，发现血象两系低1天”入院，入院查体：神清，精神差，全身皮肤轻度黄染，心肺（-），腹膨隆，肝脾肋下约3cm，质中。诊断：大肠埃希菌败血症；EB病毒相关噬血细胞综合征。先后予头孢呋辛纳、头孢他啶抗感染，更昔洛韦、干扰素抗病毒，大剂量甲强龙免疫治疗，保肝及丙种球蛋白、血浆等对症支持治疗。患儿体温持续不降，黄疸加重，口腔糜烂，腹胀、便血，血象急剧下降，凝血功能严重异常，又予成分输血、止血、输白蛋白、补液纠正电解质等治疗，行地塞米松、依托泊苷、环孢素A化疗1次，病情进行性恶化。最后死于多脏器功能衰竭。
例2：患者，女，2岁，因间断发热1周伴皮肤瘀斑1天入院。院外曾查PLT（34～48）×109>/sup>/L，ALT 151U/L，甲乙丙肝炎抗体阴性，末梢血涂片异型淋巴细胞15%。入院查体：T 37.8℃，神清，精神差，下肢、眼睑见瘀点瘀斑，双侧颈前绿豆大小淋巴结，腹股沟数枚黄豆、绿豆大小淋巴结，咽红，两肺呼吸音粗，无啰音。心脏无异常，腹胀，肝肋下3.0cm，质中边锐，无触痛，脾脏肋下未及；腹水征（-）。辅助检查：血常规WBC 4.94×109>/sup>/L，HBC 97g/L，PLT 41×109>/sup>/L；血甘油三酯2.90mmol/L；ALT 278.4U/L，AST 843.6U/L，血总蛋白41.4g/L，白蛋白26.5g/L，球蛋白14.9g/L，TBIL 59.5μmol/L；LDH 3561U/L；CK 327.7U/L，CK-MB 135.5U/L；EB病毒DNA阴性；凝血功能：PT 18秒，APTT 51.6秒，TT 36.4秒，FIB 0.306g/L；乙肝表面抗体、核心抗体、e抗体阳性；尿常规尿蛋白（+）、胆红素（+）、隐血（++）；腹部B超胆囊壁增厚；胸部CT所见双肺散在片状渗出影，双侧胸腔少量积液。入院后予积极抗感染、保肝、营养心肌、止血、纠正电解质紊乱、补充人血白蛋白及丙種球蛋白免疫支持治疗，病情进行性加重。多脏器功能损害并肝功能、呼吸衰竭，予重症监护气管插管辅助通气，先后予抗感染、保肝及予成分输血、输新鲜血浆、凝血酶原复合物、输白蛋白及丙种球蛋白等对症免疫支持治疗，患儿病情进行性加重，皮肤黏膜广泛出血，消化道、气道严重出血，最后家长放弃治疗及抢救，患儿心跳呼吸停止死亡。最后骨髓细胞学检查回报发现组织细胞噬血现象。
例3：患者，男，12岁，因间断发热1周入院，入院查体：T 38℃，神清，呼吸平稳。颈部、腋下、腹股沟可触及黄豆大小的淋巴结，心肺（-）。腹平软，肝肋下2cm，质中边锐，无触痛，表面光滑；脾脏触及脾尖。神经系统无阳性体征。辅助检查：血常规WBC 5.95×109>/sup>/L，HBC 124g/L，PLT 64×109>/sup>/L；血甘油三酯1.76mmol/L；ALT 110.2U/L，AST 251.7U/L；LDH 1452U/L；凝血功能：PT 14.1秒，APTT 49.8秒，TT 22.8秒，FIB 0.983g/L；肥达氏反应阴性；EB病毒DNA阴性；TORCH病毒阴性；全腹部CT提示肝脏脾脏增大，胆囊壁厚，左侧少量胸腔积液。脑脊液（-）。入院后予抗感染退热对症治疗，患儿仍持续高热，骨髓细胞学检查提示可见噬血细胞，血清铁蛋白1500ng/ml；血甘油三酯2.32mmol/L，血培养示羊布氏杆菌；布氏杆菌凝集试验阳性；诊断布氏杆菌病；噬血细胞综合征。予地塞米松（DXM）+依托泊苷（VP-16）+环孢霉素A（CsA）化疗，复方新诺明、利福平口服治疗布氏杆菌病。患儿热退，病情渐稳定，2周后复查血常规、AST、ALT、LDH、SF恢复正常，肝脾渐回缩，现定期来院化疗。
讨 论
HPS病因复杂，发病机制尚未完全明确，目前认为与免疫相关基因缺陷或获得性免疫调节异常有关，而HPS患儿由于存在遗传性或获得性NK细胞和CTL功能缺陷，感染宿主细胞的病原体不能被有效清除，抗原刺激持续存在导致炎性因子的不断分泌，激活单核巨噬系统吞噬血细胞及浸润组织器官，从而造成HPS的一系列临床征象［1］。EB相关性HPS中EB病毒主要侵犯CD8+T细胞，目前认为主要是T淋巴细胞和被活化的巨噬细胞分泌大量细胞因子引起的细胞因子“风暴”所致［2～4］。
临床凡有原因不明的发热＞1周，抗感染药物治疗无效，伴有肝、脾肿大，肝功能异常，短时间内全血细胞减少者应考虑本病［5］，并及时做骨髓及血清脂代谢检查，以免造成误诊。
治疗本病的关键在于早期诊断、早期抑制难于控制的淋巴细胞和巨噬细胞活性。对于HPS患儿一旦确诊应立即开始治疗，目前已被全世界广泛采用的是HLH-2004方案。该方案适用于所有类型HLH患儿，由化疗和免疫疗法组成，为依托泊苷（VP-16）、糖皮质激素、环孢素A（CsA）联合应用。VP-16可抑制单核巨噬细胞系统，抑制病毒的复制。另外，VP-16还可以促进其凋亡。CsA是一种作用较强的免疫抑制剂，可抑制T细胞、巨噬细胞和NK细胞的活化，从而减少细胞因子的分泌，还可抑制激活的单核巨噬细胞系统。肾上腺糖皮质激素可以减轻炎性细胞因子的释放和抑制噬血细胞对血细胞的吞噬。
参考文献
1 Janka GE.Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis,2007,2.
2 Shimada A,Kato M.Tamura K Hemophagocytic lymphohistiocytosis associated with uncontrolled inflammatory cytokinemia and chemokinemia was caused by systemic anaplastic large cell iymphoma:a case report and review of the literature,2008,10.
3 Arceci RJ.When T cells and macrophages do not talk:the hemophagocytic syndromes,2008,4.
4 Henter JI,Home AC.Egeler RM HLH-2004:Diagnostic and therapeutic guidelines for Hemophagocytic lymphohistiocytosis,2007.
5 石淑文,潘斌华,汤永民,等.小儿噬血细胞性淋巴组织细胞增生症41例诊断及预后分析.临床儿科杂志,2008,26（4）:327.