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摘 要：目的：观察应用吲哚美辛和胰管支架对ERCP术后胰腺炎（PEP）及高淀粉酶血症的预防作用。方法：将本院2年内ERCP检查术中导丝反复进胰管的336例患者随机分为两组，吲哚美辛组在ERCP术后45min直肠内给予吲哚美辛栓剂150mg，对照组在ERCP术中常规放置胰腺支架。ERCP术后观察患者有无腹痛，并于术后12h做生率（10.6%）无显著差异（P =0.28），而吲哚美辛组ERCP术后高淀粉酶血症的发生率（18.1%）显著低于胰管支架组（37.6%，P=0.005）。结论：直肠应用吲哚美辛较胰管支架可以预防ERCP术后高淀粉酶血症的发生。
关键词：十二指肠镜逆行胰胆管造影术；胰腺炎；吲哚美辛；胰管支架
Abstract：Objective To investigate the effect of prophylactic rectal indomethacin on post-ERCP hyperamylasemia and pancreatitis.Methods One hundred and sixty-eight patients who underwent ERCP for various reasons were randomly divided into indomethacin group and control group.Rectal indomethacin（100 mg） or placebo was administeredprior to ERCP.Serum amylase level was measured at 12 hours after the procedure. Results The incidence of post-ERCP pancreatitis （ PEP） in the placebo group was 10.6% whereas the incidence of PEP in the indomethacin group was6. 0%. This difference was not statistically significant （ P = 0. 28） . The incidence of post-ERCP hyperamylasemia in the indomethacin group （ 18.1%） was much lower than that in placebo group （ 37. 6%，P = 0.005）. Conclusion Rectalindomethacin can prevent hyperamylasemia induced by ERCP.
Key words：Endoscopic retrograde cholangiopancreatography； Pancreatitis； Indomethacin
十二指肠镜行行胰胆管造影（ERCP）是胆胰疾病重要的诊治方法，尤其是十二指肠微创治疗在胆胰疾病中占有越来越重要的地位。但不可避免出现的并发症，如常见的四大并发症即胆道感染，急性胰腺炎、出血及穿孔。目前国外大量研究表面非甾体类抗炎药（NSAIDs）在预防术后胰腺炎中有一定的作用，但国内鲜有关于NSAIDs在PEP预防中作用的报道。本次试验主要通过比较研究非甾体消炎药吲哚美辛和常规放置胰腺支架对于预防术后胰腺炎的作用，来探讨逆行胆管造影术后胰腺炎发病率的临床方法。
1材料与方法
1.1材料将12年5月至2014 年5月在我院住院行ERCP检查的患者中首次插管进入胰管内336例患者纳入统计研究，其中190名女患者，男性146名，平均年龄（50. 35±1.275）岁。纳入范围的标准为同意参加此试验、并在我科行ERCP 检查过程中首次插管进入胰管患者。同时排除有心肾功能不全的患者）；慢性胰腺炎；术前一月内发生过急性胰腺炎的患者。336例患者中，诊断胆总管结石232 例，胆管癌48例，壶腹周围癌14例，原发性硬化性胆管炎2例，良性胆管狭窄2例，胆管损伤4例，奥迪氏括约功能紊乱4例，胆管未见异常12 例，胆道蛔虫症1例，插胆管失败17例。
1.2方法将纳入研究范围的患者随机分为两组，即非甾体消炎药吲哚美辛组168例和对照组168例。前者在ERCP检查后45min于肛门插入吲哚美辛栓剂100 mg后者术中常规放置猪尾型胰管。两组患者均于ERCP 术前5分钟肌肉注射哌替啶25 mg、地西泮1mg及山莨菪碱10 mg。造影剂选用生理盐水一比一的泛影葡胺，电子十二指肠镜选用OlympusTJF240 型。
1.3观察指标记录每位患者行ERCP的详细过程，包括行ERCP检查的总时间、插管次数、胰管插管次数、胰管内注射造影剂的量、是否存在壶腹周围憩室、是否行乳头切开术及是否放置支架等。并分别于术后8h做血清及尿淀粉酶测定，同时观察有无腹痛等胰腺炎的指征。ERCP术后血尿淀粉酶超过正常值的高限定义为高淀粉酶血症。ERCP术后胰腺炎的诊断标标准为出现上腹部疼痛，血尿淀粉酶超过正常值3 倍以上和影像学检查提示胰腺肿大，这3项指标具备其中两项即可诊断。
1.4统计学处理对所得数据用SPSS13.0统计软件分析，设定P≤0.05为差异具有统计学意义，P≤0.01为差异具有显著性统计学意义。
2 结果
2.1ERCP 术后胰腺炎及高淀粉酶血症的发生率结果显示吲哚美辛组有10例（6. 0%）发生ERCP 术后胰腺炎，对照组有18例（10.6%）发生ERCP术后胰腺炎，两组的胰腺炎均为轻型胰腺炎，给予常规抑酸抑酶抗感染等治疗后好转。两组ERCP术后胰腺炎的发生率差异无统计学意义（P =0.285）。吲哚美辛组有30例（18.1%）发生ERCP术后高淀粉酶血症，对照组有62 例（37. 6%）发生ERCP术后高淀粉酶血症，两组差异有显著统计学意义（ P= 0. 005）。 2.2各种因素对于ERCP术后胰腺炎发生率的影响经单因素分析后，发现性别、是否置入胆道支架、是否存在壶腹部憩室与PEP 的发病无关，而乳头切开后PEP的发生率明显低于无乳头切开者PEP的发生率（P<0.05，见表1）
3讨论
急性胰腺炎是ERCP最常见的并发症，ERCP术后胰腺炎（PEP）的发病率大约为1%～10%，在某些高危患者中发病率超过25%[1]，而术后无症状的高淀粉酶血症可达到70%以上[2]。虽然大多数患者表现的都是轻型的胰腺炎，但有少数患者会发展成重型的胰腺炎，甚至危及生命。ERCP 术后胰腺炎的发生加重了患者的痛苦，增加了患者的住院时间和医疗花费，占用了大量的医疗资源，是困惑临床医生和患者已久的难题。ERCP 术后胰腺炎的发病机制目前尚未明确，研究发现可能与感染、机械性及化学性损伤、十二指肠乳头的痉挛等因素导致的胰酶激活，及其继发的一系列炎症反应有关[3]。我们的研究发现患者的性别、是否置入胆道支架、是否存在壶腹部憩室与PEP的发病无关，而乳头切开后PEP的发生率明显低于无乳头切开者PEP 的发生率。为了减少ERCP 术后胰腺炎（ PEP） 的发病率，学者们进行了大量的工作，但总体来讲，药物预防的效果欠佳。一些研究显示一定剂量的胰酶抑制剂和生长抑素类制剂对于预防PEP有一定的疗效，临床试验中这两类药与对照组相比能显著降低PEP 的发生率，但这两类药物均需持续静脉给药12h以上，且价格昂贵[4-5]，效价比并不优于常规保守治疗。研究显示磷脂酶A2过调节一系列炎症前介质的释放从而在诱发急性胰腺炎的炎症性瀑布效应中发挥着重要的作用，预防和阻断这种瀑布效应会防止胰腺炎的发生和发展[6]。非甾体类抗炎药（NSAIDs）是前列腺素、磷脂酶A2 及中性粒细胞、内皮细胞相互作用的抑制剂，这些细胞因子在急性胰腺炎病理机制中发挥着重要的作用[7]。动物实验显示NSAIDs可以减少胰腺炎相关的死亡率[8]，少量的临床研究也提示吲哚美辛可以改善急性胰腺炎患者的临床预后状况[9]。
近年来，NSAIDs在PEP预防中的作用引起了关注。吲哚美辛栓剂的达峰时间是在用药后的30～90min，并且可以完全达到生物利用，其半衰期为4.5 h。因而在ERCP 开始前数分钟应用吲哚美辛栓剂，在术中即可达到有效的药物浓度。Montano等[10]对比研究了吲哚美辛与安慰剂预防PEP 的效果，Sotoudehmanesh等用同样方法进行了大样本的研究，结果显示发现直肠内预防性应用吲哚美辛组吲哚美辛组胰管插管后PEP 的发生率显著减少。我国学者夏挺松等[11]对60 例进行ERCP 检查者的研究发现，吲哚美辛组ERCP 术后胰腺炎发生率为10%，对照组ERCP 术后胰腺炎发生率为33.3%，两组差异有统计学意义。吲哚美辛组ERCP术后高淀粉酶血症的发生率也明显低于对照组。由于该研究纳入的患者例数较少，得出的结论有待证实。我们的研究发现，虽然直肠内预防性应用吲哚美辛组PEP 发生率与安慰剂组PEP 发生率无显著差异，但是吲哚美辛组ERCP 术后高淀粉酶血症的发生率显著低于安慰剂组，说明直肠应用NASIDs 虽无预防ERCP术后胰腺炎的作用，但是可以降低ERCP 术后高淀粉酶血症的发生率。仍需多中心大样本的研究来验证NASIDs 对于国人ERCP 术后胰腺炎及高淀粉酶血症的预防作用。
参考文献：
[1]ElmunzerBJ，Waljee AK，Elta GH，et al.A meta-analysis of recta lNSAIDs in the prevention of post-ERCP pancreatitis [J].Gut，2008，57（ 9） ： 1262-1267.
[2]ZhengM，BaiJ，YuanB，etal.Meta-analysisofprophylactic corticosteroiduseinpost-ERCPpancreatitis Gastroenterol，2008，8 （ 6） ： 1-8.
[3]Tsujino T，Kawabe T，Omata M，et al.Antiprotease in preventing post-ERCP acutepancreatitis[J]. JOP，2007，8（ Suppl 4） ： 509-517.
[4]Zhu HH，Xu YJ，Zhang L.Review of pharmacological prevention of pancreatitis after ERCP [J].Int J Dig Dis，2007，27（ 6） ： 402-405.朱海杭，徐永居，张利. ERCP 术后急性胰腺炎药物预防临床研究现状[J].国际消化病杂志，2007，27（ 6） ： 402-405.
[5]Arvanatidis D，Anagnostopoulos GK，Giannopoulos D，et al.Can somastostatin prevent post-ERCP pancreatitis？ Results of a randomized controlled trial[J].J Gastroenterol Hepatol，2004，19（ 3） ： 278-282.
[6]Sotoudehmanesh R，Khatibian M，Kolahdoozan S，et al. Indomethacin may reduce the incidence and severity of acute pancreatitis after ERCP[J].Am J Gastroenterol，2007，102（ 5） ： 978-983.
[7]Makela A，Kuusi T，Schroeder T.Inhibition of serum phospholipase A2 in acute pancreatitis by pharamacologic agents in vitro [J]. Scand J Clin Lab Invest，1997，57（ 2） ： 401-408.
[8]Cosen-Binker LI，Binker MG，Cosen R，et alInfluence of nitric oxide-donatingnonsteroidalanti-inflammatory drugs on the evolution of acute pancreatitis [J].Shock，2006，25（ 2） ：
[9]WangJ，BaiFH，ZhouY.Drugprevention of post-ERCP pancreatitis.[J].ChinJGastroenterolHeptol，2011，20（ 7） ： 682-684.王钧，白飞虎，周毅. 内镜逆行胰胆管造影术后胰腺炎的药物预防[J].胃肠病学和肝病学杂志，2011，20（ 7） ： 682-684.
[10]Montano LA，Rodriguez LX，Garcia CJ，et al.Effect of rectal administration of indomethacin on amylase serum levels after endoscopic retrograde cholangiopancreatography，and its impact on the developmentof secondary pancreatitis episodes [J]. Rev Esp Enferm Dig，2007，99（ 6） ： 330-336.
[11]XiaTS，LiuPF.Preventive effect of rectal nonsteroidal anti·-inflammatory drugs for post-ERCP pancreatitis [J]. Chin J Dig Endosc， 2010，27（ 6）：301-302.夏挺松，刘鹏飞. 直肠非甾体抗炎药对ERCP 术后胰腺炎的预防 作用[J].中华消化内镜杂志，2010，27（ 6） ： 301-302.
关键词：十二指肠镜逆行胰胆管造影术；胰腺炎；吲哚美辛；胰管支架
Abstract：Objective To investigate the effect of prophylactic rectal indomethacin on post-ERCP hyperamylasemia and pancreatitis.Methods One hundred and sixty-eight patients who underwent ERCP for various reasons were randomly divided into indomethacin group and control group.Rectal indomethacin（100 mg） or placebo was administeredprior to ERCP.Serum amylase level was measured at 12 hours after the procedure. Results The incidence of post-ERCP pancreatitis （ PEP） in the placebo group was 10.6% whereas the incidence of PEP in the indomethacin group was6. 0%. This difference was not statistically significant （ P = 0. 28） . The incidence of post-ERCP hyperamylasemia in the indomethacin group （ 18.1%） was much lower than that in placebo group （ 37. 6%，P = 0.005）. Conclusion Rectalindomethacin can prevent hyperamylasemia induced by ERCP.
Key words：Endoscopic retrograde cholangiopancreatography； Pancreatitis； Indomethacin
十二指肠镜行行胰胆管造影（ERCP）是胆胰疾病重要的诊治方法，尤其是十二指肠微创治疗在胆胰疾病中占有越来越重要的地位。但不可避免出现的并发症，如常见的四大并发症即胆道感染，急性胰腺炎、出血及穿孔。目前国外大量研究表面非甾体类抗炎药（NSAIDs）在预防术后胰腺炎中有一定的作用，但国内鲜有关于NSAIDs在PEP预防中作用的报道。本次试验主要通过比较研究非甾体消炎药吲哚美辛和常规放置胰腺支架对于预防术后胰腺炎的作用，来探讨逆行胆管造影术后胰腺炎发病率的临床方法。
1材料与方法
1.1材料将12年5月至2014 年5月在我院住院行ERCP检查的患者中首次插管进入胰管内336例患者纳入统计研究，其中190名女患者，男性146名，平均年龄（50. 35±1.275）岁。纳入范围的标准为同意参加此试验、并在我科行ERCP 检查过程中首次插管进入胰管患者。同时排除有心肾功能不全的患者）；慢性胰腺炎；术前一月内发生过急性胰腺炎的患者。336例患者中，诊断胆总管结石232 例，胆管癌48例，壶腹周围癌14例，原发性硬化性胆管炎2例，良性胆管狭窄2例，胆管损伤4例，奥迪氏括约功能紊乱4例，胆管未见异常12 例，胆道蛔虫症1例，插胆管失败17例。
1.2方法将纳入研究范围的患者随机分为两组，即非甾体消炎药吲哚美辛组168例和对照组168例。前者在ERCP检查后45min于肛门插入吲哚美辛栓剂100 mg后者术中常规放置猪尾型胰管。两组患者均于ERCP 术前5分钟肌肉注射哌替啶25 mg、地西泮1mg及山莨菪碱10 mg。造影剂选用生理盐水一比一的泛影葡胺，电子十二指肠镜选用OlympusTJF240 型。
1.3观察指标记录每位患者行ERCP的详细过程，包括行ERCP检查的总时间、插管次数、胰管插管次数、胰管内注射造影剂的量、是否存在壶腹周围憩室、是否行乳头切开术及是否放置支架等。并分别于术后8h做血清及尿淀粉酶测定，同时观察有无腹痛等胰腺炎的指征。ERCP术后血尿淀粉酶超过正常值的高限定义为高淀粉酶血症。ERCP术后胰腺炎的诊断标标准为出现上腹部疼痛，血尿淀粉酶超过正常值3 倍以上和影像学检查提示胰腺肿大，这3项指标具备其中两项即可诊断。
1.4统计学处理对所得数据用SPSS13.0统计软件分析，设定P≤0.05为差异具有统计学意义，P≤0.01为差异具有显著性统计学意义。
2 结果
2.1ERCP 术后胰腺炎及高淀粉酶血症的发生率结果显示吲哚美辛组有10例（6. 0%）发生ERCP 术后胰腺炎，对照组有18例（10.6%）发生ERCP术后胰腺炎，两组的胰腺炎均为轻型胰腺炎，给予常规抑酸抑酶抗感染等治疗后好转。两组ERCP术后胰腺炎的发生率差异无统计学意义（P =0.285）。吲哚美辛组有30例（18.1%）发生ERCP术后高淀粉酶血症，对照组有62 例（37. 6%）发生ERCP术后高淀粉酶血症，两组差异有显著统计学意义（ P= 0. 005）。 2.2各种因素对于ERCP术后胰腺炎发生率的影响经单因素分析后，发现性别、是否置入胆道支架、是否存在壶腹部憩室与PEP 的发病无关，而乳头切开后PEP的发生率明显低于无乳头切开者PEP的发生率（P<0.05，见表1）
3讨论
急性胰腺炎是ERCP最常见的并发症，ERCP术后胰腺炎（PEP）的发病率大约为1%～10%，在某些高危患者中发病率超过25%[1]，而术后无症状的高淀粉酶血症可达到70%以上[2]。虽然大多数患者表现的都是轻型的胰腺炎，但有少数患者会发展成重型的胰腺炎，甚至危及生命。ERCP 术后胰腺炎的发生加重了患者的痛苦，增加了患者的住院时间和医疗花费，占用了大量的医疗资源，是困惑临床医生和患者已久的难题。ERCP 术后胰腺炎的发病机制目前尚未明确，研究发现可能与感染、机械性及化学性损伤、十二指肠乳头的痉挛等因素导致的胰酶激活，及其继发的一系列炎症反应有关[3]。我们的研究发现患者的性别、是否置入胆道支架、是否存在壶腹部憩室与PEP的发病无关，而乳头切开后PEP的发生率明显低于无乳头切开者PEP 的发生率。为了减少ERCP 术后胰腺炎（ PEP） 的发病率，学者们进行了大量的工作，但总体来讲，药物预防的效果欠佳。一些研究显示一定剂量的胰酶抑制剂和生长抑素类制剂对于预防PEP有一定的疗效，临床试验中这两类药与对照组相比能显著降低PEP 的发生率，但这两类药物均需持续静脉给药12h以上，且价格昂贵[4-5]，效价比并不优于常规保守治疗。研究显示磷脂酶A2过调节一系列炎症前介质的释放从而在诱发急性胰腺炎的炎症性瀑布效应中发挥着重要的作用，预防和阻断这种瀑布效应会防止胰腺炎的发生和发展[6]。非甾体类抗炎药（NSAIDs）是前列腺素、磷脂酶A2 及中性粒细胞、内皮细胞相互作用的抑制剂，这些细胞因子在急性胰腺炎病理机制中发挥着重要的作用[7]。动物实验显示NSAIDs可以减少胰腺炎相关的死亡率[8]，少量的临床研究也提示吲哚美辛可以改善急性胰腺炎患者的临床预后状况[9]。
近年来，NSAIDs在PEP预防中的作用引起了关注。吲哚美辛栓剂的达峰时间是在用药后的30～90min，并且可以完全达到生物利用，其半衰期为4.5 h。因而在ERCP 开始前数分钟应用吲哚美辛栓剂，在术中即可达到有效的药物浓度。Montano等[10]对比研究了吲哚美辛与安慰剂预防PEP 的效果，Sotoudehmanesh等用同样方法进行了大样本的研究，结果显示发现直肠内预防性应用吲哚美辛组吲哚美辛组胰管插管后PEP 的发生率显著减少。我国学者夏挺松等[11]对60 例进行ERCP 检查者的研究发现，吲哚美辛组ERCP 术后胰腺炎发生率为10%，对照组ERCP 术后胰腺炎发生率为33.3%，两组差异有统计学意义。吲哚美辛组ERCP术后高淀粉酶血症的发生率也明显低于对照组。由于该研究纳入的患者例数较少，得出的结论有待证实。我们的研究发现，虽然直肠内预防性应用吲哚美辛组PEP 发生率与安慰剂组PEP 发生率无显著差异，但是吲哚美辛组ERCP 术后高淀粉酶血症的发生率显著低于安慰剂组，说明直肠应用NASIDs 虽无预防ERCP术后胰腺炎的作用，但是可以降低ERCP 术后高淀粉酶血症的发生率。仍需多中心大样本的研究来验证NASIDs 对于国人ERCP 术后胰腺炎及高淀粉酶血症的预防作用。
参考文献：
[1]ElmunzerBJ，Waljee AK，Elta GH，et al.A meta-analysis of recta lNSAIDs in the prevention of post-ERCP pancreatitis [J].Gut，2008，57（ 9） ： 1262-1267.
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[5]Arvanatidis D，Anagnostopoulos GK，Giannopoulos D，et al.Can somastostatin prevent post-ERCP pancreatitis？ Results of a randomized controlled trial[J].J Gastroenterol Hepatol，2004，19（ 3） ： 278-282.
[6]Sotoudehmanesh R，Khatibian M，Kolahdoozan S，et al. Indomethacin may reduce the incidence and severity of acute pancreatitis after ERCP[J].Am J Gastroenterol，2007，102（ 5） ： 978-983.
[7]Makela A，Kuusi T，Schroeder T.Inhibition of serum phospholipase A2 in acute pancreatitis by pharamacologic agents in vitro [J]. Scand J Clin Lab Invest，1997，57（ 2） ： 401-408.
[8]Cosen-Binker LI，Binker MG，Cosen R，et alInfluence of nitric oxide-donatingnonsteroidalanti-inflammatory drugs on the evolution of acute pancreatitis [J].Shock，2006，25（ 2） ：
[9]WangJ，BaiFH，ZhouY.Drugprevention of post-ERCP pancreatitis.[J].ChinJGastroenterolHeptol，2011，20（ 7） ： 682-684.王钧，白飞虎，周毅. 内镜逆行胰胆管造影术后胰腺炎的药物预防[J].胃肠病学和肝病学杂志，2011，20（ 7） ： 682-684.
[10]Montano LA，Rodriguez LX，Garcia CJ，et al.Effect of rectal administration of indomethacin on amylase serum levels after endoscopic retrograde cholangiopancreatography，and its impact on the developmentof secondary pancreatitis episodes [J]. Rev Esp Enferm Dig，2007，99（ 6） ： 330-336.
[11]XiaTS，LiuPF.Preventive effect of rectal nonsteroidal anti·-inflammatory drugs for post-ERCP pancreatitis [J]. Chin J Dig Endosc， 2010，27（ 6）：301-302.夏挺松，刘鹏飞. 直肠非甾体抗炎药对ERCP 术后胰腺炎的预防 作用[J].中华消化内镜杂志，2010，27（ 6） ： 301-302.