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关键词：清洁验证 存放时限残留限度
【中图分类号】F416.44 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2020）08-196-01
设备的清洁效果是影响产品生产质量的重要指标。本验证拟在A产品生产结束后，进行粉碎机清洁验证（本次清洁验证涉及的取样位置包括：粉碎机机体内壁、出料口、最终清洗液），旨在确认清洁后残留量限度在合理范围内，确保清洁过程合理、有效，降低设备清洁后残留物量不合格对后续生产带来的风险，从而证明A产品粉碎机清洁规程的可行性和清洁方法的可靠性。
一、设备验证流程概述
大清场时需要将槽车、自动喂料小车、粉碎机组拆卸的管路、筛粉机的筛网、除尘机的除尘袋等冲洗干净，将粉碎机内镗、外壁、筛粉机和除尘机机体清洁干净，同时需要将粉碎室、辅机室、除尘室、检测室的房间清洁消毒并更换回风介质。
待清洁时限通过连续三次实际生产中待清洁的最短时间确定。当月批次生产结束后，粉碎机静置24小时后进行清洁。大黄粉碎时待全部清洁结束后分别进行目视检测、最终清洗液检测和最难清洗部位棉签擦拭取样检测，直至连续三次试验结果均合格为止。群药粉碎时待全部清洁结束后进行目视检测。直至连续三次试验结果均合格为止。
二、设备清洁方法
粉碎机组：每批粉碎结束后，机器空转15分钟，将机器内物料排空，将筛粉机的筛网取出后将筛网内的残渣弃去，筛粉机内壁的药粉收集到物料袋内，检查筛网完好后，安装好待下批使用。每批将除尘机内及除尘袋附着的物料（检测过筛率合格）收集入物料袋中。大黄每生产8个批次，群药每生产5个批次时，进行一次粉碎机内镗的清洁，应使用专用刷清理干净，检查标准：无残留物料，无异物。
将自动喂料小车、粉碎机组管路、筛粉机筛网（专用）、除尘机的除尘袋（专用）拆卸后均用纯化水进行冲洗，自动喂料小车、粉碎机组管路用75%乙醇擦拭后纯化水擦拭干净，筛网和除尘袋冲洗后晾干。机身内镗用专用刷清理干净，并用75%乙醇擦拭。筛粉机和除尘机均用纯化水擦拭干净，用75%乙醇擦拭后纯化水擦拭干净。机体外表面用纯化水擦拭干净，然后使用75%乙醇擦拭一遍。切换品种时需要更换专用的除尘袋和筛网。
三、最难清洗部位及最难清洗物质的确定
粉碎工序中与物料直接接触的部件包括槽车、自动喂料小车、粉碎机、筛粉机、除尘机。机体内壁与药粉接触面积最大，不易清洗彻底，出料口易于残留药粉不易清洗，因此确定粉碎机的最难清洗部位为粉碎机机体内壁和出料口。槽车出料口易积聚物料，难清洗，故选择槽车出料口作为最终清洗液残留物取样点。
A产品的主要成分为大黄，成品及中间体检测也是以大黄酚结合蒽醌的含量做为检测指标的，另外大黄酚结合蒽醌在纯化水中溶解度较小，因此将其确定为最难清洗物质。
四、清洗验证标准
目视检测的残留物标准：清洗后目测机体内无可见异物
最终清洗液检测的残留物标准：药液残留物<0.01mg/ml
最难清洗部位棉球擦拭残留检测的残留物标准：药液残留物<0.000279mg/cm2
五、擦拭取样方法
残留物取样：用75%乙醇浸湿棉签，挤压以除去多余的液体，平稳而缓慢地擦拭取样表面。然后将棉签放入一次性培养皿中，密封后送样。擦拭时固定取样人员，擦拭力量尽量一致。擦拭面积：25cm2。
清洗液取样方法
取用乙醇涮洗的清洗液做为洗液法检测残留的样品，在清洗完成后，在清洗临近结束时在槽车出料口，先接取少量的乙醇清洗液将容量瓶的内部和瓶口润湿后弃去，然后取约100ml清洗液做为被检样品 ，按照样品检测方法对样品进行处理，进行浸泡液内大黄酚结合蒽醌残留量检测。
六、验证数据汇总
1.大黄粉碎生产所使用的粉碎机清洁验证目视检查数据：
试验第一批：粉碎机机体内壁目视检查合格，出料口目视检查合格，最终洗液目视检查合格。
试验第二批：粉碎机机体内壁目视检查合格，出料口目视检查合格，最终洗液目视检查合格。
试验第三批：粉碎機机体内壁目视检查合格，出料口目视检查合格，最终洗液目视检查合格。
结论：三批大黄粉碎生产所使用的粉碎机放置24小时后清洁，目视检查符合标准。
2.群药粉碎生产所使用的粉碎机清洁验证目视检查数据：
试验第一批：粉碎机机体内壁目视检查合格，出料口目视检查合格，最终洗液目视检查合格。
试验第二批：粉碎机机体内壁目视检查合格，出料口目视检查合格，最终洗液目视检查合格。
试验第三批：粉碎机机体内壁目视检查合格，出料口目视检查合格，最终洗液目视检查合格。
结论：三批群药粉碎生产所使用的粉碎机放置24小时后清洁，目视检查符合标准。
3. 大黄粉碎生产所使用的粉碎机清洁验证残留限度检测数据：
试验第一批：粉碎机机体内壁大黄酚结合蒽醌擦拭取样残留量0 mg/cm2，出料口大黄酚结合蒽醌擦拭取样残留量0 mg/cm2，最终洗液大黄酚结合蒽醌残留量0 mg/ml。
试验第二批：粉碎机机体内壁大黄酚结合蒽醌擦拭取样残留量0 mg/cm2，出料口大黄酚结合蒽醌擦拭取样残留量0 mg/cm2，最终洗液大黄酚结合蒽醌残留量0 mg/ml。
试验第三批：粉碎机机体内壁大黄酚结合蒽醌擦拭取样残留量0 mg/cm2，出料口大黄酚结合蒽醌擦拭取样残留量0 mg/cm2，最终洗液大黄酚结合蒽醌残留量0 mg/ml。
结论：三批大黄粉碎生产所使用的粉碎机清洁后，最难清洁部位棉球擦拭残留量和最终清洗液检测均符合标准。
大黄粉碎、群药粉碎生产所使用的粉碎机各连续验证三批，验证完全按照已批准的验证方案进行，所有操作均符合相关标准操作规程。通过对大黄粉碎、群药粉碎生产所使用的粉碎机生产结束放置24小时后清洁并进行清洁效果确认，大黄粉碎生产所使用的粉碎机待全部清洁结束后分别进行目视检测、最终清洗液检测和最难清洗部位棉球擦拭取样检测，连续三次试验结果均合格;群药粉碎生产所使用的粉碎机待全部清洁结束后进行目视检测，连续三次试验结果均合格;故将A产品生产所使用的粉碎机的待清洁时限定为24小时。该验证结果证明A产品生产所用的粉碎机使用后，在规定的时间内按规定的清洁方法进行清洁，清洁效果符合验证标准要求，清洁操作方法可行，按照规定的清洁方法清洁后可有效的避免影响后续生产产品的质量。
【中图分类号】F416.44 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2020）08-196-01
设备的清洁效果是影响产品生产质量的重要指标。本验证拟在A产品生产结束后，进行粉碎机清洁验证（本次清洁验证涉及的取样位置包括：粉碎机机体内壁、出料口、最终清洗液），旨在确认清洁后残留量限度在合理范围内，确保清洁过程合理、有效，降低设备清洁后残留物量不合格对后续生产带来的风险，从而证明A产品粉碎机清洁规程的可行性和清洁方法的可靠性。
一、设备验证流程概述
大清场时需要将槽车、自动喂料小车、粉碎机组拆卸的管路、筛粉机的筛网、除尘机的除尘袋等冲洗干净，将粉碎机内镗、外壁、筛粉机和除尘机机体清洁干净，同时需要将粉碎室、辅机室、除尘室、检测室的房间清洁消毒并更换回风介质。
待清洁时限通过连续三次实际生产中待清洁的最短时间确定。当月批次生产结束后，粉碎机静置24小时后进行清洁。大黄粉碎时待全部清洁结束后分别进行目视检测、最终清洗液检测和最难清洗部位棉签擦拭取样检测，直至连续三次试验结果均合格为止。群药粉碎时待全部清洁结束后进行目视检测。直至连续三次试验结果均合格为止。
二、设备清洁方法
粉碎机组：每批粉碎结束后，机器空转15分钟，将机器内物料排空，将筛粉机的筛网取出后将筛网内的残渣弃去，筛粉机内壁的药粉收集到物料袋内，检查筛网完好后，安装好待下批使用。每批将除尘机内及除尘袋附着的物料（检测过筛率合格）收集入物料袋中。大黄每生产8个批次，群药每生产5个批次时，进行一次粉碎机内镗的清洁，应使用专用刷清理干净，检查标准：无残留物料，无异物。
将自动喂料小车、粉碎机组管路、筛粉机筛网（专用）、除尘机的除尘袋（专用）拆卸后均用纯化水进行冲洗，自动喂料小车、粉碎机组管路用75%乙醇擦拭后纯化水擦拭干净，筛网和除尘袋冲洗后晾干。机身内镗用专用刷清理干净，并用75%乙醇擦拭。筛粉机和除尘机均用纯化水擦拭干净，用75%乙醇擦拭后纯化水擦拭干净。机体外表面用纯化水擦拭干净，然后使用75%乙醇擦拭一遍。切换品种时需要更换专用的除尘袋和筛网。
三、最难清洗部位及最难清洗物质的确定
粉碎工序中与物料直接接触的部件包括槽车、自动喂料小车、粉碎机、筛粉机、除尘机。机体内壁与药粉接触面积最大，不易清洗彻底，出料口易于残留药粉不易清洗，因此确定粉碎机的最难清洗部位为粉碎机机体内壁和出料口。槽车出料口易积聚物料，难清洗，故选择槽车出料口作为最终清洗液残留物取样点。
A产品的主要成分为大黄，成品及中间体检测也是以大黄酚结合蒽醌的含量做为检测指标的，另外大黄酚结合蒽醌在纯化水中溶解度较小，因此将其确定为最难清洗物质。
四、清洗验证标准
目视检测的残留物标准：清洗后目测机体内无可见异物
最终清洗液检测的残留物标准：药液残留物<0.01mg/ml
最难清洗部位棉球擦拭残留检测的残留物标准：药液残留物<0.000279mg/cm2
五、擦拭取样方法
残留物取样：用75%乙醇浸湿棉签，挤压以除去多余的液体，平稳而缓慢地擦拭取样表面。然后将棉签放入一次性培养皿中，密封后送样。擦拭时固定取样人员，擦拭力量尽量一致。擦拭面积：25cm2。
清洗液取样方法
取用乙醇涮洗的清洗液做为洗液法检测残留的样品，在清洗完成后，在清洗临近结束时在槽车出料口，先接取少量的乙醇清洗液将容量瓶的内部和瓶口润湿后弃去，然后取约100ml清洗液做为被检样品 ，按照样品检测方法对样品进行处理，进行浸泡液内大黄酚结合蒽醌残留量检测。
六、验证数据汇总
1.大黄粉碎生产所使用的粉碎机清洁验证目视检查数据：
试验第一批：粉碎机机体内壁目视检查合格，出料口目视检查合格，最终洗液目视检查合格。
试验第二批：粉碎机机体内壁目视检查合格，出料口目视检查合格，最终洗液目视检查合格。
试验第三批：粉碎機机体内壁目视检查合格，出料口目视检查合格，最终洗液目视检查合格。
结论：三批大黄粉碎生产所使用的粉碎机放置24小时后清洁，目视检查符合标准。
2.群药粉碎生产所使用的粉碎机清洁验证目视检查数据：
试验第一批：粉碎机机体内壁目视检查合格，出料口目视检查合格，最终洗液目视检查合格。
试验第二批：粉碎机机体内壁目视检查合格，出料口目视检查合格，最终洗液目视检查合格。
试验第三批：粉碎机机体内壁目视检查合格，出料口目视检查合格，最终洗液目视检查合格。
结论：三批群药粉碎生产所使用的粉碎机放置24小时后清洁，目视检查符合标准。
3. 大黄粉碎生产所使用的粉碎机清洁验证残留限度检测数据：
试验第一批：粉碎机机体内壁大黄酚结合蒽醌擦拭取样残留量0 mg/cm2，出料口大黄酚结合蒽醌擦拭取样残留量0 mg/cm2，最终洗液大黄酚结合蒽醌残留量0 mg/ml。
试验第二批：粉碎机机体内壁大黄酚结合蒽醌擦拭取样残留量0 mg/cm2，出料口大黄酚结合蒽醌擦拭取样残留量0 mg/cm2，最终洗液大黄酚结合蒽醌残留量0 mg/ml。
试验第三批：粉碎机机体内壁大黄酚结合蒽醌擦拭取样残留量0 mg/cm2，出料口大黄酚结合蒽醌擦拭取样残留量0 mg/cm2，最终洗液大黄酚结合蒽醌残留量0 mg/ml。
结论：三批大黄粉碎生产所使用的粉碎机清洁后，最难清洁部位棉球擦拭残留量和最终清洗液检测均符合标准。
大黄粉碎、群药粉碎生产所使用的粉碎机各连续验证三批，验证完全按照已批准的验证方案进行，所有操作均符合相关标准操作规程。通过对大黄粉碎、群药粉碎生产所使用的粉碎机生产结束放置24小时后清洁并进行清洁效果确认，大黄粉碎生产所使用的粉碎机待全部清洁结束后分别进行目视检测、最终清洗液检测和最难清洗部位棉球擦拭取样检测，连续三次试验结果均合格;群药粉碎生产所使用的粉碎机待全部清洁结束后进行目视检测，连续三次试验结果均合格;故将A产品生产所使用的粉碎机的待清洁时限定为24小时。该验证结果证明A产品生产所用的粉碎机使用后，在规定的时间内按规定的清洁方法进行清洁，清洁效果符合验证标准要求，清洁操作方法可行，按照规定的清洁方法清洁后可有效的避免影响后续生产产品的质量。