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摘 要目的:血管内皮细胞(VEC)功能与心血管疾病的发生和发展密切相关。研究VEC功能与心血管疾病形成之间的相互关系将为心血管疾病的治疗提供新思路、新策略。本文就正常VEC分泌的活性物质对机体的影响以及其损伤与各种心血管疾病的发生发展进行了综述。
关键词血管内皮;心血管疾病;防治
1血管内皮细胞的一般生物学特征
多年以来一直认为血管内皮只是衬托在心脏和血管内面的一层单成细胞组织,在毛细血管处的物质通过内皮进行交换,现在认为内皮层不仅是血液和组织的屏障,还具有其他的多种功能[1]。
1.1屏障功能
血管内皮是由不同类型的黏附结构或细胞细胞连接形成的连续的细胞单层,可维持血管内膜光滑,防止血小板和白细胞等黏附及有害物质侵入血管壁,完整的内皮结构还有抗脂质沉积作用。内皮内表面为血液和组织间物质交换提供了很大的表面积,黏附连接则参与循环细胞血管壁通透性的调节。
1.2调节血管张力
内皮细胞通过释放一氧化氮(NO)、前列腺素(PG)等舒血管物质以及血栓素A2、内皮素(ET)等缩血管物质来调节血管的舒张和收缩。其中,NO和ET为内皮细胞分泌的两种重要的活性物质,在生理状态下二者之间保持着相对动态平衡,一旦内皮细胞受到损伤或内皮功能障碍使之失衡,则会导致某些疾病的发生。
1.3抗凝促纤溶作用
内皮细胞合成和释放的NO和PGI2,具有舒血管、抑制血小板聚集作用。此外内皮细胞还可摄取与破坏促血小板聚集的活性物质,如5羟色胺等,因而有较强的抗血栓作用。
1.4参与炎症反应
内皮细胞主导炎症细胞向组织损伤和感染部位聚集,并释放借以于与白细胞交流信号的细胞因子和生长因子。在内皮细胞表达的多种粘附分子介导下,白细胞从血管内迁移至炎症损伤部位,经过一系列胞浆蛋白酪氨酸磷酸化过程而导致活化,发挥致炎效应。
2血管内皮细胞与心血管疾病
2.1血管内皮细胞与高血压
在原发性高血压患者及实验性高血压动物,均发现血浆ET水平较正常人及动物高,其升高水平与高血压程度相关。高血压时血管的结构和功能发生明显改变,阻力血管的基础的和Ach诱发的EDRF合成与释放均显著降低[2]。
2.2血管内皮细胞与冠心病
Lefer等(1991)在动物实验中发现,心肌缺血再灌注后VEC的功能可发生紊乱,特征是舒血管物质释放减少,缩血管物质作用增强。在缺血造成的VEC损伤中,白细胞参与并释放损害VEC的物质,这在冠状循环中尤其明显。国内外已有大量的临床及实验资料表明,急性心肌梗死时,血浆中内皮素水平明显升高,可升至原来的3倍～5倍,梗死面积越大,内皮素水平越高,而且,这种变化在心肌梗死的早期就已发生。
2.3血管内皮细胞与心力衰竭
Katz等研究了充血性心力衰竭的动物模型及原发性扩张型心肌病患者冠状循环中内皮舒张功能的变化,发现心力衰竭时患者血管内皮结构及功能均受到损害,自分泌舒血管物质能力下降,相反,缩血管物质的释放增多[3]。心力衰竭时内皮功能障碍的可能机制包括:①肿瘤坏死因子(TNF)增多减少内皮NOS的合成;②血管紧张素转换酶(ACE)活性增高加快缓激肽降解;③氧自由基增多减弱EDRF/NO的活性;④血流量的减少使内皮NOS的表达减弱;⑤内皮受体信号传导途径受损[4]。长期的ACE抑制剂治疗可以改善心力衰竭已得到大规模的临床试验证实。在心力衰竭实验中,ACE抑制剂可以改善内皮功能,VEC功能的改善可能与ACE抑制缓激肽的降解有关[5]。
2.4血管内皮细胞与动脉粥样硬化
动脉粥样硬化的形成是由于众多危险因子损伤内皮而发生的一系列炎性反应,其中内皮功能障碍即VEC产生和释放的NO,ET,PGI2,TXA2平衡失调被认为是这一过程的始动因素和中心环节[6]。内皮功能障碍使NO,PGI2的产生明显减少,ET-1,TXA2的产生显著增多,而NO有抑制单核细胞与内皮细胞粘附的作用,NO的减少增加了两者的粘附性;内皮功能障碍时还引起合成促凝和抗凝物质的平衡失调,如内皮表面的蛋白聚糖丢失,使内皮的抗凝作用减弱,纤溶酶原激活物的合成不足,使内膜表面形成的微血栓不易溶解,有利于斑块的形成和发展,以上多种作用机制最终导致动脉粥样硬化的形成。
3内皮损伤的防治
3.1一般治疗
戒烟和加强运动锻炼。研究表明,增加运动能显著改善内皮功能。慢性心力衰竭患者规律运动4 w后前臂血流量增加,内皮细胞功能得到改善。运动可促进血流动力学调节机制,促进NO释放及增加其生物利用度。
3.2应用抗氧化药物
由于氧化应激参与了内皮功能损伤的多个环节,所以抗氧化药物一直备受重视。实验证明,血管紧张素抑制剂、沙坦类药物、胰岛素增敏剂以及雌激素均可减轻因氧化应激引起的内皮细胞功能异常。叶酸具有直接的抗氧化作用,在保护血管内皮细胞功能方面发挥一定作用。冠心病伴高半胱胺酸血症的患者,补充叶酸可降低血高半胱氨酸浓度,改善内皮功能。
3.3应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)
动物研究显示,ACEI对内皮功能的改善可能与其减少了内皮细胞合成血管紧张素及内皮素1,并恢复及增强了NO的生物利用度有关。ACEI内皮功能研究证明[7],喹那普利40 mg·d-1 ,6 mo后冠脉内皮功能紊乱得到恢复,从而减少了心血管事件。在老年肾模型中发现,ACEI可通过保护血管内皮细胞,阻止毛细血管减少,以延缓肾间质纤维化。
3.4血管内皮生长因子
研究表明,血管内皮生长因子(VEGF)对整个血管系统的内皮细胞均有促进有丝分裂的作用,是已知最有选择性的血管内皮细胞促有丝分裂剂,可通过诱导Bcl2等抗凋亡分子的表达,抑制内皮细胞凋亡。VEGF尚可刺激内皮细胞产生NO,并使其浓度呈剂量依赖性增加,起到血管维持作用。多项研究证实,VEGF参与了肾微血管的调节及肾血管的重塑。Kang等[8]在肾切除模型中用VEGF干预,发现VEGF可以延缓肾间质纤维化,认为可能与其促进血管内皮细胞增生及延缓肾间质微血管减少有关。但过量的VEGF可以影响血管及肾小球基底膜通透性而增加尿蛋白的排泄,亦可使血清蛋白(含纤维蛋白原)渗出血管外,造成纤维蛋白原聚集于血管外基质,形成纤维蛋白,加重肾间质纤维化,显示出VEGF作用的两重性。因此,VEGF真正应用于临床以保持内皮细胞的完整性,其剂量大小、疗程长短等尚需进一步探讨。
参考文献
[1] 姚泰、李鹏循环.见人体生理学.第三版. 北京人民卫生出版社.2001.
[2] Wu Z,Qian X,Cai D,et al. Long-term oral administration of L-arginine enhances endothelium-dependent vasorelaxation and inhibits neointimal thickening after endothelial denudation in rats[J]. Clin Med J,1996,109(8):592.
[3] Reinhart K,Bayer O,Brunkhorst F,et al. Markers of endothelial damage in organ dysfunction and sepsis[J].Crit Care Med,2002,30(5):302
[4] Stehouwer CDA, Nauta JJP, Zeldenrust GC, et la. Urinary albumin excretion, cardiovascular disease and endothelial dysfunction in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Lancet, 1992,340:319-323.
[5] 中华内分泌代谢杂志2型糖尿病患者血管内皮损伤与糖尿病肾病关系的探讨.2000年第4期第16卷.论著摘要.
[6] 康文英、沃兴德.巨噬细胞与动脉粥样硬化斑块稳定性.中国动脉硬化杂志,1997(4):354～356.
[7] Kang DH,Hughes J, Mazzali M.Impaired angiogenesis in the remnant kidney model(Ⅱ):VEGF administration reduces renalfibrosis and stabilizes renalfunction[J].J Am Soc Neprol,2001,12(7):1448.
[8] Kong D, Melo LG,Gnecchi M,et al. Cytokineinduced mobilization of circulating endothelial progenitor cells enhances repair of injured.
作者简介:
戴 黎(1987-),湖北民族学院科技学院医学院中西医临床专业学士。
关键词血管内皮;心血管疾病;防治
1血管内皮细胞的一般生物学特征
多年以来一直认为血管内皮只是衬托在心脏和血管内面的一层单成细胞组织,在毛细血管处的物质通过内皮进行交换,现在认为内皮层不仅是血液和组织的屏障,还具有其他的多种功能[1]。
1.1屏障功能
血管内皮是由不同类型的黏附结构或细胞细胞连接形成的连续的细胞单层,可维持血管内膜光滑,防止血小板和白细胞等黏附及有害物质侵入血管壁,完整的内皮结构还有抗脂质沉积作用。内皮内表面为血液和组织间物质交换提供了很大的表面积,黏附连接则参与循环细胞血管壁通透性的调节。
1.2调节血管张力
内皮细胞通过释放一氧化氮(NO)、前列腺素(PG)等舒血管物质以及血栓素A2、内皮素(ET)等缩血管物质来调节血管的舒张和收缩。其中,NO和ET为内皮细胞分泌的两种重要的活性物质,在生理状态下二者之间保持着相对动态平衡,一旦内皮细胞受到损伤或内皮功能障碍使之失衡,则会导致某些疾病的发生。
1.3抗凝促纤溶作用
内皮细胞合成和释放的NO和PGI2,具有舒血管、抑制血小板聚集作用。此外内皮细胞还可摄取与破坏促血小板聚集的活性物质,如5羟色胺等,因而有较强的抗血栓作用。
1.4参与炎症反应
内皮细胞主导炎症细胞向组织损伤和感染部位聚集,并释放借以于与白细胞交流信号的细胞因子和生长因子。在内皮细胞表达的多种粘附分子介导下,白细胞从血管内迁移至炎症损伤部位,经过一系列胞浆蛋白酪氨酸磷酸化过程而导致活化,发挥致炎效应。
2血管内皮细胞与心血管疾病
2.1血管内皮细胞与高血压
在原发性高血压患者及实验性高血压动物,均发现血浆ET水平较正常人及动物高,其升高水平与高血压程度相关。高血压时血管的结构和功能发生明显改变,阻力血管的基础的和Ach诱发的EDRF合成与释放均显著降低[2]。
2.2血管内皮细胞与冠心病
Lefer等(1991)在动物实验中发现,心肌缺血再灌注后VEC的功能可发生紊乱,特征是舒血管物质释放减少,缩血管物质作用增强。在缺血造成的VEC损伤中,白细胞参与并释放损害VEC的物质,这在冠状循环中尤其明显。国内外已有大量的临床及实验资料表明,急性心肌梗死时,血浆中内皮素水平明显升高,可升至原来的3倍～5倍,梗死面积越大,内皮素水平越高,而且,这种变化在心肌梗死的早期就已发生。
2.3血管内皮细胞与心力衰竭
Katz等研究了充血性心力衰竭的动物模型及原发性扩张型心肌病患者冠状循环中内皮舒张功能的变化,发现心力衰竭时患者血管内皮结构及功能均受到损害,自分泌舒血管物质能力下降,相反,缩血管物质的释放增多[3]。心力衰竭时内皮功能障碍的可能机制包括:①肿瘤坏死因子(TNF)增多减少内皮NOS的合成;②血管紧张素转换酶(ACE)活性增高加快缓激肽降解;③氧自由基增多减弱EDRF/NO的活性;④血流量的减少使内皮NOS的表达减弱;⑤内皮受体信号传导途径受损[4]。长期的ACE抑制剂治疗可以改善心力衰竭已得到大规模的临床试验证实。在心力衰竭实验中,ACE抑制剂可以改善内皮功能,VEC功能的改善可能与ACE抑制缓激肽的降解有关[5]。
2.4血管内皮细胞与动脉粥样硬化
动脉粥样硬化的形成是由于众多危险因子损伤内皮而发生的一系列炎性反应,其中内皮功能障碍即VEC产生和释放的NO,ET,PGI2,TXA2平衡失调被认为是这一过程的始动因素和中心环节[6]。内皮功能障碍使NO,PGI2的产生明显减少,ET-1,TXA2的产生显著增多,而NO有抑制单核细胞与内皮细胞粘附的作用,NO的减少增加了两者的粘附性;内皮功能障碍时还引起合成促凝和抗凝物质的平衡失调,如内皮表面的蛋白聚糖丢失,使内皮的抗凝作用减弱,纤溶酶原激活物的合成不足,使内膜表面形成的微血栓不易溶解,有利于斑块的形成和发展,以上多种作用机制最终导致动脉粥样硬化的形成。
3内皮损伤的防治
3.1一般治疗
戒烟和加强运动锻炼。研究表明,增加运动能显著改善内皮功能。慢性心力衰竭患者规律运动4 w后前臂血流量增加,内皮细胞功能得到改善。运动可促进血流动力学调节机制,促进NO释放及增加其生物利用度。
3.2应用抗氧化药物
由于氧化应激参与了内皮功能损伤的多个环节,所以抗氧化药物一直备受重视。实验证明,血管紧张素抑制剂、沙坦类药物、胰岛素增敏剂以及雌激素均可减轻因氧化应激引起的内皮细胞功能异常。叶酸具有直接的抗氧化作用,在保护血管内皮细胞功能方面发挥一定作用。冠心病伴高半胱胺酸血症的患者,补充叶酸可降低血高半胱氨酸浓度,改善内皮功能。
3.3应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)
动物研究显示,ACEI对内皮功能的改善可能与其减少了内皮细胞合成血管紧张素及内皮素1,并恢复及增强了NO的生物利用度有关。ACEI内皮功能研究证明[7],喹那普利40 mg·d-1 ,6 mo后冠脉内皮功能紊乱得到恢复,从而减少了心血管事件。在老年肾模型中发现,ACEI可通过保护血管内皮细胞,阻止毛细血管减少,以延缓肾间质纤维化。
3.4血管内皮生长因子
研究表明,血管内皮生长因子(VEGF)对整个血管系统的内皮细胞均有促进有丝分裂的作用,是已知最有选择性的血管内皮细胞促有丝分裂剂,可通过诱导Bcl2等抗凋亡分子的表达,抑制内皮细胞凋亡。VEGF尚可刺激内皮细胞产生NO,并使其浓度呈剂量依赖性增加,起到血管维持作用。多项研究证实,VEGF参与了肾微血管的调节及肾血管的重塑。Kang等[8]在肾切除模型中用VEGF干预,发现VEGF可以延缓肾间质纤维化,认为可能与其促进血管内皮细胞增生及延缓肾间质微血管减少有关。但过量的VEGF可以影响血管及肾小球基底膜通透性而增加尿蛋白的排泄,亦可使血清蛋白(含纤维蛋白原)渗出血管外,造成纤维蛋白原聚集于血管外基质,形成纤维蛋白,加重肾间质纤维化,显示出VEGF作用的两重性。因此,VEGF真正应用于临床以保持内皮细胞的完整性,其剂量大小、疗程长短等尚需进一步探讨。
参考文献
[1] 姚泰、李鹏循环.见人体生理学.第三版. 北京人民卫生出版社.2001.
[2] Wu Z,Qian X,Cai D,et al. Long-term oral administration of L-arginine enhances endothelium-dependent vasorelaxation and inhibits neointimal thickening after endothelial denudation in rats[J]. Clin Med J,1996,109(8):592.
[3] Reinhart K,Bayer O,Brunkhorst F,et al. Markers of endothelial damage in organ dysfunction and sepsis[J].Crit Care Med,2002,30(5):302
[4] Stehouwer CDA, Nauta JJP, Zeldenrust GC, et la. Urinary albumin excretion, cardiovascular disease and endothelial dysfunction in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Lancet, 1992,340:319-323.
[5] 中华内分泌代谢杂志2型糖尿病患者血管内皮损伤与糖尿病肾病关系的探讨.2000年第4期第16卷.论著摘要.
[6] 康文英、沃兴德.巨噬细胞与动脉粥样硬化斑块稳定性.中国动脉硬化杂志,1997(4):354～356.
[7] Kang DH,Hughes J, Mazzali M.Impaired angiogenesis in the remnant kidney model(Ⅱ):VEGF administration reduces renalfibrosis and stabilizes renalfunction[J].J Am Soc Neprol,2001,12(7):1448.
[8] Kong D, Melo LG,Gnecchi M,et al. Cytokineinduced mobilization of circulating endothelial progenitor cells enhances repair of injured.
作者简介:
戴 黎(1987-),湖北民族学院科技学院医学院中西医临床专业学士。