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[摘要] 目的 观察沙格列汀联合二甲双胍治疗2型糖尿病的疗效。 方法 选取本院2014年3～12月内分泌科门诊就诊的40例二甲双胍缓释片单药治疗至少12周后血糖控制仍未达标的2型糖尿病患者，随机分为观察组（沙格列汀联合二甲双胍缓释片）和对照组（格列吡嗪控释片联合二甲双胍缓释片），每组20例。治疗16周，对比两组治疗前后的血糖（空腹及餐后2 h）、糖化血红蛋白和体重指数的变化，并统计有效率。 结果 治疗16周后，两组空腹及餐后2 h血糖和糖化血红蛋白均较治疗前下降（P<0.01），两组间下降程度差异无统计学意义（P>0.05）；两组治疗后体重指数对比治疗前差异无统计学意义（P>0.05），但两组治疗后体重指数对比观察组更低（P<0.01）。观察组有效率45.0%，对照组40.0%，两组间差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 沙格列汀联合二甲双胍治疗2型糖尿病疗效不劣于格列吡嗪控释片联合二甲双胍，而且对体重影响更小。
[关键词] 沙格列汀；二甲双胍；格列吡嗪；2型糖尿病
[中图分类号] R587.1 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2015）23-0108-03
Effect of saxagliptin combine with metformin in treatment of type 2 diabetes： A clinical observation of 20 cases
CHEN Xiang CAI Xiaming CHEN Guoyong
Department of Endocrinology， the Affiliated Hospital of Putian University， Putian 351100， China
[Abstract] Objective To observe the efficacy of saxagliptin combine with metformin in treatment of type 2 diabetes mellitus patients. Methods A total of 40 type 2 diabetes mellitus patients treated by using metformin monotherapy at least 12 weeks admitted in our department from March to December 2014 were randomly divided into observation group（saxagliptin combine with metformin dxtened-release tablets） and control group（glipizide controlled release tablets combine with metformin dxtened-release tablets）， 20 patients in each group. The changes among fasting plasma glucose， two-hour postprandial plasma， glucose glycosylated hemoglobin， body mass index and the effective rate in both groups were detected after 16 weeks. Results The level of fasting plasma glucose， two-hour postprandial plasma glucose and glycosylated hemoglobin was decreased in both two groups after 16 weeks treatment（P<0.01）， which showed no statistical differences between the two groups（P>0.05）. The changes of body mass index of the two groups had no statistical differences（P>0.05）， but after the treatment， the body mass index of observation group was lower than control group（P<0.01）. The plasma glucose control rate of observation group was 45.0%， and the control rate of control group was 40.0%， which showed no statistical differences between the two groups（P>0.05）. Conclusion Saxagliptin combined with metformin in treatment of type 2 diabetes mellitus which has a less influence on body weight is not inferior to glipizide combined with metformin.
[Key words] Saxagliptin； Metformin； Glipizide； Type 2 diabetes mellitus
糖尿病是以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，是目前对人类健康危害最大的非传染性疾病（NCD）之一，我国的多次糖尿病流行情况调查提示糖尿病患病率不断升高[1]，对血糖的控制已经迫在眉睫。沙格列汀是一种新型口服降糖药物，属于二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，通过抑制体内的DPP-4，减少胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（GIP）的降解，进而促进胰岛素的合成分泌及抑制胰高糖素的释放，从而达到对血糖的控制[2，3]。本研究拟观察沙格列汀联合二甲双胍缓释片治疗2型糖尿病患者的疗效，现报道如下。 1 资料与方法
1.1 一般资料
选取本院2014年3～12月内分泌科门诊就诊的2型糖尿病患者40例，入选标准：符合WHO1999糖尿病诊断标准，且分型为2型；入组前应用二甲双胍缓释片单药治疗至少3个月，剂量达每日2.0 g血糖控制仍未达标（空腹血糖>7.0 mmol/L，餐后2 h血糖>10.0 mmol/L，糖化血红蛋白>7.0%）。所有入选对象均已知情同意，并签署知情同意书。排除标准：合并糖尿病急性并发症或严重慢性并发症，合并心肝肾功能不全，合并急性感染，合并其他沙格列汀或格列吡嗪控释片使用禁忌。40例患者随机分为观察组和对照组，每组20例。其中观察组男12例，女8例，年龄39～67岁，平均（52.60±9.52）岁。对照组男11例，女9例，年龄37～69岁，平均（52.15±9.61）岁。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）。
1.2 治疗方法
患者保持糖尿病饮食及锻炼，继续服用二甲双胍缓释片（江苏德源药业有限公司，国药准字H20080252）每日2.0 g（1.0 g bid）。观察组加用沙格列汀（商品名：安立泽，阿斯利康制药有限公司，国药准字J20110029）5 mg qd口服。对照组加用格列吡嗪控释片（商品名：瑞易宁，辉瑞制药有限公司产品，国药准字J20100129）5 mg qd口服，1周后根据血糖水平，对必要的患者加量至10 mg qd。治疗16周为观察周期。
1.3 观察指标
40例患者于入组前及治疗16周后分别检测空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2hPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）和体重指数（BMI）。
1.4 评价指标
每组有效率（%）=血糖控制达标例数/每组总例数。血糖控制达标标准参照2013年版中国糖尿病防治指南：①空腹血糖（FPG）：目标值4.4～7.0 mmol/L；②餐后2 h血糖（2hPG）：目标值<10.0 mmol/L；③糖化血红蛋白（HbA1c）：目标值<7%[1]。
1.5 统计学方法
采用SPSS21.0统计学软件分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间数据对比采用独立样本t检验，同组治疗前后数据对比使用配对样本t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者治疗前后各项指标变化比较
治疗前，两组患者的FPG、2hPG、HbA1c、BMI差异无统计学意义（P>0.05）。观察组患者治疗16周后FPG、2hPG、HbA1c均较治疗前下降，差异有统计学意义（P<0.01），BMI与治疗前比较轻度下降，差异无统计学意义（P>0.05）。对照组患者治疗16周后FPG、2hPG、HbA1c均较治疗前下降，且差异有统计学意义（P<0.01），BMI和治疗前比较轻度上升，但差异无统计学意义（P>0.05）。两组的FPG、2hPG、HbA1c下降差异无统计学意义（P>0.05），但两组间治疗后，观察组的BMI较对照组低，差异有统计学意义（P<0.01），见表1。
2.2 两组患者治疗效果比较
观察组9例血糖达标，有效率45.0%。对照组8例血糖达标，有效率40.0%。两组有效率比较差异无统计学意义（P>0.05），见表2。
2.3 两组不良反应比较
观察组治疗过程中出现1例头痛，1例低血糖，对照组出现3例低血糖，纠正后均可继续完成治疗。
3 讨论
沙格列汀是DPP-4抑制剂，其通过抑制DPP-4，提高体内GLP-1和GIP水平，双重作用于胰腺的α和β细胞，促进胰腺合成和分泌胰岛素，同时可以抑制不当分泌的胰高糖素，从而调节血糖[2，3]，其对胰岛β细胞功能有保护作用[4]。与GLP-1受体激动剂对比，DPP-4抑制剂降血糖的作用较弱[5，6]，但因目前GLP-1受体激动剂均为需要皮下注射给药，而DPP-4抑制剂口服给药即可，有助于提高患者的依从性。沙格列汀常见的副作用是头痛、背痛、上呼吸道及泌尿道感染和鼻窦炎，在本研究中1例患者出现头痛症状，但症状较轻，继续治疗后缓解。在本研究中使用二甲双胍联合沙格列汀，二甲双胍可以提高身体对胰岛素的敏感性，而沙格列汀可以促进胰岛素的分泌，两者的作用机制互为补充，不相重叠。在本研究中，沙格列汀联合二甲双胍缓释片治疗2型糖尿病患者时的疗效不劣于传统的磺脲类药物格列吡嗪控释片，而且低血糖仅发生1例，而格列吡嗪组发生3例，沙格列汀的低血糖发生率更低，其原因为沙格列汀对胰岛素分泌的促进作用为葡萄糖浓度依赖性[7]，所以不容易发生低血糖。在既往研究中，沙格列汀同双胍类、磺脲类、噻唑烷二酮类药物联合使用的安全性已经被证实[8，9]。近年也有研究使用沙格列汀联合α糖苷酶抑制剂及胰岛素进行降糖治疗，疗效也较显著[10-13]。多样化的联用方案为个体化治疗提供了更丰富的选择。
本研究的局限性在于样本的数量较少，每组仅20例，而且观察的时间较短，无法充分观察疗效及副作用。体重超重以及与之相关的胰岛素抵抗是糖尿病治疗的重点之一，在本研究中，治疗16周后对比两组患者治疗后的BMI，观察组更低，而且差异有统计学意义，提示沙格列汀对体重的影响也更小，与既往的研究相符合[14]，但也有研究发现沙格列汀对比格列苯脲，对体重的影响更大[15]，故DPP-4抑制剂和磺脲类药物对体重控制的优劣，还有待进一步研究以明确。
[参考文献]
[1] 陆菊明. 中国2型糖尿病防治指南（2013年版）更新要点的解读[J]. 中国糖尿病杂志，2014，22（10）：865-869.
[2] Green BD，Irwin N，Gault VA，et al. Development and therapeutic potential of incretin hormone analogues for type 2 diabetes[J]. The British Journal of Diabetes and Vascular Disease，2005，5（3）：134-140. [3] Tatosian DA，Guo Y，Schaeffer AK，et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibition in patients with type 2 diabetes treated with saxagliptin，sitagliptin，or vildagliptin[J]. Diabetes Therapy，2013，4（2）：431-442.
[4] 凌雪梅，杨春霞. 沙格列汀改善2型糖尿病患者β细胞功能的Meta分析[J]. 中国循证医学杂志，2013，13（4）：436-440.
[5] 郑玉卿，于永波，李要京，等. 二甲双胍分别联合艾塞那肽及沙格列汀治疗2型糖尿病的疗效及安全性差异分析[J]. 临床合理用药杂志，2014，7（9A）：123-124.
[6] 张先祥，阳皓，杨刚毅. 艾塞那肽与沙格列汀联合二甲双胍治疗2型糖尿病患者的疗效与安全性比较[J]. 第三军医大学学报，2013，35（14）：1531-1534.
[7] Defronzo RA，Hissa MN，Garber AJ，et al. The efficacy and safety of saxagliptin when added to metformin therapy in patients with inadequately controlled type 2 diabetes with metformin alone[J]. Diabetes Care，2009，32（9）：1649-1655.
[8] 陆菊明. 2型糖尿病治疗新药沙格列汀的药理及临床评价[J]. 中国新药杂志，2011，20（21）：2039-2043.
[9] 陆菊明. 沙格列汀的临床研究进展[J]. 中国糖尿病杂志，2012，20（4）：316-320.
[10] 张洁，李珊珊，孙剑，等. 阿卡波糖联合沙格列汀治疗不耐受二甲双胍的疗效观察[J]. 实用糖尿病杂志，2013， 9（3）：14-15.
[11] 李云飞，孙艳霞. 沙格列汀联合地特胰岛素治疗老年2型糖尿病的疗效[J]. 中华保健医学杂志，2014，16（5）：412-413.
[12] 李英，朱红霞，王敏哲. 沙格列汀联合门冬胰岛素30注射液治疗老年2型糖尿病的临床研究[J]. 中国临床药理学杂志，2014，30（7）：568-570.
[13] 万亨，沈洁，张彤，等. 采用动态血糖监测系统评价沙格列汀改善胰岛β细胞功能较差的2型糖尿病患者血糖波动的观察[J]. 中国糖尿病杂志，2014，22（12）：1109-1112.
[14] G？觟ke B，Gallwitz B，Eriksson J，et al. Saxagliptin is non-inferior to glipizide in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin alone：A 52-week randomised controlled trial[J]. International Journal of Clinical Practice，2010，64（12）：1619-1631.
[15] Chacra AR，Tan GH，Apanovitch A，et al. Saxagliptin added to a submaximal dose of sulphonylurea improves glycaemic control compared with uptitration of sulphonylurea in patients with type 2 diabetes：A randomised controlled trial[J]. International Journal of Clinical Practice，2009，63（9）：1395-1406.
（收稿日期：2015-05-11）
[关键词] 沙格列汀；二甲双胍；格列吡嗪；2型糖尿病
[中图分类号] R587.1 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2015）23-0108-03
Effect of saxagliptin combine with metformin in treatment of type 2 diabetes： A clinical observation of 20 cases
CHEN Xiang CAI Xiaming CHEN Guoyong
Department of Endocrinology， the Affiliated Hospital of Putian University， Putian 351100， China
[Abstract] Objective To observe the efficacy of saxagliptin combine with metformin in treatment of type 2 diabetes mellitus patients. Methods A total of 40 type 2 diabetes mellitus patients treated by using metformin monotherapy at least 12 weeks admitted in our department from March to December 2014 were randomly divided into observation group（saxagliptin combine with metformin dxtened-release tablets） and control group（glipizide controlled release tablets combine with metformin dxtened-release tablets）， 20 patients in each group. The changes among fasting plasma glucose， two-hour postprandial plasma， glucose glycosylated hemoglobin， body mass index and the effective rate in both groups were detected after 16 weeks. Results The level of fasting plasma glucose， two-hour postprandial plasma glucose and glycosylated hemoglobin was decreased in both two groups after 16 weeks treatment（P<0.01）， which showed no statistical differences between the two groups（P>0.05）. The changes of body mass index of the two groups had no statistical differences（P>0.05）， but after the treatment， the body mass index of observation group was lower than control group（P<0.01）. The plasma glucose control rate of observation group was 45.0%， and the control rate of control group was 40.0%， which showed no statistical differences between the two groups（P>0.05）. Conclusion Saxagliptin combined with metformin in treatment of type 2 diabetes mellitus which has a less influence on body weight is not inferior to glipizide combined with metformin.
[Key words] Saxagliptin； Metformin； Glipizide； Type 2 diabetes mellitus
糖尿病是以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，是目前对人类健康危害最大的非传染性疾病（NCD）之一，我国的多次糖尿病流行情况调查提示糖尿病患病率不断升高[1]，对血糖的控制已经迫在眉睫。沙格列汀是一种新型口服降糖药物，属于二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，通过抑制体内的DPP-4，减少胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（GIP）的降解，进而促进胰岛素的合成分泌及抑制胰高糖素的释放，从而达到对血糖的控制[2，3]。本研究拟观察沙格列汀联合二甲双胍缓释片治疗2型糖尿病患者的疗效，现报道如下。 1 资料与方法
1.1 一般资料
选取本院2014年3～12月内分泌科门诊就诊的2型糖尿病患者40例，入选标准：符合WHO1999糖尿病诊断标准，且分型为2型；入组前应用二甲双胍缓释片单药治疗至少3个月，剂量达每日2.0 g血糖控制仍未达标（空腹血糖>7.0 mmol/L，餐后2 h血糖>10.0 mmol/L，糖化血红蛋白>7.0%）。所有入选对象均已知情同意，并签署知情同意书。排除标准：合并糖尿病急性并发症或严重慢性并发症，合并心肝肾功能不全，合并急性感染，合并其他沙格列汀或格列吡嗪控释片使用禁忌。40例患者随机分为观察组和对照组，每组20例。其中观察组男12例，女8例，年龄39～67岁，平均（52.60±9.52）岁。对照组男11例，女9例，年龄37～69岁，平均（52.15±9.61）岁。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）。
1.2 治疗方法
患者保持糖尿病饮食及锻炼，继续服用二甲双胍缓释片（江苏德源药业有限公司，国药准字H20080252）每日2.0 g（1.0 g bid）。观察组加用沙格列汀（商品名：安立泽，阿斯利康制药有限公司，国药准字J20110029）5 mg qd口服。对照组加用格列吡嗪控释片（商品名：瑞易宁，辉瑞制药有限公司产品，国药准字J20100129）5 mg qd口服，1周后根据血糖水平，对必要的患者加量至10 mg qd。治疗16周为观察周期。
1.3 观察指标
40例患者于入组前及治疗16周后分别检测空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2hPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）和体重指数（BMI）。
1.4 评价指标
每组有效率（%）=血糖控制达标例数/每组总例数。血糖控制达标标准参照2013年版中国糖尿病防治指南：①空腹血糖（FPG）：目标值4.4～7.0 mmol/L；②餐后2 h血糖（2hPG）：目标值<10.0 mmol/L；③糖化血红蛋白（HbA1c）：目标值<7%[1]。
1.5 统计学方法
采用SPSS21.0统计学软件分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间数据对比采用独立样本t检验，同组治疗前后数据对比使用配对样本t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者治疗前后各项指标变化比较
治疗前，两组患者的FPG、2hPG、HbA1c、BMI差异无统计学意义（P>0.05）。观察组患者治疗16周后FPG、2hPG、HbA1c均较治疗前下降，差异有统计学意义（P<0.01），BMI与治疗前比较轻度下降，差异无统计学意义（P>0.05）。对照组患者治疗16周后FPG、2hPG、HbA1c均较治疗前下降，且差异有统计学意义（P<0.01），BMI和治疗前比较轻度上升，但差异无统计学意义（P>0.05）。两组的FPG、2hPG、HbA1c下降差异无统计学意义（P>0.05），但两组间治疗后，观察组的BMI较对照组低，差异有统计学意义（P<0.01），见表1。
2.2 两组患者治疗效果比较
观察组9例血糖达标，有效率45.0%。对照组8例血糖达标，有效率40.0%。两组有效率比较差异无统计学意义（P>0.05），见表2。
2.3 两组不良反应比较
观察组治疗过程中出现1例头痛，1例低血糖，对照组出现3例低血糖，纠正后均可继续完成治疗。
3 讨论
沙格列汀是DPP-4抑制剂，其通过抑制DPP-4，提高体内GLP-1和GIP水平，双重作用于胰腺的α和β细胞，促进胰腺合成和分泌胰岛素，同时可以抑制不当分泌的胰高糖素，从而调节血糖[2，3]，其对胰岛β细胞功能有保护作用[4]。与GLP-1受体激动剂对比，DPP-4抑制剂降血糖的作用较弱[5，6]，但因目前GLP-1受体激动剂均为需要皮下注射给药，而DPP-4抑制剂口服给药即可，有助于提高患者的依从性。沙格列汀常见的副作用是头痛、背痛、上呼吸道及泌尿道感染和鼻窦炎，在本研究中1例患者出现头痛症状，但症状较轻，继续治疗后缓解。在本研究中使用二甲双胍联合沙格列汀，二甲双胍可以提高身体对胰岛素的敏感性，而沙格列汀可以促进胰岛素的分泌，两者的作用机制互为补充，不相重叠。在本研究中，沙格列汀联合二甲双胍缓释片治疗2型糖尿病患者时的疗效不劣于传统的磺脲类药物格列吡嗪控释片，而且低血糖仅发生1例，而格列吡嗪组发生3例，沙格列汀的低血糖发生率更低，其原因为沙格列汀对胰岛素分泌的促进作用为葡萄糖浓度依赖性[7]，所以不容易发生低血糖。在既往研究中，沙格列汀同双胍类、磺脲类、噻唑烷二酮类药物联合使用的安全性已经被证实[8，9]。近年也有研究使用沙格列汀联合α糖苷酶抑制剂及胰岛素进行降糖治疗，疗效也较显著[10-13]。多样化的联用方案为个体化治疗提供了更丰富的选择。
本研究的局限性在于样本的数量较少，每组仅20例，而且观察的时间较短，无法充分观察疗效及副作用。体重超重以及与之相关的胰岛素抵抗是糖尿病治疗的重点之一，在本研究中，治疗16周后对比两组患者治疗后的BMI，观察组更低，而且差异有统计学意义，提示沙格列汀对体重的影响也更小，与既往的研究相符合[14]，但也有研究发现沙格列汀对比格列苯脲，对体重的影响更大[15]，故DPP-4抑制剂和磺脲类药物对体重控制的优劣，还有待进一步研究以明确。
[参考文献]
[1] 陆菊明. 中国2型糖尿病防治指南（2013年版）更新要点的解读[J]. 中国糖尿病杂志，2014，22（10）：865-869.
[2] Green BD，Irwin N，Gault VA，et al. Development and therapeutic potential of incretin hormone analogues for type 2 diabetes[J]. The British Journal of Diabetes and Vascular Disease，2005，5（3）：134-140. [3] Tatosian DA，Guo Y，Schaeffer AK，et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibition in patients with type 2 diabetes treated with saxagliptin，sitagliptin，or vildagliptin[J]. Diabetes Therapy，2013，4（2）：431-442.
[4] 凌雪梅，杨春霞. 沙格列汀改善2型糖尿病患者β细胞功能的Meta分析[J]. 中国循证医学杂志，2013，13（4）：436-440.
[5] 郑玉卿，于永波，李要京，等. 二甲双胍分别联合艾塞那肽及沙格列汀治疗2型糖尿病的疗效及安全性差异分析[J]. 临床合理用药杂志，2014，7（9A）：123-124.
[6] 张先祥，阳皓，杨刚毅. 艾塞那肽与沙格列汀联合二甲双胍治疗2型糖尿病患者的疗效与安全性比较[J]. 第三军医大学学报，2013，35（14）：1531-1534.
[7] Defronzo RA，Hissa MN，Garber AJ，et al. The efficacy and safety of saxagliptin when added to metformin therapy in patients with inadequately controlled type 2 diabetes with metformin alone[J]. Diabetes Care，2009，32（9）：1649-1655.
[8] 陆菊明. 2型糖尿病治疗新药沙格列汀的药理及临床评价[J]. 中国新药杂志，2011，20（21）：2039-2043.
[9] 陆菊明. 沙格列汀的临床研究进展[J]. 中国糖尿病杂志，2012，20（4）：316-320.
[10] 张洁，李珊珊，孙剑，等. 阿卡波糖联合沙格列汀治疗不耐受二甲双胍的疗效观察[J]. 实用糖尿病杂志，2013， 9（3）：14-15.
[11] 李云飞，孙艳霞. 沙格列汀联合地特胰岛素治疗老年2型糖尿病的疗效[J]. 中华保健医学杂志，2014，16（5）：412-413.
[12] 李英，朱红霞，王敏哲. 沙格列汀联合门冬胰岛素30注射液治疗老年2型糖尿病的临床研究[J]. 中国临床药理学杂志，2014，30（7）：568-570.
[13] 万亨，沈洁，张彤，等. 采用动态血糖监测系统评价沙格列汀改善胰岛β细胞功能较差的2型糖尿病患者血糖波动的观察[J]. 中国糖尿病杂志，2014，22（12）：1109-1112.
[14] G？觟ke B，Gallwitz B，Eriksson J，et al. Saxagliptin is non-inferior to glipizide in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin alone：A 52-week randomised controlled trial[J]. International Journal of Clinical Practice，2010，64（12）：1619-1631.
[15] Chacra AR，Tan GH，Apanovitch A，et al. Saxagliptin added to a submaximal dose of sulphonylurea improves glycaemic control compared with uptitration of sulphonylurea in patients with type 2 diabetes：A randomised controlled trial[J]. International Journal of Clinical Practice，2009，63（9）：1395-1406.
（收稿日期：2015-05-11）