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摘要：食管癌是我国常见的恶性肿瘤之一，其发病率在不同地区间具有显著的差异性[1]。食管癌在我国常见恶性肿瘤中发病率居第6位，死亡率居第4位[2].目前，食管癌的治疗方法以外科手术治疗及辅助放化疗为主，肿瘤对放化疗的抵抗使治疗对患者身体影响较大，并发症较多。
关键词：食管癌；分子靶向；临床诊疗
随着肿瘤分子生物学研究的进展，作用于肿瘤细胞特定的靶点来治疗肿瘤的分子靶向治疗在乳腺癌、淋巴瘤等肿瘤治疗中已取得显著疗效，当前，寻找食管癌治疗的有效分子靶点和用分子靶向药物治疗食管癌成为食管癌研究的热点，为此对近年来有关食管癌靶向治疗研究分类综述如下。
1、抗表皮生长因子受体（epldermal growth factor receptor，EGFR）
EGFR过表达与肿瘤恶性程度呈正相关，Yang等[3]采用免疫组化法检测了105例食管鳞癌、16例鳞状上皮不典型增生以及11例正常食管组织的病理切片，研究发现EGFR过表达与浸润深度及TNM分期有关。Boone等[4]通过免疫组化法分析发现，过表达与病理分期、淋巴结转移、无瘤生存和总体生存密切相关。一项汇总了9篇文献资料的荟萃分析也提示EGFR的过表达与肿瘤分化、淋巴结转移以及总生存关系密切[5]。Gong等[6]研究发现下调EGFR表达后，食管癌Kyse-150及Eca-109细胞出现明显的凋亡和G2+M期阻滞。
针对EGFR靶向治疗药物有抗EGFR单克隆抗体和EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）。
EGFR单克隆抗体药物可减少基质金属蛋白酶（matrixmetal—loproteinase，MMP）和血管内皮生长因子（vaseular endothelial growth factor，VEGF）的产生，目前临床上常用的是西妥昔单抗（爱必妥，C225），可阻断肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TGF-α）和表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）与表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor，EGFR）的结合，导致细胞表面受体数量下降.同时，一些研究还证实西妥昔单抗可以通过抗体介导的细胞毒性作用发挥其抗肿瘤功效[7]。
Gong 等[8]发现平阳霉素和西妥昔单抗的联合在症治疗中是有用的。Brenner 等[9]研究表明，西妥昔单抗联合标准的术前放、化疗是安全的。Tomblyn 等[10]进行了一项西妥昔单抗联合顺铂、伊立替康和胸部放疗根治局部晚期不可切除食管癌的开放Ⅱ期研究 SWOG（S0414），单中心Ⅱ期以西妥昔单抗为基础的综合治疗验已经取得了较好的疗效。而 Dahan 等[11]报道表明西妥昔单抗联合术前放、化疗，包括 5-氟尿嘧啶、顺铂并没有增加pCR率。在一项评估西妥昔单抗单药二线治疗转移性食管癌Ⅱ期研究（S0415））中[12]，不推荐西妥昔单抗单药二线治疗转移性食管癌。
帕尼单抗可用于治疗 EGFR 表达阳性且在含氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康的化疗方案后病情仍然进展或转移的结直肠癌[7]。帕尼单抗同西妥昔单抗相比大大降低了免疫原性[13]。Atasoy等[14]正在进行一项帕尼单抗联合伊立替康二线治疗晚期食管腺癌的Ⅱ期临床研究，目前入组患者2例。一项评估帕尼单抗2组给药方案治疗实体瘤药代动力学和安全性的临床试验[14]，入组10例食管癌患者。
较早的的Ⅱ期临床试验显示，酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼（erlotinib）及吉非替尼（gefitinib）在食管及食管胃连接处腺癌中有进一步研究的价值[15-18]。近期吉非替尼Ⅱ期临床试验试图改善食管癌同步化放疗后总的生存时间并减少远处转移，其临床价值值得进一步验证[19]。
近期厄洛替尼的研究結果认为，改良FOLFOX6方案联合厄洛替尼对食管及食管胃连接处腺癌是有效的，有必要进一步研究[20]。Li等[21]认为局部进展期食管癌同步化放疗时加用厄洛替尼可获得较满意的2年生存率及局部控制率，且不良反应可耐受。Ilson等[22]在研究食管癌中未能明确分子标记物（含K-ras或EGFR突变）能预测治疗反应。这与K-ras突变判断结肠癌及非小细胞肺癌对EGFR靶向药物耐药、EGFR突变决定EGFR TKI’s对非小细胞肺癌治疗获益有重要作用不同[22]，并认为较有希望的可能方法是由单克隆抗体阻滞与该受体的结合。
拉帕替尼
拉帕替尼（lapatinib）是一种口服的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，目前拉帕替尼
进行的3个临床试验显示无论是一线还是二线治疗晚期食管癌，总有效率均<10%，而目前正在进行的LOGIC（拉帕替尼联合奥沙利铂和卡培他滨治疗局部进展或转移的HER-2阳性的食管癌、食管胃结合部癌及胃癌）Ⅲ期临床试验的结果值得关注。
Her-2 曲妥珠单抗
Safran 等[23]进行了一项曲妥珠单抗联合紫杉醇、顺铂及放疗治疗 HER-2 过表达的局部晚期食管腺癌的Ⅰ/Ⅱ期临床研究，总生存与先前报道类似，但曲妥珠单抗的增加没有明显增加毒性。
作用于 VEGF 的靶向药物相关临床研究
血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是在血管生成中起重要作用的正调节因子。VEGF特异性作用于VEGFR胞外区，通过调控基因表达而发挥效应，约30%-60%的食管癌过表达VEGF，并且和较差的预后相关[24]，抗肿瘤血管生成已经成为另一个晚期食管癌的治疗思路。
抗VEGF抗体 贝伐单抗
Manish 等[25]进行了一项贝伐单抗联合伊立替康、顺铂治疗晚期食管胃交界处腺癌及胃癌的Ⅱ期临床研究，研究表明贝伐单抗与伊立替康及顺铂联合使用是可耐受的，高血压和血栓栓塞的不良反应值得注意。耶鲁大学的 Li 等[26]在 2008 ASCO 上报道了FOLFOX6 联合贝伐单抗治疗19 例晚期胃和食管腺癌患者，取得了73.7%的有效率。 JShah等[27]在一项Ⅱ期临床试验中发现23例转移的食管胃交界处腺癌的患者应用贝伐单抗配合化疗，为贝伐单抗在食管癌的靶向治疗中赢取了一定的地位.但Okines等[28]却发现贝伐单抗联合化疗相比单纯化疗而言，并没有更长的生存时间获益.这些结果显示对于贝伐单抗在食管癌分子靶向治疗中的地位有待更多更大的临床研究进一步。
VEGF酪氨酸激酶抑制剂
舒尼替尼（Suni-tinib，索坦）、索拉非尼（Sorafenib tosylate多吉美）是选择性抑制肿瘤细胞增殖和阻止肿瘤血管生成的多靶点分子靶向药物.舒尼替尼作为二线治疗晚期食管癌的一项多中心Ⅱ期临床试验显示4.7%PR，35.7%SD，中位生存期为12.7 mo.D.lison等报道了索拉非尼在食管和食管胃连接处肿瘤的Ⅱ期临床试验，结果显示索拉非尼在食管癌的治疗中完全反应及疾病稳定效果显著[29]。
重组人血管内皮抑制素注射液
重组人血管内皮抑制素注射液（rh-Endostatin，恩度）的主要作用机制为影响血管内皮因子传导通路和蛋白水解酶的活性及调节细胞的生长周期以及下调处于生长期的内皮细胞的许多基因或其表达产物[30]。何本夫等[31]研究，恩度与紫杉醇+顺铂（TP）联合能明显抑制食管癌细胞及移植瘤的生长，优于单独应用TP组[32]。张聪等[33]经研究分析后得出恩度对食管癌放疗具有增敏作用的结论。
塞来昔布
研究表明Cox-2在多种恶性肿瘤如肺癌、结肠直癌、胃癌、前列腺癌等组织中表达上调[34-35]。但Cox-2在食管癌的临床病理因素关系的研究结果却不尽相同。孙国贵[36]等研究发现，选择性 COX- 2 抑制剂可通过非 COX- 2 依赖途径发挥抗癌作用。选择性COX- 2抑制剂塞来昔布降低 VEGF 表达的抑癌作用机制可能为：①COX- 2 可调节前列腺素 E2（PGE2）的产生，继而通过 EP 受体/cAMP 途径来调节肿瘤细胞核中的VEGF 基因转录表达与蛋白质翻译；②通过减弱 VEGF和 PDGF 等的表达抑制肿瘤血管产生[37]，促进肿瘤细胞的程序性死亡；③ 选择性 COX- 2 抑制剂可通过干扰NF- κB /COX- 2通路，继而影响 VEGF 下游蛋白的表达[38]；④通过结合 VEGF 启动子结合 Sp 蛋白的位点[39]，导致肿瘤细胞的死亡。
细胞周期蛋白依赖激酶（CDKs）。
Cdk蛋白激酶（cdk1 ～ cdk9）构成，其通过视网膜母细胞瘤产物（Rb，抑癌基因）调节细胞周期内源性cdk 抑制剂的下调 Rb 基因产物的突变及 cdk 的增殖或过表达均可致 Rb 途径的失活在各种恶性肿瘤中，Rb 途径的失控导致细胞周期G1 期至 S 期的紊乱[40].Flavopiridol（夫拉平度）是一种强有力的 CDKs 抑制剂，可使细胞停滞在 G 期，诱导细胞的凋亡。Sato 等[41]的动物实验证实表明 flavopiridol 可能是治疗食管癌有效的药物之一。一项包括 74 例进展期恶性肿瘤的 I 期研究中表明了临床获益与野生型 p53 的存在有关[42]。
活存素（Survivin）
Survivin可参与多种生物学进程[43].，其高表达与肿瘤的放化疗敏感性及预后密切相关[44-46].。在食管腺癌方面，赵俊杰等[47]通过檢测Survivin mRNA和GW112 mRNA，显示Survivin在Barrett's食管及食管腺癌发生的早期阶段发挥着重要作用.在食管鳞癌方面，Takeno等[48]研究发现Survivin在细胞质的表达与食管鳞癌的分化、侵袭性及预后密切相关.Zhu等[49]等研究显示Survivin的表达可用于评估食管鳞癌患者的预后及放疗疗效.此外，外周血中Survivin高表达预示患者的放化疗疗效及预后较差[50，51]。.
当今分子靶向治疗药物联合化、放疗治疗食管癌的疗效和安全性方面仍需多中心、大样本的随机对照研究进一步证实。我国大部分食管癌病理类型为鳞癌，而食管癌的靶向治疗研究对象当前多为食管腺癌，因此靶向药物治疗食管鳞癌的疗效尚需进一步评估，研发新一代抗肿瘤药物以及开展更多临床研究应成为食管癌治疗的主要热点和研究方向之一。
参考文献：
[1]陈万春，张思维，郑荣寿，雷正龙，李光琳，邹小龙，赵平.中国肿瘤登记地区2007年肿瘤发病和死亡分析.中国肿瘤 2011；20：162-169
[2]何本夫， 张罗生， 罗荣城. 重组人血管内皮抑制素对食管癌细胞生长抑制作用的研究. 临床肿瘤学杂志，2010，15：605-607.
[3]赵意，蔡开灿，刘德纲，等.恩度联合 TP 方案对食管癌细胞移植作用的实验研究.实用医学杂志，2012，28：1963-1965.
[4]张聪， 薛国亮， 汪延明等. 恩度静滴联合放疗对食管癌患者血清VEGF 水平的影响.山东医药，2012，52：57-59.
[5]孙国贵，胡万宁，李晖，等.环氧化酶-2蛋白与食管癌关系的系统评价.临床荟萃，2012，27：676-680
[6]赵俊杰，雷艳霞，任春蓉，赵晶，刘晓庆.凋亡抑制基因Survivin和GW112在Barrett食管与食管腺癌中的表达及其意义.西安交通大学学报（医学版）2010；31：720-723
关键词：食管癌；分子靶向；临床诊疗
随着肿瘤分子生物学研究的进展，作用于肿瘤细胞特定的靶点来治疗肿瘤的分子靶向治疗在乳腺癌、淋巴瘤等肿瘤治疗中已取得显著疗效，当前，寻找食管癌治疗的有效分子靶点和用分子靶向药物治疗食管癌成为食管癌研究的热点，为此对近年来有关食管癌靶向治疗研究分类综述如下。
1、抗表皮生长因子受体（epldermal growth factor receptor，EGFR）
EGFR过表达与肿瘤恶性程度呈正相关，Yang等[3]采用免疫组化法检测了105例食管鳞癌、16例鳞状上皮不典型增生以及11例正常食管组织的病理切片，研究发现EGFR过表达与浸润深度及TNM分期有关。Boone等[4]通过免疫组化法分析发现，过表达与病理分期、淋巴结转移、无瘤生存和总体生存密切相关。一项汇总了9篇文献资料的荟萃分析也提示EGFR的过表达与肿瘤分化、淋巴结转移以及总生存关系密切[5]。Gong等[6]研究发现下调EGFR表达后，食管癌Kyse-150及Eca-109细胞出现明显的凋亡和G2+M期阻滞。
针对EGFR靶向治疗药物有抗EGFR单克隆抗体和EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）。
EGFR单克隆抗体药物可减少基质金属蛋白酶（matrixmetal—loproteinase，MMP）和血管内皮生长因子（vaseular endothelial growth factor，VEGF）的产生，目前临床上常用的是西妥昔单抗（爱必妥，C225），可阻断肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TGF-α）和表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）与表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor，EGFR）的结合，导致细胞表面受体数量下降.同时，一些研究还证实西妥昔单抗可以通过抗体介导的细胞毒性作用发挥其抗肿瘤功效[7]。
Gong 等[8]发现平阳霉素和西妥昔单抗的联合在症治疗中是有用的。Brenner 等[9]研究表明，西妥昔单抗联合标准的术前放、化疗是安全的。Tomblyn 等[10]进行了一项西妥昔单抗联合顺铂、伊立替康和胸部放疗根治局部晚期不可切除食管癌的开放Ⅱ期研究 SWOG（S0414），单中心Ⅱ期以西妥昔单抗为基础的综合治疗验已经取得了较好的疗效。而 Dahan 等[11]报道表明西妥昔单抗联合术前放、化疗，包括 5-氟尿嘧啶、顺铂并没有增加pCR率。在一项评估西妥昔单抗单药二线治疗转移性食管癌Ⅱ期研究（S0415））中[12]，不推荐西妥昔单抗单药二线治疗转移性食管癌。
帕尼单抗可用于治疗 EGFR 表达阳性且在含氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康的化疗方案后病情仍然进展或转移的结直肠癌[7]。帕尼单抗同西妥昔单抗相比大大降低了免疫原性[13]。Atasoy等[14]正在进行一项帕尼单抗联合伊立替康二线治疗晚期食管腺癌的Ⅱ期临床研究，目前入组患者2例。一项评估帕尼单抗2组给药方案治疗实体瘤药代动力学和安全性的临床试验[14]，入组10例食管癌患者。
较早的的Ⅱ期临床试验显示，酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼（erlotinib）及吉非替尼（gefitinib）在食管及食管胃连接处腺癌中有进一步研究的价值[15-18]。近期吉非替尼Ⅱ期临床试验试图改善食管癌同步化放疗后总的生存时间并减少远处转移，其临床价值值得进一步验证[19]。
近期厄洛替尼的研究結果认为，改良FOLFOX6方案联合厄洛替尼对食管及食管胃连接处腺癌是有效的，有必要进一步研究[20]。Li等[21]认为局部进展期食管癌同步化放疗时加用厄洛替尼可获得较满意的2年生存率及局部控制率，且不良反应可耐受。Ilson等[22]在研究食管癌中未能明确分子标记物（含K-ras或EGFR突变）能预测治疗反应。这与K-ras突变判断结肠癌及非小细胞肺癌对EGFR靶向药物耐药、EGFR突变决定EGFR TKI’s对非小细胞肺癌治疗获益有重要作用不同[22]，并认为较有希望的可能方法是由单克隆抗体阻滞与该受体的结合。
拉帕替尼
拉帕替尼（lapatinib）是一种口服的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，目前拉帕替尼
进行的3个临床试验显示无论是一线还是二线治疗晚期食管癌，总有效率均<10%，而目前正在进行的LOGIC（拉帕替尼联合奥沙利铂和卡培他滨治疗局部进展或转移的HER-2阳性的食管癌、食管胃结合部癌及胃癌）Ⅲ期临床试验的结果值得关注。
Her-2 曲妥珠单抗
Safran 等[23]进行了一项曲妥珠单抗联合紫杉醇、顺铂及放疗治疗 HER-2 过表达的局部晚期食管腺癌的Ⅰ/Ⅱ期临床研究，总生存与先前报道类似，但曲妥珠单抗的增加没有明显增加毒性。
作用于 VEGF 的靶向药物相关临床研究
血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是在血管生成中起重要作用的正调节因子。VEGF特异性作用于VEGFR胞外区，通过调控基因表达而发挥效应，约30%-60%的食管癌过表达VEGF，并且和较差的预后相关[24]，抗肿瘤血管生成已经成为另一个晚期食管癌的治疗思路。
抗VEGF抗体 贝伐单抗
Manish 等[25]进行了一项贝伐单抗联合伊立替康、顺铂治疗晚期食管胃交界处腺癌及胃癌的Ⅱ期临床研究，研究表明贝伐单抗与伊立替康及顺铂联合使用是可耐受的，高血压和血栓栓塞的不良反应值得注意。耶鲁大学的 Li 等[26]在 2008 ASCO 上报道了FOLFOX6 联合贝伐单抗治疗19 例晚期胃和食管腺癌患者，取得了73.7%的有效率。 JShah等[27]在一项Ⅱ期临床试验中发现23例转移的食管胃交界处腺癌的患者应用贝伐单抗配合化疗，为贝伐单抗在食管癌的靶向治疗中赢取了一定的地位.但Okines等[28]却发现贝伐单抗联合化疗相比单纯化疗而言，并没有更长的生存时间获益.这些结果显示对于贝伐单抗在食管癌分子靶向治疗中的地位有待更多更大的临床研究进一步。
VEGF酪氨酸激酶抑制剂
舒尼替尼（Suni-tinib，索坦）、索拉非尼（Sorafenib tosylate多吉美）是选择性抑制肿瘤细胞增殖和阻止肿瘤血管生成的多靶点分子靶向药物.舒尼替尼作为二线治疗晚期食管癌的一项多中心Ⅱ期临床试验显示4.7%PR，35.7%SD，中位生存期为12.7 mo.D.lison等报道了索拉非尼在食管和食管胃连接处肿瘤的Ⅱ期临床试验，结果显示索拉非尼在食管癌的治疗中完全反应及疾病稳定效果显著[29]。
重组人血管内皮抑制素注射液
重组人血管内皮抑制素注射液（rh-Endostatin，恩度）的主要作用机制为影响血管内皮因子传导通路和蛋白水解酶的活性及调节细胞的生长周期以及下调处于生长期的内皮细胞的许多基因或其表达产物[30]。何本夫等[31]研究，恩度与紫杉醇+顺铂（TP）联合能明显抑制食管癌细胞及移植瘤的生长，优于单独应用TP组[32]。张聪等[33]经研究分析后得出恩度对食管癌放疗具有增敏作用的结论。
塞来昔布
研究表明Cox-2在多种恶性肿瘤如肺癌、结肠直癌、胃癌、前列腺癌等组织中表达上调[34-35]。但Cox-2在食管癌的临床病理因素关系的研究结果却不尽相同。孙国贵[36]等研究发现，选择性 COX- 2 抑制剂可通过非 COX- 2 依赖途径发挥抗癌作用。选择性COX- 2抑制剂塞来昔布降低 VEGF 表达的抑癌作用机制可能为：①COX- 2 可调节前列腺素 E2（PGE2）的产生，继而通过 EP 受体/cAMP 途径来调节肿瘤细胞核中的VEGF 基因转录表达与蛋白质翻译；②通过减弱 VEGF和 PDGF 等的表达抑制肿瘤血管产生[37]，促进肿瘤细胞的程序性死亡；③ 选择性 COX- 2 抑制剂可通过干扰NF- κB /COX- 2通路，继而影响 VEGF 下游蛋白的表达[38]；④通过结合 VEGF 启动子结合 Sp 蛋白的位点[39]，导致肿瘤细胞的死亡。
细胞周期蛋白依赖激酶（CDKs）。
Cdk蛋白激酶（cdk1 ～ cdk9）构成，其通过视网膜母细胞瘤产物（Rb，抑癌基因）调节细胞周期内源性cdk 抑制剂的下调 Rb 基因产物的突变及 cdk 的增殖或过表达均可致 Rb 途径的失活在各种恶性肿瘤中，Rb 途径的失控导致细胞周期G1 期至 S 期的紊乱[40].Flavopiridol（夫拉平度）是一种强有力的 CDKs 抑制剂，可使细胞停滞在 G 期，诱导细胞的凋亡。Sato 等[41]的动物实验证实表明 flavopiridol 可能是治疗食管癌有效的药物之一。一项包括 74 例进展期恶性肿瘤的 I 期研究中表明了临床获益与野生型 p53 的存在有关[42]。
活存素（Survivin）
Survivin可参与多种生物学进程[43].，其高表达与肿瘤的放化疗敏感性及预后密切相关[44-46].。在食管腺癌方面，赵俊杰等[47]通过檢测Survivin mRNA和GW112 mRNA，显示Survivin在Barrett's食管及食管腺癌发生的早期阶段发挥着重要作用.在食管鳞癌方面，Takeno等[48]研究发现Survivin在细胞质的表达与食管鳞癌的分化、侵袭性及预后密切相关.Zhu等[49]等研究显示Survivin的表达可用于评估食管鳞癌患者的预后及放疗疗效.此外，外周血中Survivin高表达预示患者的放化疗疗效及预后较差[50，51]。.
当今分子靶向治疗药物联合化、放疗治疗食管癌的疗效和安全性方面仍需多中心、大样本的随机对照研究进一步证实。我国大部分食管癌病理类型为鳞癌，而食管癌的靶向治疗研究对象当前多为食管腺癌，因此靶向药物治疗食管鳞癌的疗效尚需进一步评估，研发新一代抗肿瘤药物以及开展更多临床研究应成为食管癌治疗的主要热点和研究方向之一。
参考文献：
[1]陈万春，张思维，郑荣寿，雷正龙，李光琳，邹小龙，赵平.中国肿瘤登记地区2007年肿瘤发病和死亡分析.中国肿瘤 2011；20：162-169
[2]何本夫， 张罗生， 罗荣城. 重组人血管内皮抑制素对食管癌细胞生长抑制作用的研究. 临床肿瘤学杂志，2010，15：605-607.
[3]赵意，蔡开灿，刘德纲，等.恩度联合 TP 方案对食管癌细胞移植作用的实验研究.实用医学杂志，2012，28：1963-1965.
[4]张聪， 薛国亮， 汪延明等. 恩度静滴联合放疗对食管癌患者血清VEGF 水平的影响.山东医药，2012，52：57-59.
[5]孙国贵，胡万宁，李晖，等.环氧化酶-2蛋白与食管癌关系的系统评价.临床荟萃，2012，27：676-680
[6]赵俊杰，雷艳霞，任春蓉，赵晶，刘晓庆.凋亡抑制基因Survivin和GW112在Barrett食管与食管腺癌中的表达及其意义.西安交通大学学报（医学版）2010；31：720-723