论文部分内容阅读
摘 要 目的：明确苯丙林搽剂生产工艺中的重要参数及处方中乙醇具体使用量，从而提高苯丙林搽剂的生产工艺的可控性和重现性，提高制剂质量控制水平。方法：本产品工艺验证批次为3批，验证每批的配液、灌装工艺。中间品检查项目为性状观察和鉴别实验，成品检查项目为装量、外观质量、含量测定和微生物限度检查。结果：3批苯丙林搽剂的中间品、成品各项目均符合规定，工艺重现性良好。结论：本次验证工作达到了预期效果，验证结果符合设计要求和《医疗机构制剂配制质量管理规范》要求。
關键词 医院制剂 苯丙林搽剂 生产工艺 工艺验证
中图分类号：R944.1； R986 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2021）15-0079-03
Validation of the production process of hospital preparation benproperine liniment
WENG Jingyan， ZHANG Jianzhong， XU Genying， YAO Bangxin， ZHAO Liuya， LYU Qianzhou（Department of Pharmacy， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）
ABSTRACT Objective： To clarify the important parameters in the production process of benpropeline liniment and the specific amount of ethanol used in the prescription， so as to improve the controllability and reproducibility of its production process and the quality control level of the preparations. Methods： Three batches of preparations were involved in and the liquid dispensing and filling process of each batch were verified. The inspection items for intermediates were character observation and identification experiments， and the inspection items for final products were loading quantity， appearance quality， content determination and microbial limit inspection. Results： The various items of the intermediates and final products of 3 batches of benpropeline liniment met the requirements of the regulations and the process reproducibility was good. Conclusion： The verification work achieves the expected effect and the results meet the requirements of the design and the Good Preparation Practice.
KEY WORDS hospital preparations； benpropeline liniment； manufacturing technique； process verification
随着《医疗机构制剂配制质量管理规范（试行）》《医疗机构制剂注册管理办法（试行）》《医疗机构制剂配制监督管理办法（试行）》等一系列法规的出台，国家对医疗机构制剂的管理越来越趋于规范、科学[1]。《医疗机构制剂配制质量管理规范（试行）》第五十九条规定：“新制剂的配制工艺及主要设备应按验证方案进行验证。当影响制剂质量的主要因素，如配制工艺或质量控制方法、主要原辅料、主要配制设备等发生改变时，以及配制一定周期后，应进行再验证。所有验证记录应归档保存。”医院制剂真正对配制工艺进行验证的寥寥无几，这不仅是由于医疗机构制剂品种多、配制批量小，生产的联动流水线不易形成，而且缺少相应的参考文献[2]。苯丙林搽剂为皮肤科激素类制剂，具有消炎、抗菌、止痒的作用，主要用于治疗夏季皮炎、皮肤局限性瘙痒等引起的皮肤感染。为证实外用液体制剂生产系统能满足生产需要，进一步明确苯丙林搽剂生产工艺中的重要参数及处方中乙醇的具体使用量，提高苯丙林搽剂的生产工艺的可控性和重现性，我院制剂室对苯丙林搽剂生产工艺进行了验证，以期能为医疗机构制剂的工艺验证提供参考。
1 设备与材料
生产设备为40 L不锈钢配制桶，PZG-200配制罐和CF600灌装系统。工艺用水为自制纯化水，符合中华人民共和国药典（2020年版）纯化水质量标准。所用的物料均制订质量标准，经检验合格。生产环境符合《医疗机构制剂配制质量管理规范（试行）》要求。
2 方法
2.1 工艺描述与关键工艺参数
苯丙林搽剂的处方成分为丙酸氯倍他索、盐酸林可霉素、盐酸苯海拉明、薄荷脑、樟脑、苯佐卡因、纯化水及95%乙醇。主要工艺有称量、搅拌溶解、过滤、回流、灌装等。关键工艺参数包括搅拌速度与时间、乙醇使用量等。关键质量指标包括性状、鉴别、装量、含量、微生物限度。 2.2 工艺验证过程
2.2.1 称量工艺
按生产指令单和处方量计算理论投料量，按折干、折纯的要求计算实际投料量。用ACS-215JS电子秤称取丙酸氯倍他索；用TCS-30A2电子秤称取盐酸林可霉素、盐酸苯海拉明、薄荷脑、樟脑、苯佐卡因、纯化水备用；用经标定的不锈鋼桶量取95%乙醇备用。
2.2.2 配液工艺
取薄荷脑、樟脑、以95%乙醇溶解后，测量增加的体积，加入配制罐；苯佐卡因以95%乙醇溶解后，测量增加的体积，加入配制罐，开启搅拌；取盐酸林可霉素、盐酸苯海拉明用纯化水溶解，测量增加的体积，加入配制罐搅拌，搅拌速率：60 r/min，搅拌时间：30 min；取丙酸氯倍他索置烧杯中，加丙酮溶解，加入配制罐；计算应加入95%乙醇的量，使最终体积为140 L。过滤、回流，即得。
2.2.3 灌装工艺
中间品检验合格后，用CF600灌装系统将药液灌装于外用液体高密度聚乙烯瓶中。装量为每瓶100 mL，人工加盖。操作过程中，每隔10 min测量1次装量，及时调整装量，做好记录。
2.2.4 取样
在出料后取2个样品进行中间品检测，灌装后取样检测装量和外观质量。每批按不同生产时段：开始（前50瓶）、中间（第600～650瓶）、结束（最后50瓶）取样，每次取样7瓶，按苯丙林搽剂质量标准进行全项检验。
2.3 苯丙林搽剂质量标准
为上海市食品药品监督管理局批准的执行标准，编号《SYZ-HB-002-2008》。苯丙林搽剂的关键质量指标与标准见表1。
3 结果
3.1 95%乙醇的加入量
经测定95%乙醇的加入量为96 000 mL。
3.2 工艺验证中间品检验情况
表1中性状、鉴别项下内容为中间品检测项目。3批苯丙林搽剂中间品检查结果均符合规定。
3.3 工艺验证成品检验情况
经检验，3批苯丙林搽剂成品性状、含量、装量、微生物限度等均符合要求，结果见表2。
4 讨论
苯丙林搽剂成品主要组分丙酸氯倍他索的含量波动范围在95%～99%，在标准规定的区间内，且波动范围更小。说明本工艺的稳定性较好，工艺重现性良好。该外用液体制剂生产系统能满足生产需要。
GMP附录《确认与验证》明确了确认与验证的原则，并引入了产品生命周期的理念，要求确认与验证要贯穿于整个产品生命周期，本文介绍了苯丙林搽剂生产工艺验证的研究过程，取得了较好的效果，可为其他医院制剂品种的工艺验证工作提供参考。将科学的基于风险的工艺开发和验证合并将产生更可靠、更持续可行的工艺，减少了工艺失败和关键药物的潜在短缺的风险[3]。基于科学与风险的质量体系理念对于医院制剂研发、生产的规范性提出更高的要求，医院制剂应不断完善，加强风险管控，持续开展验证工作。
参考文献
[1] 孙轶康， 叶桦. 上海市医疗机构制剂现状及发展趋势分析[J]. 上海医药， 2010， 31（8）： 357-359.
[2] 王庆芬， 陈根光， 倪晓霞， 等. 医疗机构制剂室实施新版GMP的问题与对策[J]. 中国药业， 2014， 23（6）： 10-11.
[3] 丁满生， 代虎. 基于质量风险管理的生物制药工艺验证策略[J]. 上海医药， 2017， 38（13）： 48-51； 55.
關键词 医院制剂 苯丙林搽剂 生产工艺 工艺验证
中图分类号：R944.1； R986 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2021）15-0079-03
Validation of the production process of hospital preparation benproperine liniment
WENG Jingyan， ZHANG Jianzhong， XU Genying， YAO Bangxin， ZHAO Liuya， LYU Qianzhou（Department of Pharmacy， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）
ABSTRACT Objective： To clarify the important parameters in the production process of benpropeline liniment and the specific amount of ethanol used in the prescription， so as to improve the controllability and reproducibility of its production process and the quality control level of the preparations. Methods： Three batches of preparations were involved in and the liquid dispensing and filling process of each batch were verified. The inspection items for intermediates were character observation and identification experiments， and the inspection items for final products were loading quantity， appearance quality， content determination and microbial limit inspection. Results： The various items of the intermediates and final products of 3 batches of benpropeline liniment met the requirements of the regulations and the process reproducibility was good. Conclusion： The verification work achieves the expected effect and the results meet the requirements of the design and the Good Preparation Practice.
KEY WORDS hospital preparations； benpropeline liniment； manufacturing technique； process verification
随着《医疗机构制剂配制质量管理规范（试行）》《医疗机构制剂注册管理办法（试行）》《医疗机构制剂配制监督管理办法（试行）》等一系列法规的出台，国家对医疗机构制剂的管理越来越趋于规范、科学[1]。《医疗机构制剂配制质量管理规范（试行）》第五十九条规定：“新制剂的配制工艺及主要设备应按验证方案进行验证。当影响制剂质量的主要因素，如配制工艺或质量控制方法、主要原辅料、主要配制设备等发生改变时，以及配制一定周期后，应进行再验证。所有验证记录应归档保存。”医院制剂真正对配制工艺进行验证的寥寥无几，这不仅是由于医疗机构制剂品种多、配制批量小，生产的联动流水线不易形成，而且缺少相应的参考文献[2]。苯丙林搽剂为皮肤科激素类制剂，具有消炎、抗菌、止痒的作用，主要用于治疗夏季皮炎、皮肤局限性瘙痒等引起的皮肤感染。为证实外用液体制剂生产系统能满足生产需要，进一步明确苯丙林搽剂生产工艺中的重要参数及处方中乙醇的具体使用量，提高苯丙林搽剂的生产工艺的可控性和重现性，我院制剂室对苯丙林搽剂生产工艺进行了验证，以期能为医疗机构制剂的工艺验证提供参考。
1 设备与材料
生产设备为40 L不锈钢配制桶，PZG-200配制罐和CF600灌装系统。工艺用水为自制纯化水，符合中华人民共和国药典（2020年版）纯化水质量标准。所用的物料均制订质量标准，经检验合格。生产环境符合《医疗机构制剂配制质量管理规范（试行）》要求。
2 方法
2.1 工艺描述与关键工艺参数
苯丙林搽剂的处方成分为丙酸氯倍他索、盐酸林可霉素、盐酸苯海拉明、薄荷脑、樟脑、苯佐卡因、纯化水及95%乙醇。主要工艺有称量、搅拌溶解、过滤、回流、灌装等。关键工艺参数包括搅拌速度与时间、乙醇使用量等。关键质量指标包括性状、鉴别、装量、含量、微生物限度。 2.2 工艺验证过程
2.2.1 称量工艺
按生产指令单和处方量计算理论投料量，按折干、折纯的要求计算实际投料量。用ACS-215JS电子秤称取丙酸氯倍他索；用TCS-30A2电子秤称取盐酸林可霉素、盐酸苯海拉明、薄荷脑、樟脑、苯佐卡因、纯化水备用；用经标定的不锈鋼桶量取95%乙醇备用。
2.2.2 配液工艺
取薄荷脑、樟脑、以95%乙醇溶解后，测量增加的体积，加入配制罐；苯佐卡因以95%乙醇溶解后，测量增加的体积，加入配制罐，开启搅拌；取盐酸林可霉素、盐酸苯海拉明用纯化水溶解，测量增加的体积，加入配制罐搅拌，搅拌速率：60 r/min，搅拌时间：30 min；取丙酸氯倍他索置烧杯中，加丙酮溶解，加入配制罐；计算应加入95%乙醇的量，使最终体积为140 L。过滤、回流，即得。
2.2.3 灌装工艺
中间品检验合格后，用CF600灌装系统将药液灌装于外用液体高密度聚乙烯瓶中。装量为每瓶100 mL，人工加盖。操作过程中，每隔10 min测量1次装量，及时调整装量，做好记录。
2.2.4 取样
在出料后取2个样品进行中间品检测，灌装后取样检测装量和外观质量。每批按不同生产时段：开始（前50瓶）、中间（第600～650瓶）、结束（最后50瓶）取样，每次取样7瓶，按苯丙林搽剂质量标准进行全项检验。
2.3 苯丙林搽剂质量标准
为上海市食品药品监督管理局批准的执行标准，编号《SYZ-HB-002-2008》。苯丙林搽剂的关键质量指标与标准见表1。
3 结果
3.1 95%乙醇的加入量
经测定95%乙醇的加入量为96 000 mL。
3.2 工艺验证中间品检验情况
表1中性状、鉴别项下内容为中间品检测项目。3批苯丙林搽剂中间品检查结果均符合规定。
3.3 工艺验证成品检验情况
经检验，3批苯丙林搽剂成品性状、含量、装量、微生物限度等均符合要求，结果见表2。
4 讨论
苯丙林搽剂成品主要组分丙酸氯倍他索的含量波动范围在95%～99%，在标准规定的区间内，且波动范围更小。说明本工艺的稳定性较好，工艺重现性良好。该外用液体制剂生产系统能满足生产需要。
GMP附录《确认与验证》明确了确认与验证的原则，并引入了产品生命周期的理念，要求确认与验证要贯穿于整个产品生命周期，本文介绍了苯丙林搽剂生产工艺验证的研究过程，取得了较好的效果，可为其他医院制剂品种的工艺验证工作提供参考。将科学的基于风险的工艺开发和验证合并将产生更可靠、更持续可行的工艺，减少了工艺失败和关键药物的潜在短缺的风险[3]。基于科学与风险的质量体系理念对于医院制剂研发、生产的规范性提出更高的要求，医院制剂应不断完善，加强风险管控，持续开展验证工作。
参考文献
[1] 孙轶康， 叶桦. 上海市医疗机构制剂现状及发展趋势分析[J]. 上海医药， 2010， 31（8）： 357-359.
[2] 王庆芬， 陈根光， 倪晓霞， 等. 医疗机构制剂室实施新版GMP的问题与对策[J]. 中国药业， 2014， 23（6）： 10-11.
[3] 丁满生， 代虎. 基于质量风险管理的生物制药工艺验证策略[J]. 上海医药， 2017， 38（13）： 48-51； 55.