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摘要：
目的：檢测局部晚期鼻咽癌患者采用诱导化疗联合同步放化疗治疗前后血清SCCAg表达水平，探讨其变化规律与疗效及预后的关系及意义。方法：采用ELISA法检60例局部晚期鼻咽癌患者诱导化疗联合同步放化疗前后血清SCCAg表达水平，同时检测60例健康人群血清SCCAg表达水平。治疗前患者与健康对照组比较采用t检验，治疗前后比较采用配对t检验。结果：局部晚期鼻咽癌患者治疗前与健康对照组血清SCCAg表达水平分别为18.87±13.86ng/mL、0.76±0.53ng/mL。局部晚期鼻咽癌患者血清SCCAg表达水平明显高于健康对照组，差异有统计学意义（t=10.106，P=0.008）。治疗前后血清SCCAg比较亦有差别， 血清SCCAg表达水平分别18.87±13.86、1.10±0.83，差别有统计学意义（t=9.85，P=0.016）。结论：多西他赛联合奈达铂诱导化疗同步适形调强放疗的近期疗效明显。检测治疗前后血清SCCAg表达水平可作为判断肿瘤治疗效果、预后的重要指标。鼻咽癌血清SCCAg表达水平变化可为病情评估、疗效评价及判断预后提供实验依据，并可为鼻咽癌患者提供有效的治疗方案及新的治疗思路。
关键词：鼻咽癌；局部晚期；化学疗法；调强放疗；鳞状细胞癌相关抗原
【中图分类号】
R322.3+1 【文献标识码】B 【文章编号】1002-3763（2014）05-0011-02
鼻咽癌是我国常见的恶性肿瘤之一，以华南、西南各省高发。早期症状不明显，仅在常规体检时发现，约70%的患者确诊时已属于局部晚期（即2008分期中的Ⅲ期或Ⅳa期）。鼻咽癌的有效治疗手段为放射治疗，化疗联合放疗可以提高局部区域控制率，并且降低肿瘤远地转移率，从而提高总生存率和无瘤生存率）[1]。目前鼻咽癌实验室检查的主要以EB病毒的检测为主。本研究通过检测血清鳞状细胞癌相关抗原（Squmaous Cell Carcinoma Antigen，SCCAg）在鼻咽癌患者放化疗前后的表达水平，探讨其与鼻咽癌的关系及临床意义。
1 资料与方法
1.1 一般资料：2011年3月至2013年12月在我院住院的60例初治鼻咽癌患者，年龄42岁至70岁，中位年龄56岁，KPS≥80分。其中男性42例，女性18例，病理诊断均为低分化鳞癌。根据鼻咽癌2008分期分为Ⅲ期（T3N0～2M0，T1～2N2M0）或Ⅳa期（T4N0～3M0，T1～3N3M0），其中Ⅲ期25例，Ⅳa期35例。治疗前行血常规、生化全套、尿常规、大便常规、心电图等检查均正常，无放化疗的禁忌症。且治疗前均行鼻咽、颈部MRI检查。
1.2 血清SCCAg测定方法：采用酶联免疫吸附试验（ELISA）方法检测，SCCAg 酶联免疫试剂盒购自瑞典康乃格公司，所有患者于治疗前1周内及放化疗结束后第12周抽取清晨空腹血3ml，严格按试剂盒说明书进行各项检测步骤，阳性判断标准：SCCAg≥1.5ng/mL。
1.3 治疗方法
1.3.1 诱导化疗：所有患者均给予诱导化疗：多西他赛75mg/m2d1静脉滴注、奈达铂25mg/m2d1～3 静脉滴注，应用多西他赛前一天开始口服地塞米松8mg、每日两次，共三天。21d为一周期，共连续两周期。化疗期间给以止吐、保护胃粘膜、对症支持等治疗。
1.3.2 同步化疗：诱导化疗结束3周开始行同步化疗：多西他赛75mg/m2d1静脉滴注、奈达铂25mg/m2d1～3 静脉滴注，应用多西他赛前一天开始口服地塞米松8mg、每日两次，共三天。21d为一周期。共连续两周期。
1.3.3 同步放疗：同步化疗第一天开始行适形调强放疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT）。采用6MV-X线照射。（1）.采用仰卧位，选择合适的头枕，用头颈肩热塑面罩固定。应用增强CT行放疗定位，层厚3mm，扫描范围从头顶至锁骨下3cm。（2）.靶区勾画：按照国际辐射单位与测量委员会（International Commission on Radiation Units and Measurements，ICRU）50号、62号报告原则，结合MRI影像资料勾画靶区，95%的等剂量曲线覆盖的计划靶体积（planning target volume，PTV），2Gy/次，5次/周，鼻咽部照射剂量95%PTV74Gy/37次，颈部淋巴结预防照射剂量95%PTV50Gy/25次，颈部肿大淋巴结照射剂量95%PTV68Gy/34次。重要脏器及危及器官如脑干、脊髓、视神经、下颌骨、腮腺等的受照射剂量均在可耐受范围内。治疗期间给以必要的营养支持、对症等治疗。
1.4 疗效评价标准：根据WHO肿瘤治疗后评价标准行疗效评价。完全缓解（CR）：肿瘤完全消失至少维持4周以上，无新病灶出现。部分缓解（PR）：肿瘤消退>50% 至少维持4周且无新病灶出现；无变化（NC）：肿瘤消退≤50%或增大≤25% 。病变进展（PD）：肿瘤增大>25%或出现新病灶。
1.5 统计学方法：用SPSS 19.0软件进行分析。治疗前患者与健康对照组、治疗前后患者血清中的测得SCCAg数据用均数±标准差（x±s）表示，均数之间的比较采用t检验，血清SCCAg在Ⅲ期、Ⅳa期中的阳性表达比较采用X2检验，P<0.05有统计学意义。
3 结果
3.1 局部晚期鼻咽癌患者60例中，阳性表达43例，阴性表达17例，阳性表达率为71.67%。治疗前与健康对照组血清SCCAg表达水平分别为18.87±13.86ng/mL、0.76±0.53ng/mL。局部晚期鼻咽癌患者血清SCCAg表达水平明显高于健康对照组，差异有统计学意义（t=10.106 ，P=0.008 ）。 3.2 60例局部晚期鼻咽癌患者中Ⅳa期35例，其中SCCAg≥1.5ng/mL 29例，<1.5ng/mL 6例，阳性表达率为82.86%；Ⅳa期25例，其中Ⅲ期SCCAg≥1.5ng/mL 14例，<1.5ng/mL 11例，阳性表达率为56%，两组比较差异有统计学意义
3 讨论
鼻咽癌的主要治疗方法为放射治疗。鼻咽癌放疗靶区极不规则，周围毗邻脑干、垂体、视神经、唾液腺等需要保护重要结构。常规的照射技术不能很好地满足鼻咽癌放射治疗靶区需要。IMRT技术可以给予靶区有效的高剂量照射从而提高了局部控制率，同时可以有效地保护靶区周围的重要器官及组织。早期的患者采用单纯放疗可获得较高的生存率和局部控制率，但对于局部晚期患者单纯放射治疗效果不佳，其失败原因多为远处转移或局部区域复发。化疗可以作用于肿瘤部位控制病灶、杀灭体内微小的转移灶，同时和放疗具有协同作用，并且可以提高局部区域控制率、降低远处转移率。Palazi2等研究认为先进、精确的放疗技术联合化疗对鼻咽癌病灶的控制及改善患者的预后有重要的作用。同期放化疗可能是目前局部晚期鼻咽癌的最佳综合治疗方法之一，多数Ⅱ期临床研究显示，局部晚期鼻咽癌采用诱导化疗联合同期放化疗取得较好疗效，不良反应可耐受3. Meta分析显示同期放化疗可以提高10%～20%局部晚期鼻咽癌患者5年生存益处。0099试验首次证实与单纯放疗相比，同期化疗加辅助化疗3年总生存率提高了31%[4]。
鼻咽癌治疗最常用的化疗方案为顺铂联合氟尿嘧啶，但该方案可加重口腔黏膜炎、有较严重的肾毒性等风险，患者常常难以耐受其副反应而影响了放疗的顺利进行。Posner[5]等的局部晚期头颈部鳞癌的临床研究中证明应用多西紫杉醇的诱导化疗联合同期放化疗能取得明显的生存获益。多西他赛为紫杉醇类抗肿瘤药，通过干扰细胞有丝分裂和分裂间期细胞功能所必需的微管网络而起抗肿瘤的作用。多西他赛可与游离的微管蛋白结合，促进微管蛋白装配成稳定的微管，同时抑制其解聚，导致丧失了正常功能的微管束的产生和微管的固定，从而抑制肿瘤细胞的有丝分裂。奈达铂作为新一代的铂类抗癌药，疗效与顺铂相当或更优，但与药物相关的耳毒性、肾毒性、消化器官毒性较顺铂发生率低。本研究应用多西他赛联合奈达铂诱导化疗及与IMRT同步治疗60例局部晚期鼻咽低分化鳞癌患者取得了良好的效果，均完全缓解。治疗结束12周复查未发现病情进展者，且所有患者均顺利完成治疗，放化疗副反应可耐受。
鳞状上皮细胞癌抗原是肿瘤相关抗原（SCCAg）TA-4的亚型，是一种糖蛋白，存在于子宫、子宫颈、肺、头颈等鳞状上皮细胞癌的细胞浆中，特别在非角化癌的细胞中，含量更丰富。SCCAg是一种新的有价值的头颈肿瘤标记物，从组织学上讲SCCAg对上皮肿瘤敏感，具有较强的抗原表达能力，应用于鳞癌是合理的选择。SCCAg存在于正常鳞状上皮和鳞癌细胞内，正常人血清只有微量，而在鳞癌病人血清中明显增高，从而阐明了检测血中该抗原的意义[6]。本研究60例患者均为低分化鳞癌，治疗前血清SCCAg阳性表达率为71.67%，提示检测血清SCCAg表达水平水平对鼻咽低分化鳞癌的诊断具有较高的敏感性。在Ⅳa期患者中阳性表达率为82.86%，Ⅲ期期患者中阳性表达率为56%，两组比较差别有统计学意义（2= 5.18 ，P=0.023），提示鼻咽癌分期越高，血清SCCAg表达阳性率越高，可作为判定鼻咽癌病情的一项指标。有研究表明宫颈鳞状细胞癌患放疗或放化疗后SCCAg水平下降不明顯者，常表明治疗反应差。本研究发现局部晚期鼻咽癌患者治疗后较治疗前血清SCCAg表达水平明显降低，治疗后病灶完全缓解，效果显著。治疗前后血清SCCAg表达水平差别有统计学意义（t=9.85，P=0.016），提示治疗反应佳。
综上所述，局部晚期鼻咽癌应用多西他赛联合奈达铂诱导化疗同步IMRT的近期疗效明显，且毒副反应可耐受，可作为局部晚期鼻咽癌的治疗选择之一。检测诱导化疗联合同步放化疗前后血清SCCAg表达水平可作为判断肿瘤治疗效果、预后的重要指标。鼻咽癌血清SCCAg表达水平变化可为病情评估、疗效评价及判断预后提供实验依据，并可为鼻咽癌患者提供有效的治疗方案及新的治疗思路。
参考文献
[1] 殷蔚伯，余子豪，徐国镇，等.肿瘤放射治疗学[M].4版.北京：中国协和医科大学出版社，2008：475.
[2] Palazi M，Orlandi E，Bossi P，et a1.Further improvement in Out-comes of nasopharyngeal carcinoma with optimized radiotherapy and induction plus concomitant chemotherapy：an update of the milan experince[J].Int J Radiation Oncology Bid Phys，2009，74（3）：774—780.
[3] 龙金华，董事，等.中华放射肿瘤学杂志2012，2l（5）：419.
[4] 付杰，胡超苏. 局部晚期鼻咽癌同期放化疗及辅助化疗的临床研究[J].中国癌症杂志2010，20（5）：372.
[5] Posner MR，Hershock DM，Blajman CR，et a1.Cisplatin and fluorouracil alone Or with docetaxel in head and neck cancer.N Engl J Med，2007，357：1705-1715.
[6] 于亚峰，肖根生，等.SCCAg在鼻咽癌病人血清中的表达和意义[J].中国耳鼻咽喉颅底外科杂志2006，12（4）：307.
目的：檢测局部晚期鼻咽癌患者采用诱导化疗联合同步放化疗治疗前后血清SCCAg表达水平，探讨其变化规律与疗效及预后的关系及意义。方法：采用ELISA法检60例局部晚期鼻咽癌患者诱导化疗联合同步放化疗前后血清SCCAg表达水平，同时检测60例健康人群血清SCCAg表达水平。治疗前患者与健康对照组比较采用t检验，治疗前后比较采用配对t检验。结果：局部晚期鼻咽癌患者治疗前与健康对照组血清SCCAg表达水平分别为18.87±13.86ng/mL、0.76±0.53ng/mL。局部晚期鼻咽癌患者血清SCCAg表达水平明显高于健康对照组，差异有统计学意义（t=10.106，P=0.008）。治疗前后血清SCCAg比较亦有差别， 血清SCCAg表达水平分别18.87±13.86、1.10±0.83，差别有统计学意义（t=9.85，P=0.016）。结论：多西他赛联合奈达铂诱导化疗同步适形调强放疗的近期疗效明显。检测治疗前后血清SCCAg表达水平可作为判断肿瘤治疗效果、预后的重要指标。鼻咽癌血清SCCAg表达水平变化可为病情评估、疗效评价及判断预后提供实验依据，并可为鼻咽癌患者提供有效的治疗方案及新的治疗思路。
关键词：鼻咽癌；局部晚期；化学疗法；调强放疗；鳞状细胞癌相关抗原
【中图分类号】
R322.3+1 【文献标识码】B 【文章编号】1002-3763（2014）05-0011-02
鼻咽癌是我国常见的恶性肿瘤之一，以华南、西南各省高发。早期症状不明显，仅在常规体检时发现，约70%的患者确诊时已属于局部晚期（即2008分期中的Ⅲ期或Ⅳa期）。鼻咽癌的有效治疗手段为放射治疗，化疗联合放疗可以提高局部区域控制率，并且降低肿瘤远地转移率，从而提高总生存率和无瘤生存率）[1]。目前鼻咽癌实验室检查的主要以EB病毒的检测为主。本研究通过检测血清鳞状细胞癌相关抗原（Squmaous Cell Carcinoma Antigen，SCCAg）在鼻咽癌患者放化疗前后的表达水平，探讨其与鼻咽癌的关系及临床意义。
1 资料与方法
1.1 一般资料：2011年3月至2013年12月在我院住院的60例初治鼻咽癌患者，年龄42岁至70岁，中位年龄56岁，KPS≥80分。其中男性42例，女性18例，病理诊断均为低分化鳞癌。根据鼻咽癌2008分期分为Ⅲ期（T3N0～2M0，T1～2N2M0）或Ⅳa期（T4N0～3M0，T1～3N3M0），其中Ⅲ期25例，Ⅳa期35例。治疗前行血常规、生化全套、尿常规、大便常规、心电图等检查均正常，无放化疗的禁忌症。且治疗前均行鼻咽、颈部MRI检查。
1.2 血清SCCAg测定方法：采用酶联免疫吸附试验（ELISA）方法检测，SCCAg 酶联免疫试剂盒购自瑞典康乃格公司，所有患者于治疗前1周内及放化疗结束后第12周抽取清晨空腹血3ml，严格按试剂盒说明书进行各项检测步骤，阳性判断标准：SCCAg≥1.5ng/mL。
1.3 治疗方法
1.3.1 诱导化疗：所有患者均给予诱导化疗：多西他赛75mg/m2d1静脉滴注、奈达铂25mg/m2d1～3 静脉滴注，应用多西他赛前一天开始口服地塞米松8mg、每日两次，共三天。21d为一周期，共连续两周期。化疗期间给以止吐、保护胃粘膜、对症支持等治疗。
1.3.2 同步化疗：诱导化疗结束3周开始行同步化疗：多西他赛75mg/m2d1静脉滴注、奈达铂25mg/m2d1～3 静脉滴注，应用多西他赛前一天开始口服地塞米松8mg、每日两次，共三天。21d为一周期。共连续两周期。
1.3.3 同步放疗：同步化疗第一天开始行适形调强放疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT）。采用6MV-X线照射。（1）.采用仰卧位，选择合适的头枕，用头颈肩热塑面罩固定。应用增强CT行放疗定位，层厚3mm，扫描范围从头顶至锁骨下3cm。（2）.靶区勾画：按照国际辐射单位与测量委员会（International Commission on Radiation Units and Measurements，ICRU）50号、62号报告原则，结合MRI影像资料勾画靶区，95%的等剂量曲线覆盖的计划靶体积（planning target volume，PTV），2Gy/次，5次/周，鼻咽部照射剂量95%PTV74Gy/37次，颈部淋巴结预防照射剂量95%PTV50Gy/25次，颈部肿大淋巴结照射剂量95%PTV68Gy/34次。重要脏器及危及器官如脑干、脊髓、视神经、下颌骨、腮腺等的受照射剂量均在可耐受范围内。治疗期间给以必要的营养支持、对症等治疗。
1.4 疗效评价标准：根据WHO肿瘤治疗后评价标准行疗效评价。完全缓解（CR）：肿瘤完全消失至少维持4周以上，无新病灶出现。部分缓解（PR）：肿瘤消退>50% 至少维持4周且无新病灶出现；无变化（NC）：肿瘤消退≤50%或增大≤25% 。病变进展（PD）：肿瘤增大>25%或出现新病灶。
1.5 统计学方法：用SPSS 19.0软件进行分析。治疗前患者与健康对照组、治疗前后患者血清中的测得SCCAg数据用均数±标准差（x±s）表示，均数之间的比较采用t检验，血清SCCAg在Ⅲ期、Ⅳa期中的阳性表达比较采用X2检验，P<0.05有统计学意义。
3 结果
3.1 局部晚期鼻咽癌患者60例中，阳性表达43例，阴性表达17例，阳性表达率为71.67%。治疗前与健康对照组血清SCCAg表达水平分别为18.87±13.86ng/mL、0.76±0.53ng/mL。局部晚期鼻咽癌患者血清SCCAg表达水平明显高于健康对照组，差异有统计学意义（t=10.106 ，P=0.008 ）。 3.2 60例局部晚期鼻咽癌患者中Ⅳa期35例，其中SCCAg≥1.5ng/mL 29例，<1.5ng/mL 6例，阳性表达率为82.86%；Ⅳa期25例，其中Ⅲ期SCCAg≥1.5ng/mL 14例，<1.5ng/mL 11例，阳性表达率为56%，两组比较差异有统计学意义
3 讨论
鼻咽癌的主要治疗方法为放射治疗。鼻咽癌放疗靶区极不规则，周围毗邻脑干、垂体、视神经、唾液腺等需要保护重要结构。常规的照射技术不能很好地满足鼻咽癌放射治疗靶区需要。IMRT技术可以给予靶区有效的高剂量照射从而提高了局部控制率，同时可以有效地保护靶区周围的重要器官及组织。早期的患者采用单纯放疗可获得较高的生存率和局部控制率，但对于局部晚期患者单纯放射治疗效果不佳，其失败原因多为远处转移或局部区域复发。化疗可以作用于肿瘤部位控制病灶、杀灭体内微小的转移灶，同时和放疗具有协同作用，并且可以提高局部区域控制率、降低远处转移率。Palazi2等研究认为先进、精确的放疗技术联合化疗对鼻咽癌病灶的控制及改善患者的预后有重要的作用。同期放化疗可能是目前局部晚期鼻咽癌的最佳综合治疗方法之一，多数Ⅱ期临床研究显示，局部晚期鼻咽癌采用诱导化疗联合同期放化疗取得较好疗效，不良反应可耐受3. Meta分析显示同期放化疗可以提高10%～20%局部晚期鼻咽癌患者5年生存益处。0099试验首次证实与单纯放疗相比，同期化疗加辅助化疗3年总生存率提高了31%[4]。
鼻咽癌治疗最常用的化疗方案为顺铂联合氟尿嘧啶，但该方案可加重口腔黏膜炎、有较严重的肾毒性等风险，患者常常难以耐受其副反应而影响了放疗的顺利进行。Posner[5]等的局部晚期头颈部鳞癌的临床研究中证明应用多西紫杉醇的诱导化疗联合同期放化疗能取得明显的生存获益。多西他赛为紫杉醇类抗肿瘤药，通过干扰细胞有丝分裂和分裂间期细胞功能所必需的微管网络而起抗肿瘤的作用。多西他赛可与游离的微管蛋白结合，促进微管蛋白装配成稳定的微管，同时抑制其解聚，导致丧失了正常功能的微管束的产生和微管的固定，从而抑制肿瘤细胞的有丝分裂。奈达铂作为新一代的铂类抗癌药，疗效与顺铂相当或更优，但与药物相关的耳毒性、肾毒性、消化器官毒性较顺铂发生率低。本研究应用多西他赛联合奈达铂诱导化疗及与IMRT同步治疗60例局部晚期鼻咽低分化鳞癌患者取得了良好的效果，均完全缓解。治疗结束12周复查未发现病情进展者，且所有患者均顺利完成治疗，放化疗副反应可耐受。
鳞状上皮细胞癌抗原是肿瘤相关抗原（SCCAg）TA-4的亚型，是一种糖蛋白，存在于子宫、子宫颈、肺、头颈等鳞状上皮细胞癌的细胞浆中，特别在非角化癌的细胞中，含量更丰富。SCCAg是一种新的有价值的头颈肿瘤标记物，从组织学上讲SCCAg对上皮肿瘤敏感，具有较强的抗原表达能力，应用于鳞癌是合理的选择。SCCAg存在于正常鳞状上皮和鳞癌细胞内，正常人血清只有微量，而在鳞癌病人血清中明显增高，从而阐明了检测血中该抗原的意义[6]。本研究60例患者均为低分化鳞癌，治疗前血清SCCAg阳性表达率为71.67%，提示检测血清SCCAg表达水平水平对鼻咽低分化鳞癌的诊断具有较高的敏感性。在Ⅳa期患者中阳性表达率为82.86%，Ⅲ期期患者中阳性表达率为56%，两组比较差别有统计学意义（2= 5.18 ，P=0.023），提示鼻咽癌分期越高，血清SCCAg表达阳性率越高，可作为判定鼻咽癌病情的一项指标。有研究表明宫颈鳞状细胞癌患放疗或放化疗后SCCAg水平下降不明顯者，常表明治疗反应差。本研究发现局部晚期鼻咽癌患者治疗后较治疗前血清SCCAg表达水平明显降低，治疗后病灶完全缓解，效果显著。治疗前后血清SCCAg表达水平差别有统计学意义（t=9.85，P=0.016），提示治疗反应佳。
综上所述，局部晚期鼻咽癌应用多西他赛联合奈达铂诱导化疗同步IMRT的近期疗效明显，且毒副反应可耐受，可作为局部晚期鼻咽癌的治疗选择之一。检测诱导化疗联合同步放化疗前后血清SCCAg表达水平可作为判断肿瘤治疗效果、预后的重要指标。鼻咽癌血清SCCAg表达水平变化可为病情评估、疗效评价及判断预后提供实验依据，并可为鼻咽癌患者提供有效的治疗方案及新的治疗思路。
参考文献
[1] 殷蔚伯，余子豪，徐国镇，等.肿瘤放射治疗学[M].4版.北京：中国协和医科大学出版社，2008：475.
[2] Palazi M，Orlandi E，Bossi P，et a1.Further improvement in Out-comes of nasopharyngeal carcinoma with optimized radiotherapy and induction plus concomitant chemotherapy：an update of the milan experince[J].Int J Radiation Oncology Bid Phys，2009，74（3）：774—780.
[3] 龙金华，董事，等.中华放射肿瘤学杂志2012，2l（5）：419.
[4] 付杰，胡超苏. 局部晚期鼻咽癌同期放化疗及辅助化疗的临床研究[J].中国癌症杂志2010，20（5）：372.
[5] Posner MR，Hershock DM，Blajman CR，et a1.Cisplatin and fluorouracil alone Or with docetaxel in head and neck cancer.N Engl J Med，2007，357：1705-1715.
[6] 于亚峰，肖根生，等.SCCAg在鼻咽癌病人血清中的表达和意义[J].中国耳鼻咽喉颅底外科杂志2006，12（4）：307.