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【摘要】 目的：探討不同促甲状腺激素（TSH）抑制治疗对分化型甲状腺癌术后TSH、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、血清游离甲状腺素（FT4）的影响。方法：选取2018年8月-2019年2月本院收治的分化型甲状腺癌患者80例为观察对象，按随机数字表法将其分为对照组（n=40）与试验组（n=40），两组均给予甲状腺癌根治术治疗。术后，对照组给予常规剂量左旋甲状腺素治疗，试验组给予抑制剂量左旋甲状腺素治疗。比较两组治疗前后甲状腺功能、骨生化指标、心血管与骨骼系统不良事件发生及复发情况。结果：治疗后，试验组TSH低于对照组，FT3、FT4均高于对照组（P<0.05）。治疗后，两组血钙、血磷及碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）比较，差异无统计学意义（P>0.05）。对照组心血管与骨骼系统不良事件发生率为17.50%，复发率为7.50%;试验组不良事件发生率为12.50%，复发率为5.00%，试验组心血管与骨骼系统不良事件与复发率稍低于对照组，但两组比较差异均无统计学意义（P>0.05）。结论：对分化型甲状腺癌术后患者实施抑制剂量左旋甲状腺素治疗，可改善甲状腺功能，且不良事件发生风险较低，临床应用价值显著。
【关键词】 促甲状腺激素 抑制治疗 分化型甲状腺癌 游离三碘甲状腺原氨酸 血清游离甲状腺素
Effect of Different TSH Inhibition Therapy on TSH， FT3， FT4 in Differentiated Thyroid Carcinoma after Operation/KONG Xigen， LIU Qingyi， XU Wenshun， CHEN Shanshan， KONG Wenyong. //Medical Innovation of China， 2021， 18（07）： -158
[Abstract] Objective： To investigate the effects of different thyrotropin （TSH） inhibition therapy on TSH， free triiodothyronine （FT3） and serum free thyroxine （FT4） in differentiated thyroid carcinoma after operation. Method： A totsl of 80 patients with differentiated thyroid cancer admitted to our hospital from August 2018 to February 2019 were selected as the observation objects. According to random number table method， the patients were divided into control group （n=40） and experimental group （n=40）， and both groups were treated with radical resection of thyroid carcinoma. After operation， the control group was treated with conventional dose of Levothyroxine， and the experimental group was treated with inhibitory dose of Levothyroxine. Thyroid function， bone biochemical indexes， cardiovascular and skeletal adverse events and recurrence were compared between the two groups before and after treatment. Result： After treatment， TSH in the experimental group was lower than that of the control group， and FT3 and FT4 in the experimental group were higher than those in the control group （P<0.05）. After treatment， there was no significant difference in serum calcium， serum phosphorus and alkaline phosphatase （ALP） between the two groups （P>0.05）. In the control group， the incidence of cardiovascular and skeletal adverse events was 17.50%， and the recurrence rate was 7.50%. The incidence of adverse events in the experimental group was 12.50%， and the recurrence rate was 5.00%. The cardiovascular and skeletal adverse events and recurrence rates in the experimental group were slightly lower than those in the control group， but there were no statistical significance between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Postoperative treatment with inhibitory dose Levothyroxine in patients with differentiated thyroid carcinoma can improve thyroid function， and the risk of adverse events is low， and the clinical application value is significant. [Key words] Thyrotropin Inhibition therapy Differentiated thyroid carcinoma Free triiodothyronine Serum free thyroxine
First-author’s address： Yantian District People’s Hospital， Shenzhen 518083， China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.07.037
甲状腺癌根据组织学分类可分为分化型、非分化型，其中分化型甲状腺癌（differentiated thyroid carcminoma，DTC）在甲状腺癌中占比可达95%，是一种常见的内分泌恶性肿瘤，具有恶性程度较低，手术效果较好的特征[1]。术后多采用促甲状腺激素（Thyroid stimulating hormone，TSH）抑制或替代治疗、放射性131I治疗等辅助方式，以提高手术治疗效果，改善预后。尤其是TSH抑制治疗不仅能抑制垂体分泌TSH，还能维持甲状腺功能，以发挥其维持与抑制的双重作用[2]。但有临床研究认为，甲状腺激素会促使骨量丢失与骨代谢，继而引发骨折或骨质疏松等不良事件[3]。因此，在本次研究观察中，选取本院2018年8月-2019年2月收治的60例DTC患者手术治疗后实施TSH抑制治疗，并对TSH、FT3、FT4水平及用药安全性展开讨论与分析，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2018年8月-2019年2月本院收治的DTC患者80例为观察对象。纳入标准：均符合《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》[4]诊断标准，且经甲状腺超声或甲状腺发射单光子计算机断层扫描（ECT）检查诊断为甲状腺实性、冷结节，术后病理诊断为DTC;既往无甲状腺功能亢进或减低病史;术后行放射性131I清除残余甲状腺组织。排除标准：既往行颈部放射治疗;术前口服甲状腺素制剂或口服碘制剂;合并下丘脑垂体轴方面疾病;合并术后并发症如感染、乳糜漏等;术前合并骨质疏松或影响骨代谢疾病者。按随机数字表法将患者分为对照组与试验组，每组40例。所有患者及家属均知情同意并签署知情同意书，本研究已经医院伦理委员会批准。
1.2 方法 两组均行甲状腺癌根治术治疗，所有患者均于全身麻醉下实施甲状腺癌根治术，对于术中快速病理提示淋巴结转移患者，给予颈部淋巴结功能性清扫术。经颈部CT检查以及颈部彩色多普勒超声检查均未见残余甲状腺组织者视为清甲治疗成功。对照组给予常规剂量左旋甲状腺素治疗。每天口服2.0 μg/kg左旋甲状腺素钠（生产企业：常州康普药业有限公司，批准文号：国药准字H20030502，规格：50 μg）。试验组给予抑制剂量左旋甲状腺素治疗。每天口服2.5 μg/kg左旋甲状腺素钠。治疗中密切监测患者甲状腺功能，其中对照组需要维持TSH水平在2～10 mU/L、游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine-3，FT3）水平在2.8～7.1 pmool/L、血清游离甲状腺素（serum free thyroxine，FT4）水平在10.3～31.0 pmol/L;试验组FT3、FT4维持水平同对照组，TSH指标水平则低于0.3 mIU/L。两组术后均持续治疗6个月。
1.3 观察指标与判定标准 （1）比较两组治疗前后的甲状腺功能。于治疗前后清晨空腹状态下采集两组静脉血5 mL，行抗凝与离心处理，应用血清自动免疫分析仪（瑞士罗氏公司Roche Cobas e411）检测患者TSH、FT3、FT4水平。（2）比较两组治疗前后骨生化指标。采用上海索莱宝生物科技有限公司生化试剂盒对血清钙、磷、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）水平采用比色法检测。比较两组患者治疗后心血管及骨骼系统不良事件发生与术后1年复发情况，包括心悸、心绞痛、心动过速、钙丢失、骨质疏松等。
1.4 统计学处理 采用SPSS 21.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组一般资料比较 对照组男17例，女23例;年龄46～73岁，平均（59.50±13.50）岁;平均术后131I用量（109.85±12.55）mCi。试验组男15例，女25例;年龄45～74岁，平均（59.35±14.35）岁，平均术后131I用量（110.45±12.85）mCi。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
2.2 两组治疗前后甲状腺功能比较 治疗前，两组各项甲状腺功能指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，试验组TSH低于对照组，FT3与FT4均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.3 两组治疗前后骨生化指标比较 治疗前，两组各项骨生化指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组血钙、血磷及ALP指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。
2.4 两组心血管与骨骼系统不良事件发生与复发情况比较 试验组心血管与骨骼系统不良事件发生率与复发率均稍低于对照组，两组比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表3。
3 讨论
DTC作为甲状腺癌最为常见的类型，近年来，其发生率在全球均呈现出增高趋势，但死亡率无明显变化[5]。DTC是起源于甲状腺滤泡上皮的恶性肿瘤，临床表现单一，为无痛性甲状腺结节、颈部肿块，其质地坚硬[6]。但随着病情发展，肿瘤逐渐增大会对邻近器官、组织造成压迫和侵犯，继而并发面容潮红、心动过速、吞咽困难、呼吸困难等症状[7]。目前临床中对甲状腺癌确切病因仍未完全明确，但认为癌基因、电离辐射、性别、碘摄入及遗传等影响因素均与DTC发生、发展有着直接关系[8]。甲状腺癌根治术作为治疗DTC的主要方式，TSH抑制治疗则是术后治疗首选方法，通过联合治疗可提高患者生存質量。因DTC患者癌细胞表面存在可被DTC刺激受体，术后容易增生或复发，经抑制TSH，则能够控制术后肿瘤复发[9]。TSH是一种由腺垂体分泌的激素，经由与TSH受体相互结合，经cAMP信号通路对Tg、TPO、NIs水平表达进行调节，从而对细胞增生分化调控，利用甲状腺反馈性抑制TSH水平，达到抑制残留甲状腺癌组织生长的积极效果[10]。 虽然TSH抑制治疗效果得到公认，但长时间TSH抑制治疗会影响患者机体内环境变化，将成骨细胞与破骨细胞之间的动态平衡打破，从而干扰骨代谢过程，致使患者术后并发骨质疏松症状[11-12]。且邱海江等[13]研究认为，TSH水平与治疗时间存在交互作用，尤其是中、高危女性患者，TSH治疗会引发骨质疏松，且绝经后女性影响更明显，分析原因得知，其一在于绝经后女性运动能力降低，自身骨骼重建速率下降;其二为绝经后性激素变化，雌激素分泌减少导致垂体分泌的FSH呈代偿性增加，将原有骨代谢平衡打破，因此临床中对于TSH剂量选择一直存在争议[14]。马超[15]研究报道中显示，DTC患者行甲状腺癌根治术后给予常规剂量TSH对于甲状腺激素无明显抑制作用，可能诱发甲状腺特异性蛋白表达水平增高，促使残留甲状腺肿瘤组织增生。而给予抑制剂量用药干预后则提示TSH水平降低，FT3、FT4水平增高，表明TSH抑制治疗有助于帮助患者术后甲状腺功能维持在亚临床甲亢状态，降低癌灶增殖风险[16]。
在本次研究中，通过对试验组实施TSH抑制治疗后甲状腺功能得到明显改善，骨代谢情况则与治疗前差异不明显，表明抑制剂量的甲状腺激素对于患者骨生化在短期内无明显影响，但ALP指标水平稍有上调，提示患者破骨与成骨细胞活性提高，这可能与TSH信号传导改变相关，对于骨重建有一定影响;同代瑞等[17]研究结果基本一致。本研究试验组术后心血管及骨骼系统不良事件发生率及术后1年复发率较对照组降低，但两组差异不明显，这是因长期使用超生理剂量甲状腺激素，可导致心脏负荷加重与心肌缺血，严重情况下可致使心律失常;而TSH抑制治疗则能减轻对心脏与骨代谢影响，再次证实，TSH抑制治疗对于避免肿瘤复发，降低病死率有着积极作用[18-19]。但需注意，骨密度与骨代谢变化是一个缓慢过程，在短期内虽未发现其对于骨骼系统影响，但还需延长观察时间，并在行TSH抑制治疗同时展开抗骨质疏松初级预防，确保钙离子摄入，加强对DTC患者术后辅助治疗过程中风险评估[20]。
综上所述，对分化型甲状腺癌术后患者实施抑制剂量左旋甲状腺素治疗，可改善甲状腺功能，且不良事件发生风险较低，临床应用价值显著。
参考文献
[1]霍艳雷，王丹阳，吴书其，等.TSH抑制治疗对绝经后分化型甲状腺癌患者骨密度的影响[J].中华核医学与分子影像杂志，2017，37（4）：212-215.
[2]杨柳，靳水，吴彬彬，等.促甲状腺素抑制治疗对分化型甲状腺癌患者术后左室收缩同步性的影响[J].中国实用医刊，2018，45（21）：16-18，22.
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[4]中华医学会内分泌学分会，中华医学会外科学分会内分泌学组，中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会，等.甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南[J].中华内分泌代谢杂志，2012，28（10）：779-797.
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[18]何强.促甲状腺激素抑制治疗对分化型甲状腺癌术后的疗效及安全性分析[J].实用癌症杂志，2017，32（3）：511-513.
[19]田克强，罗克勍，谢鋆晖，等.促甲状腺激素抑制疗法在老年甲状腺癌患者中的应用效果[J].中国医学创新，2018，15（36）：41-44.
[20]黄飞，邱昌洪.甲状腺癌患者行甲状腺癌根治术后应用口服钙剂和维生素D预防低钙血症的效果观察[J].中国医学创新，2018，15（3）：39-42.
（收稿日期：2020-03-19） （本文编辑：田婧）
【关键词】 促甲状腺激素 抑制治疗 分化型甲状腺癌 游离三碘甲状腺原氨酸 血清游离甲状腺素
Effect of Different TSH Inhibition Therapy on TSH， FT3， FT4 in Differentiated Thyroid Carcinoma after Operation/KONG Xigen， LIU Qingyi， XU Wenshun， CHEN Shanshan， KONG Wenyong. //Medical Innovation of China， 2021， 18（07）： -158
[Abstract] Objective： To investigate the effects of different thyrotropin （TSH） inhibition therapy on TSH， free triiodothyronine （FT3） and serum free thyroxine （FT4） in differentiated thyroid carcinoma after operation. Method： A totsl of 80 patients with differentiated thyroid cancer admitted to our hospital from August 2018 to February 2019 were selected as the observation objects. According to random number table method， the patients were divided into control group （n=40） and experimental group （n=40）， and both groups were treated with radical resection of thyroid carcinoma. After operation， the control group was treated with conventional dose of Levothyroxine， and the experimental group was treated with inhibitory dose of Levothyroxine. Thyroid function， bone biochemical indexes， cardiovascular and skeletal adverse events and recurrence were compared between the two groups before and after treatment. Result： After treatment， TSH in the experimental group was lower than that of the control group， and FT3 and FT4 in the experimental group were higher than those in the control group （P<0.05）. After treatment， there was no significant difference in serum calcium， serum phosphorus and alkaline phosphatase （ALP） between the two groups （P>0.05）. In the control group， the incidence of cardiovascular and skeletal adverse events was 17.50%， and the recurrence rate was 7.50%. The incidence of adverse events in the experimental group was 12.50%， and the recurrence rate was 5.00%. The cardiovascular and skeletal adverse events and recurrence rates in the experimental group were slightly lower than those in the control group， but there were no statistical significance between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Postoperative treatment with inhibitory dose Levothyroxine in patients with differentiated thyroid carcinoma can improve thyroid function， and the risk of adverse events is low， and the clinical application value is significant. [Key words] Thyrotropin Inhibition therapy Differentiated thyroid carcinoma Free triiodothyronine Serum free thyroxine
First-author’s address： Yantian District People’s Hospital， Shenzhen 518083， China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.07.037
甲状腺癌根据组织学分类可分为分化型、非分化型，其中分化型甲状腺癌（differentiated thyroid carcminoma，DTC）在甲状腺癌中占比可达95%，是一种常见的内分泌恶性肿瘤，具有恶性程度较低，手术效果较好的特征[1]。术后多采用促甲状腺激素（Thyroid stimulating hormone，TSH）抑制或替代治疗、放射性131I治疗等辅助方式，以提高手术治疗效果，改善预后。尤其是TSH抑制治疗不仅能抑制垂体分泌TSH，还能维持甲状腺功能，以发挥其维持与抑制的双重作用[2]。但有临床研究认为，甲状腺激素会促使骨量丢失与骨代谢，继而引发骨折或骨质疏松等不良事件[3]。因此，在本次研究观察中，选取本院2018年8月-2019年2月收治的60例DTC患者手术治疗后实施TSH抑制治疗，并对TSH、FT3、FT4水平及用药安全性展开讨论与分析，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2018年8月-2019年2月本院收治的DTC患者80例为观察对象。纳入标准：均符合《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》[4]诊断标准，且经甲状腺超声或甲状腺发射单光子计算机断层扫描（ECT）检查诊断为甲状腺实性、冷结节，术后病理诊断为DTC;既往无甲状腺功能亢进或减低病史;术后行放射性131I清除残余甲状腺组织。排除标准：既往行颈部放射治疗;术前口服甲状腺素制剂或口服碘制剂;合并下丘脑垂体轴方面疾病;合并术后并发症如感染、乳糜漏等;术前合并骨质疏松或影响骨代谢疾病者。按随机数字表法将患者分为对照组与试验组，每组40例。所有患者及家属均知情同意并签署知情同意书，本研究已经医院伦理委员会批准。
1.2 方法 两组均行甲状腺癌根治术治疗，所有患者均于全身麻醉下实施甲状腺癌根治术，对于术中快速病理提示淋巴结转移患者，给予颈部淋巴结功能性清扫术。经颈部CT检查以及颈部彩色多普勒超声检查均未见残余甲状腺组织者视为清甲治疗成功。对照组给予常规剂量左旋甲状腺素治疗。每天口服2.0 μg/kg左旋甲状腺素钠（生产企业：常州康普药业有限公司，批准文号：国药准字H20030502，规格：50 μg）。试验组给予抑制剂量左旋甲状腺素治疗。每天口服2.5 μg/kg左旋甲状腺素钠。治疗中密切监测患者甲状腺功能，其中对照组需要维持TSH水平在2～10 mU/L、游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine-3，FT3）水平在2.8～7.1 pmool/L、血清游离甲状腺素（serum free thyroxine，FT4）水平在10.3～31.0 pmol/L;试验组FT3、FT4维持水平同对照组，TSH指标水平则低于0.3 mIU/L。两组术后均持续治疗6个月。
1.3 观察指标与判定标准 （1）比较两组治疗前后的甲状腺功能。于治疗前后清晨空腹状态下采集两组静脉血5 mL，行抗凝与离心处理，应用血清自动免疫分析仪（瑞士罗氏公司Roche Cobas e411）检测患者TSH、FT3、FT4水平。（2）比较两组治疗前后骨生化指标。采用上海索莱宝生物科技有限公司生化试剂盒对血清钙、磷、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）水平采用比色法检测。比较两组患者治疗后心血管及骨骼系统不良事件发生与术后1年复发情况，包括心悸、心绞痛、心动过速、钙丢失、骨质疏松等。
1.4 统计学处理 采用SPSS 21.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组一般资料比较 对照组男17例，女23例;年龄46～73岁，平均（59.50±13.50）岁;平均术后131I用量（109.85±12.55）mCi。试验组男15例，女25例;年龄45～74岁，平均（59.35±14.35）岁，平均术后131I用量（110.45±12.85）mCi。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
2.2 两组治疗前后甲状腺功能比较 治疗前，两组各项甲状腺功能指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，试验组TSH低于对照组，FT3与FT4均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.3 两组治疗前后骨生化指标比较 治疗前，两组各项骨生化指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组血钙、血磷及ALP指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。
2.4 两组心血管与骨骼系统不良事件发生与复发情况比较 试验组心血管与骨骼系统不良事件发生率与复发率均稍低于对照组，两组比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表3。
3 讨论
DTC作为甲状腺癌最为常见的类型，近年来，其发生率在全球均呈现出增高趋势，但死亡率无明显变化[5]。DTC是起源于甲状腺滤泡上皮的恶性肿瘤，临床表现单一，为无痛性甲状腺结节、颈部肿块，其质地坚硬[6]。但随着病情发展，肿瘤逐渐增大会对邻近器官、组织造成压迫和侵犯，继而并发面容潮红、心动过速、吞咽困难、呼吸困难等症状[7]。目前临床中对甲状腺癌确切病因仍未完全明确，但认为癌基因、电离辐射、性别、碘摄入及遗传等影响因素均与DTC发生、发展有着直接关系[8]。甲状腺癌根治术作为治疗DTC的主要方式，TSH抑制治疗则是术后治疗首选方法，通过联合治疗可提高患者生存質量。因DTC患者癌细胞表面存在可被DTC刺激受体，术后容易增生或复发，经抑制TSH，则能够控制术后肿瘤复发[9]。TSH是一种由腺垂体分泌的激素，经由与TSH受体相互结合，经cAMP信号通路对Tg、TPO、NIs水平表达进行调节，从而对细胞增生分化调控，利用甲状腺反馈性抑制TSH水平，达到抑制残留甲状腺癌组织生长的积极效果[10]。 虽然TSH抑制治疗效果得到公认，但长时间TSH抑制治疗会影响患者机体内环境变化，将成骨细胞与破骨细胞之间的动态平衡打破，从而干扰骨代谢过程，致使患者术后并发骨质疏松症状[11-12]。且邱海江等[13]研究认为，TSH水平与治疗时间存在交互作用，尤其是中、高危女性患者，TSH治疗会引发骨质疏松，且绝经后女性影响更明显，分析原因得知，其一在于绝经后女性运动能力降低，自身骨骼重建速率下降;其二为绝经后性激素变化，雌激素分泌减少导致垂体分泌的FSH呈代偿性增加，将原有骨代谢平衡打破，因此临床中对于TSH剂量选择一直存在争议[14]。马超[15]研究报道中显示，DTC患者行甲状腺癌根治术后给予常规剂量TSH对于甲状腺激素无明显抑制作用，可能诱发甲状腺特异性蛋白表达水平增高，促使残留甲状腺肿瘤组织增生。而给予抑制剂量用药干预后则提示TSH水平降低，FT3、FT4水平增高，表明TSH抑制治疗有助于帮助患者术后甲状腺功能维持在亚临床甲亢状态，降低癌灶增殖风险[16]。
在本次研究中，通过对试验组实施TSH抑制治疗后甲状腺功能得到明显改善，骨代谢情况则与治疗前差异不明显，表明抑制剂量的甲状腺激素对于患者骨生化在短期内无明显影响，但ALP指标水平稍有上调，提示患者破骨与成骨细胞活性提高，这可能与TSH信号传导改变相关，对于骨重建有一定影响;同代瑞等[17]研究结果基本一致。本研究试验组术后心血管及骨骼系统不良事件发生率及术后1年复发率较对照组降低，但两组差异不明显，这是因长期使用超生理剂量甲状腺激素，可导致心脏负荷加重与心肌缺血，严重情况下可致使心律失常;而TSH抑制治疗则能减轻对心脏与骨代谢影响，再次证实，TSH抑制治疗对于避免肿瘤复发，降低病死率有着积极作用[18-19]。但需注意，骨密度与骨代谢变化是一个缓慢过程，在短期内虽未发现其对于骨骼系统影响，但还需延长观察时间，并在行TSH抑制治疗同时展开抗骨质疏松初级预防，确保钙离子摄入，加强对DTC患者术后辅助治疗过程中风险评估[20]。
综上所述，对分化型甲状腺癌术后患者实施抑制剂量左旋甲状腺素治疗，可改善甲状腺功能，且不良事件发生风险较低，临床应用价值显著。
参考文献
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（收稿日期：2020-03-19） （本文编辑：田婧）