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目的观察米诺环素(Minocycline,MN)对缺氧缺血脑损伤(hypoxic-ischemic brain damage,HIBD)未成熟新生大鼠Toll样受体4(Toll-like receptor 4,TLR4)、核因子-κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)p65和TNF-α表达的影响,探索米诺环素脑保护作用机制。方法将160只生后2 d(P2)Sprague-Dawley(SD)新生大鼠随机分成正常对照组、假手术组、HIBD组、HIBD加MN组。通过结扎左侧颈总动脉及8%氮氧混合气缺氧4 h,制备未成熟新生大鼠缺氧缺血性脑损伤模型。HIBD加MN组大鼠缺氧后予腹腔注射1次MN 45 mg/kg,HIBD组予腹腔注射等剂量的无菌PBS(pH 7.4)。HI后24h、48 h、72 h取材,Western blotting检测TLR4、NF-κBp65和TNF-α蛋白表达,HI后72 h、4周行脑组织HE染色及病理评分,HI后4周行行为学检测。结果 HI后72 h、4周HIBD加MN组脑组织病理损伤较HIBD组减轻,HIBD加MN组半定量病理评分低于HIBD组,差异有统计学意义(P<0.05)。Western blotting显示HI后24、48和72 h HIBD加MN组TLR4、NF-κBp65和TNF-α的表达低于HIBD组,较正常组及假手术组升高。HI后4周,在悬吊试验及斜坡试验中,HIBD加MN组与正常组、假手术组差异无统计学意义(P>0.05)。旷场试验中,HIBD加MN组与正常组、假手术组对比,差异有统计学意义(P<0.05);与HIBD组比较,P=0.375,差异无统计学意义(P>0.05)。圆筒实验中HIBD加MN组左侧上肢触壁百分比较HIBD组降低(P<0.05),与正常组、假手术组差异无统计学意义(P>0.05);右侧触壁百分比的比较中,HIBD加MN组与正常组、假手术组、HIBD组差异无统计学意义(P>0.05)。结论米诺环素对缺氧缺血脑损伤近期及远期具有良好的保护作用,其对缺氧缺血脑损伤的保护作用机制可能与抑制TLR4-NF-κBp65-TNF-α信号途径的激活有关。