【摘 要】
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反应性星形胶质细胞增生是神经退行性疾病的特征性病理性改变之一.炎性细胞因子,如TNF-α和IL-1β,已被证实在神经退行性疾病中介导反应性星形胶质细胞增生,尽管其分子机制仍
【机 构】
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Laboratory of Neurotoxicology,Department of Pharmacology and Experimental Neuroscience,Institute of
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反应性星形胶质细胞增生是神经退行性疾病的特征性病理性改变之一.炎性细胞因子,如TNF-α和IL-1β,已被证实在神经退行性疾病中介导反应性星形胶质细胞增生,尽管其分子机制仍不清楚.本研究探讨严重反应性星形胶质细胞增生的一个主要方面--转录因子FOXO3a在星形胶质细胞增生中的作用.本研究通过Ki67和BrdU免疫染色证实TNF-α和IL-1β促进星形胶质细胞增生.本研究进一步发现细胞因子介导的星形胶质细胞增生伴有FOXO3a磷酸化的增加和核表达的下降.颅内注射TNF-α和IL-1β导致星形胶质细胞增生和肥大,这与星形胶质细胞中的Foxo3a核表达下降有关.为了确定Foxo3a在星形胶质细胞增生中的作用,在腺病毒中过表达野生型Foxo3a,引起p27Kip1及Gadd45α上调,且显著抑制细胞因子介导的星形胶质细胞增生.与之相反,负显性型FOXO3a的过表达使p27Kip1降低,下调Cyclin D1,促进星形胶质细胞增生.同样,Foxo3a敲除小鼠中分离的星形胶质细胞表现出更高的增生趋势.颅内注射细胞因子后,Foxo3a敲除小鼠在体内表现出严重的星形胶质细胞增生.综上所述,FOXO3a在促炎因子刺激时对于遏制星形胶质细胞增生发挥重要作用,FOXO3a功能的缺失可能是严重反应性星形胶质细胞增生中星形胶质细胞增生的原因.了解FOXO3a在反应性星形胶质细胞增生中的关键调节作用可能为神经炎症提供一个新的治疗靶点.
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