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【摘要】 目的：观察甘精胰岛素联合瑞格列奈及二甲双胍治疗初诊2型糖尿病的临床疗效及安全性。方法：对40例初诊的2型糖尿病患者分为对照组20例和治疗组20例。所有患者均接受了同等糖尿病知识的教育，予饮食控制、运动治疗及血糖监测。对照组采用皮下注射预混胰岛素，2次/d；治疗组在口服瑞格列奈、二甲双胍的基础上加用甘精胰岛素皮下注射，1次/晚，疗程均为12周。12周后比较两组治疗前后组内及组间的FPG、2 h PG、HbAlc、BMI及低血糖频率、程度等情况。结果：治疗前两组患者各项观察指标差异无统计学意义（P>0.05），治疗后两组患者FPG、2 h PG、HbAlc显著下降，比较差异有统计学差异（P<0.05）；BMI具有增加趋势，但对照组增加更明显；治疗组低血糖频率低于对照组，比较差异有统计学意义（P<0.05）。结论：联合应用甘精胰岛素、瑞格列奈、二甲双胍治疗初诊2型糖尿病有较好的疗效，且不良反应较少，患者依从性好，值得临床推广。
【关键词】 初诊； 2型糖尿病； 甘精胰岛素； 瑞格列奈； 二甲双胍
随着城市化进程的加速、老龄人口的增加、生活方式的改变及肥胖人群的不断扩大，我国2型糖尿病（T2DM）的患病率逐年提高，2008年中国调查结果显示，在20岁以上的成人中，2型糖尿病和糖尿病前期的患病率高达9.7%和15.5%[1]。糖尿病及其慢性并发症不仅给社会带来巨大的医疗及经济负担，还严重威胁患者的生命及生活质量。随着UKPDS后续研究[2]等新的循证医学结果证实血糖具有“代谢记忆”效应，一经诊断糖尿病即积极控制血糖，将明显减少糖尿病慢性并发症发生风险，糖尿病新的治疗理念即“早期、积极、联合及鼓励尽早使用胰岛素的治疗模式，强调尽早使HbAlc达标”已成为广泛接受的重要共识[3]。为此，笔者观察了甘精胰岛素（来得时）联合瑞格列奈、二甲双胍对照预混胰岛素甘舒霖30R治疗初诊2型糖尿病患者共40例，比较两种治疗方法的疗效及安全性。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择初诊2型糖尿病患者40例，所选病例均符合1999年WHO糖尿病诊断标准。其中男21例，女19例；年龄39～77岁，平均（53.2±8.3）岁。入选者FPG>11.0 mmol/L，HbA1c>9.0%。排除标准：严重急慢性感染病变、急性心血管病变、糖尿病酮症酸中毒及高渗昏迷、严重肝肾功能不全、使用糖皮质激素类药物、孕妇及哺乳期妇女、严重消瘦、不同意进入本研究或不愿配合的患者。随机分成对照组（预混胰岛素组）、治疗组（甘精胰岛素组）各20例，治疗前两组患者的性别、年龄、体质量指数（BMI）、空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、HbA1c情况等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 方法 所有患者住院期间均接受了同等糖尿病知识的教育，予饮食控制及运动治疗。用美国强生公司SureStep血糖仪监测三餐前、三餐后2 h、22：00指血血糖，怀疑低血糖症状的随时加测。治疗组于每晚22：00时予甘精胰岛素（来得时）皮下注射，初始剂量8 U，根据次日早晨FPG水平调整甘精胰岛素用量，每次增减2～4 U，2～3 d调整1次；于三餐前予瑞格列奈（孚来迪）口服，初始剂量0.5 mg，
3次/ d；三餐前或餐中口服盐酸二甲双胍，起始剂量0.25 g，均根据三餐后血糖水平调整剂量。对照组于早、晚餐前
30 min予混合重组人胰岛素注射液30 R（甘舒霖30 R）皮下注射，初始剂量每日约18～24 U，根据早、午餐后2 h PG水平调整其早餐前剂量，晚餐后2 h PG和次日FPG水平调整其晚餐前剂量，每次2～4 U，2～3 d调整1次，必要时于中餐时口服盐酸二甲双胍。两组患者的血糖控制目标均为FPG<7.0 mmol/L、2 h PG<10.0 mmol/L；详细记录治疗过程中发生的所有不良事件，并将血糖<3.9 mmol/L定义为低血糖事件[4]。
1.3 观察指标 治疗前与治疗12周后两组患者的FPG、2 h PG、HbAlc、BMI及治疗期间发生低血糖的频率、程度等情况。
1.4 统计学处理 采用SPSS 17.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料采用 字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
治疗12周后，两组患者的FPG、2 h PG及HbA1c均较治疗前下降（均P<0.05），两组间的FPG、2 h PG及HbA1c比较差异无统计学意义（均P>0.05），但治疗组HbA1c相对优于对照组。治疗组和对照组BMI都有上升趋势，两组与各自治疗前比较差异有统计学意义（P<0.05）；对照组相对明显，但两组比较差异无统计学意义（P>0.05），见表1。治疗组最终日胰岛素总量（12.8±3.9）U，瑞格列奈（4.8±1.1）mg，盐酸二甲双胍（1.1±0.3）g，对照组最终每日胰岛素总量（38.5±10.5）U。治疗期间发生低血糖的情况：治疗组2例出现轻微低血糖（10%），1例在午夜，1例在晚餐前，对照组出现8例9次低血糖（40%），出现时间多为睡前、午夜左右及午餐前。经调整饮食、运动量或药物减量后，均未再出现严重低血糖，两组患者比较差异有统计学意义（P<0.05）。
3 讨论
胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗（IR）是2型糖尿病发病机制中两个要素。2型糖尿病患者胰島B细胞的胰岛素分泌缺陷在早期表现为第一分泌相缺失或减弱，随着病情进展与B细胞功能缺陷的发展，胰岛素分泌进行性下降，最后出现B细胞功能衰竭。持续的高血糖使机体胰岛素受体数目下降和（或）亲和力降低，加重胰岛素抵抗，同时能抑制胰岛B细胞分泌。但短期的高血糖对胰岛B细胞损害是暂时的、可逆的。对于血糖水平显著升高的初发2型糖尿病患者使用胰岛素进行强化治疗，能够较快纠正机体代谢紊乱，降低机体胰岛素抵抗，恢复胰岛B细胞分泌功能。因此对胰岛B细胞分泌功能保护和恢复应成为早期糖尿病治疗的重要目标[5]。 2型糖尿病治疗中，不同作用机制的降糖药联合应用，对实现血糖控制达标是非常重要的手段。合理的联合用药不仅能充分发挥药物之间的协同作用，还能很大限度的减少不良反应（低血糖，体质量增加等）。瑞格列奈为非磺脲类胰岛素促泌剂，其作用快而且较短暂，并且其作用是葡萄糖依赖性的，作用强度与血糖水平正相关，低血糖时，几乎不刺激胰岛素分泌。瑞格列奈仅在进餐时刺激胰岛素快速释放，有效地增强胰岛B细胞第一时相的胰岛素分泌，能较好的控制由进餐引起的高血糖；两餐之间不刺激胰岛素的分泌，因而可预防高胰岛素血症及避免严重的低血糖，而且对保护胰岛B细胞有重要意义。由于其作用时间短，对于FPG较高的患者单服瑞格列奈时很难理想控制血糖。甘精胰岛素作为生物工程技术合成的长效胰岛素类似物，皮下注射后1～2 h起效，作用平稳而无峰效应，可维持24 h。甘精胰岛素每日1次皮下注射，其作用与持续皮下注射胰岛素类似，很好地模拟了人体的生理性基础胰岛素分泌，能较好地满足机体对基础胰岛素的需求，而且低血糖发生率低[6]，对维持FPG的稳定有重要意义。二甲双胍可以抑制肝糖原的输出，抑制肠壁对葡萄糖的吸收，增强外周组织对葡萄糖的摄取，降低血糖，同时可抑制患者食欲，帮助肥胖患者减轻体重，尤其是具有增加胰岛素受体的数量和亲和力，减轻胰岛素抵抗的作用。三者合用具有显著的协同作用，瑞格列奈控制餐后血糖，甘精胰岛素有利于FPG控制，二甲双胍能使体质量减轻，胰岛素抵抗改善，使血糖更加容易控制而且减少了胰岛素用量[7]。由于联合用药使得单药剂量下降，有效避免了单药大剂量所导致的药物不良反应，患者易于接受。
在临床中理想的血糖控制往往以低血糖为代价[8]。笔者观察到与对照组相比治疗组明显减少了低血糖的发生，提高了患者的依从性。治疗组HbAlc控制优于对照组，考虑与对照组发生低血糖比率高，对低血糖的恐惧导致患者对饮食控制及药物治疗的依从性下降，治疗低血糖后血糖升高，导致血糖波动大有关。
此外，笔者还注意到两组患者的BMI均有增加趋势，并且对照组的BMI增加相对明显，考虑与血糖控制理想后代谢紊乱纠正、葡萄糖利用率增加及高血糖的渗透性利尿作用解除有关，而对照组外源性胰岛素用量更多引起钠水潴留及体内合成作用增强，致使BMI增加更明显。
本研究显示采用甘精胰岛素、瑞格列奈、二甲双胍三者联合治疗2型糖尿病可以重塑胰岛B细胞的分泌功能，更平稳地控制FPG和餐后血糖，HbAlc明显下降，低血糖发生极少，而且操作简单、方便，患者依从性好，是一种安全有效的治疗方法，值得在2型糖尿病治疗中特别是在血糖水平显著升高的初诊2型糖尿病患者治疗中推荐使用
参考文献
[1] Yang W，Lu J，Weng J，et al.Prevalence of diabetes among men and women in China[J].N Engl J Med，2010，362（12）：1090-1101.
[2] Holman R R，Paul S K，Bethel M A，et al.10-year follow up of intensive glucose control in type 2 diabetes[J].N Engl J Med，2008，395（15）：1577-1589.
[3]郭晓蕙，纪立农，陆菊明，等.2009年中国成人2型糖尿病患者口服降糖药联合胰岛素治疗后血糖达标状况调查[J].中华糖尿病杂志，2012，4（8）：474-478.
[4] Cryer P E，Davis S N，Shamoon H.Hypoglycemia in diabetes[J].Diabetes Care，2003，26（6）：1902-1912.
[5] Cerasi E.胰岛素生成、胰岛素分泌及2型糖尿病：问题的核心在于β细胞[J].中华内分泌代谢杂志，2005，21（2）：194-198.
[6]颜湘，李桢，周智广.长效胰岛素类似物及其临床应用[J].中国医师进修杂志，2006，29（19）：5-7.
[7]许曼音.糖尿病学[M].上海：上海科学技术出版社，2003：315-327.
[8] Davies M，Storms F，Shutler S，et a1.Improvement of glycemic control in subjects with poorly controlled type 2 diabetes comparison of two treatment algorithms using insulin glargine [J].Diabetes Care，2005，28（6）：1282-1288.
（收稿日期：2013-06-09） （本文編辑：欧丽）
【关键词】 初诊； 2型糖尿病； 甘精胰岛素； 瑞格列奈； 二甲双胍
随着城市化进程的加速、老龄人口的增加、生活方式的改变及肥胖人群的不断扩大，我国2型糖尿病（T2DM）的患病率逐年提高，2008年中国调查结果显示，在20岁以上的成人中，2型糖尿病和糖尿病前期的患病率高达9.7%和15.5%[1]。糖尿病及其慢性并发症不仅给社会带来巨大的医疗及经济负担，还严重威胁患者的生命及生活质量。随着UKPDS后续研究[2]等新的循证医学结果证实血糖具有“代谢记忆”效应，一经诊断糖尿病即积极控制血糖，将明显减少糖尿病慢性并发症发生风险，糖尿病新的治疗理念即“早期、积极、联合及鼓励尽早使用胰岛素的治疗模式，强调尽早使HbAlc达标”已成为广泛接受的重要共识[3]。为此，笔者观察了甘精胰岛素（来得时）联合瑞格列奈、二甲双胍对照预混胰岛素甘舒霖30R治疗初诊2型糖尿病患者共40例，比较两种治疗方法的疗效及安全性。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择初诊2型糖尿病患者40例，所选病例均符合1999年WHO糖尿病诊断标准。其中男21例，女19例；年龄39～77岁，平均（53.2±8.3）岁。入选者FPG>11.0 mmol/L，HbA1c>9.0%。排除标准：严重急慢性感染病变、急性心血管病变、糖尿病酮症酸中毒及高渗昏迷、严重肝肾功能不全、使用糖皮质激素类药物、孕妇及哺乳期妇女、严重消瘦、不同意进入本研究或不愿配合的患者。随机分成对照组（预混胰岛素组）、治疗组（甘精胰岛素组）各20例，治疗前两组患者的性别、年龄、体质量指数（BMI）、空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、HbA1c情况等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 方法 所有患者住院期间均接受了同等糖尿病知识的教育，予饮食控制及运动治疗。用美国强生公司SureStep血糖仪监测三餐前、三餐后2 h、22：00指血血糖，怀疑低血糖症状的随时加测。治疗组于每晚22：00时予甘精胰岛素（来得时）皮下注射，初始剂量8 U，根据次日早晨FPG水平调整甘精胰岛素用量，每次增减2～4 U，2～3 d调整1次；于三餐前予瑞格列奈（孚来迪）口服，初始剂量0.5 mg，
3次/ d；三餐前或餐中口服盐酸二甲双胍，起始剂量0.25 g，均根据三餐后血糖水平调整剂量。对照组于早、晚餐前
30 min予混合重组人胰岛素注射液30 R（甘舒霖30 R）皮下注射，初始剂量每日约18～24 U，根据早、午餐后2 h PG水平调整其早餐前剂量，晚餐后2 h PG和次日FPG水平调整其晚餐前剂量，每次2～4 U，2～3 d调整1次，必要时于中餐时口服盐酸二甲双胍。两组患者的血糖控制目标均为FPG<7.0 mmol/L、2 h PG<10.0 mmol/L；详细记录治疗过程中发生的所有不良事件，并将血糖<3.9 mmol/L定义为低血糖事件[4]。
1.3 观察指标 治疗前与治疗12周后两组患者的FPG、2 h PG、HbAlc、BMI及治疗期间发生低血糖的频率、程度等情况。
1.4 统计学处理 采用SPSS 17.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料采用 字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
治疗12周后，两组患者的FPG、2 h PG及HbA1c均较治疗前下降（均P<0.05），两组间的FPG、2 h PG及HbA1c比较差异无统计学意义（均P>0.05），但治疗组HbA1c相对优于对照组。治疗组和对照组BMI都有上升趋势，两组与各自治疗前比较差异有统计学意义（P<0.05）；对照组相对明显，但两组比较差异无统计学意义（P>0.05），见表1。治疗组最终日胰岛素总量（12.8±3.9）U，瑞格列奈（4.8±1.1）mg，盐酸二甲双胍（1.1±0.3）g，对照组最终每日胰岛素总量（38.5±10.5）U。治疗期间发生低血糖的情况：治疗组2例出现轻微低血糖（10%），1例在午夜，1例在晚餐前，对照组出现8例9次低血糖（40%），出现时间多为睡前、午夜左右及午餐前。经调整饮食、运动量或药物减量后，均未再出现严重低血糖，两组患者比较差异有统计学意义（P<0.05）。
3 讨论
胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗（IR）是2型糖尿病发病机制中两个要素。2型糖尿病患者胰島B细胞的胰岛素分泌缺陷在早期表现为第一分泌相缺失或减弱，随着病情进展与B细胞功能缺陷的发展，胰岛素分泌进行性下降，最后出现B细胞功能衰竭。持续的高血糖使机体胰岛素受体数目下降和（或）亲和力降低，加重胰岛素抵抗，同时能抑制胰岛B细胞分泌。但短期的高血糖对胰岛B细胞损害是暂时的、可逆的。对于血糖水平显著升高的初发2型糖尿病患者使用胰岛素进行强化治疗，能够较快纠正机体代谢紊乱，降低机体胰岛素抵抗，恢复胰岛B细胞分泌功能。因此对胰岛B细胞分泌功能保护和恢复应成为早期糖尿病治疗的重要目标[5]。 2型糖尿病治疗中，不同作用机制的降糖药联合应用，对实现血糖控制达标是非常重要的手段。合理的联合用药不仅能充分发挥药物之间的协同作用，还能很大限度的减少不良反应（低血糖，体质量增加等）。瑞格列奈为非磺脲类胰岛素促泌剂，其作用快而且较短暂，并且其作用是葡萄糖依赖性的，作用强度与血糖水平正相关，低血糖时，几乎不刺激胰岛素分泌。瑞格列奈仅在进餐时刺激胰岛素快速释放，有效地增强胰岛B细胞第一时相的胰岛素分泌，能较好的控制由进餐引起的高血糖；两餐之间不刺激胰岛素的分泌，因而可预防高胰岛素血症及避免严重的低血糖，而且对保护胰岛B细胞有重要意义。由于其作用时间短，对于FPG较高的患者单服瑞格列奈时很难理想控制血糖。甘精胰岛素作为生物工程技术合成的长效胰岛素类似物，皮下注射后1～2 h起效，作用平稳而无峰效应，可维持24 h。甘精胰岛素每日1次皮下注射，其作用与持续皮下注射胰岛素类似，很好地模拟了人体的生理性基础胰岛素分泌，能较好地满足机体对基础胰岛素的需求，而且低血糖发生率低[6]，对维持FPG的稳定有重要意义。二甲双胍可以抑制肝糖原的输出，抑制肠壁对葡萄糖的吸收，增强外周组织对葡萄糖的摄取，降低血糖，同时可抑制患者食欲，帮助肥胖患者减轻体重，尤其是具有增加胰岛素受体的数量和亲和力，减轻胰岛素抵抗的作用。三者合用具有显著的协同作用，瑞格列奈控制餐后血糖，甘精胰岛素有利于FPG控制，二甲双胍能使体质量减轻，胰岛素抵抗改善，使血糖更加容易控制而且减少了胰岛素用量[7]。由于联合用药使得单药剂量下降，有效避免了单药大剂量所导致的药物不良反应，患者易于接受。
在临床中理想的血糖控制往往以低血糖为代价[8]。笔者观察到与对照组相比治疗组明显减少了低血糖的发生，提高了患者的依从性。治疗组HbAlc控制优于对照组，考虑与对照组发生低血糖比率高，对低血糖的恐惧导致患者对饮食控制及药物治疗的依从性下降，治疗低血糖后血糖升高，导致血糖波动大有关。
此外，笔者还注意到两组患者的BMI均有增加趋势，并且对照组的BMI增加相对明显，考虑与血糖控制理想后代谢紊乱纠正、葡萄糖利用率增加及高血糖的渗透性利尿作用解除有关，而对照组外源性胰岛素用量更多引起钠水潴留及体内合成作用增强，致使BMI增加更明显。
本研究显示采用甘精胰岛素、瑞格列奈、二甲双胍三者联合治疗2型糖尿病可以重塑胰岛B细胞的分泌功能，更平稳地控制FPG和餐后血糖，HbAlc明显下降，低血糖发生极少，而且操作简单、方便，患者依从性好，是一种安全有效的治疗方法，值得在2型糖尿病治疗中特别是在血糖水平显著升高的初诊2型糖尿病患者治疗中推荐使用
参考文献
[1] Yang W，Lu J，Weng J，et al.Prevalence of diabetes among men and women in China[J].N Engl J Med，2010，362（12）：1090-1101.
[2] Holman R R，Paul S K，Bethel M A，et al.10-year follow up of intensive glucose control in type 2 diabetes[J].N Engl J Med，2008，395（15）：1577-1589.
[3]郭晓蕙，纪立农，陆菊明，等.2009年中国成人2型糖尿病患者口服降糖药联合胰岛素治疗后血糖达标状况调查[J].中华糖尿病杂志，2012，4（8）：474-478.
[4] Cryer P E，Davis S N，Shamoon H.Hypoglycemia in diabetes[J].Diabetes Care，2003，26（6）：1902-1912.
[5] Cerasi E.胰岛素生成、胰岛素分泌及2型糖尿病：问题的核心在于β细胞[J].中华内分泌代谢杂志，2005，21（2）：194-198.
[6]颜湘，李桢，周智广.长效胰岛素类似物及其临床应用[J].中国医师进修杂志，2006，29（19）：5-7.
[7]许曼音.糖尿病学[M].上海：上海科学技术出版社，2003：315-327.
[8] Davies M，Storms F，Shutler S，et a1.Improvement of glycemic control in subjects with poorly controlled type 2 diabetes comparison of two treatment algorithms using insulin glargine [J].Diabetes Care，2005，28（6）：1282-1288.
（收稿日期：2013-06-09） （本文編辑：欧丽）