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【摘要】 目的：探讨吸入小剂量沙美特罗/丙酸氟替卡松治疗咳嗽变异性哮喘的临床效果。方法：选取咳嗽变异性哮喘患者96例，随机分为A、B两组：在常规治疗基础上，A组给予吸入沙美特罗/丙酸氟替卡松（50/100 μg，2次/d），B组给予吸入丙酸倍氯米松（250 μg，2次/d），经过8周的治疗后观察统计两组患者的咳嗽积分、PEF改善情况。结果：两组患者经2～4周的治疗后，A组患者的咳嗽积分、PEF改善率明显高于B组，比较差异有统计学意义（P<0.05）；8周后两组咳嗽积分比较差异无统计学意义（P>0.05），但PEF比较差异有统计学意义（P<0.05）。结论：小剂量沙美特罗/丙酸氟替卡松治疗咳嗽变异性哮喘可以缩短疗程，提高疗效，减轻患者的痛苦，优于单一应用糖皮质激素。
【关键词】 咳嗽变异性哮喘； 吸入治疗； 沙美特罗/丙酸氟替卡松； 临床疗效
咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma， CVA）是以咳嗽为唯一或主要症状的特殊类型的哮喘。CVA的临床特点是慢性咳嗽，病理生理特点是呼吸道的慢性炎症及气道高反应性。我国的“咳嗽的诊断与治疗指南（2009年版）”推荐吸入小剂量的糖皮质激素联合支气管舒张剂治疗咳嗽变异性哮喘[1]。舒利迭（沙美特罗/氟替卡松）是吸入型长效β2受体激动剂与吸入激素的组合，既可舒张支气管，又可以抑制气道的异常炎症反应，起到协同作用，达到良好治疗效果。本研究旨在探讨使用小剂量沙美特罗/丙酸氟替卡松对咳嗽变异性哮喘的治疗作用。
1 资料与方法
1.1 一般资料 研究对象为本科2010年6月-2012年4月门诊确诊的咳嗽变异性哮喘患者96例，男51例，女45例，年龄18岁～62岁。入选标准：（1）慢性咳嗽8周以上，常伴有明显的夜间刺激性干咳，X线胸片或胸部CT正常；（2）呼气峰流速（peak expiratory flow， PEF）日间变异率>20%，或支气管舒张试验阳性；（3）咳嗽症状积分≥2分。排除标准：（1）慢性心肺疾病；（2）胸肺恶性肿瘤；（3）高血压病服用ACEI类药物；（4）职业性接触化学物质、粉尘；（5）对抗胆碱能药物或β2受体激动剂及激素类药物过敏的患者。
1.2 方法 入选患者随机分成A、B两组，A组给予吸入沙美特罗/丙酸氟替卡松（50/100 μg，2次/d），B组给予吸入丙酸倍氯米松（250 μg，2次/d）；所有患者均按正确的使用方法吸入药物，然后漱口，疗程1个月，均顺利完成试验，中途无退出。沙美特罗/丙酸氟替卡松干粉剂（舒利迭，英国葛兰素史克公司生产，规格50/100 μg），丙酸倍氯米松（英国葛兰素史克公司生产，规格250 μg）。
1.3 观察指标及疗效评价标准 测定治疗前、治疗后第2周、第4周及第8周的咳嗽症状积分、夜间PEF。参照《咳嗽的诊断与治疗指南》（2009版）夜间咳嗽症状积分标准：0分，无咳嗽；1分，入睡时短暂咳嗽或偶有夜间咳嗽；2分，因咳嗽轻度影响夜间睡眠；3分，因咳嗽严重影响夜间睡眠[1]。PEF疗效标准：PEF增加量>35 L/min或治疗后PEF≥80 L/min预计值，PEF昼夜波动率<20%；显效：较治疗前比较PEF增加量范围25～35 L/min，或治疗后PEF在预计值60～79 L/min，PEF昼夜波动率<20%；有效：PEF增加量范围15～24 L/min；无效：PEF测定值无改善或反而加重[2]。治疗期间观察血压、心率及心电图改变，并记录所有不良事件。
1.4 统计学处理 使用PEMS 3.1统计学软件进行分析，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，计数资料采用 字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组疗效比较 治疗前两组患者咳嗽积分和PEF比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后第2周两组咳嗽积分、PEF比较差异均有统计学意义（P<0.05）；治疗第4周咳嗽积分、PEF比较差异均有统计学意义（P<0.05）；治疗第8周两组咳嗽积分比较差异无统计学意义（P>0.05），两组PEF比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表1和表2。
2.2 不良反应发生情况 实验中两组耐受性均良好，治疗前后两组患者血压、心率和心电图均无明显异常。治疗后A组有3例出现声嘶和咽部不适，B组有2例。两组患者不良事件发生率分别为6.2%和4.1%，比较差异无统计学意义（P>0.05）。
3 讨论
咳嗽变异性哮喘是一种特殊类型的哮喘，临床表现主要为刺激性干咳。因皮质醇分泌在午夜点最低，凌晨点分泌渐增高，故其咳嗽多为清晨或（和）夜间为主[3]，无明显的喘息、气促等症状或体征。但它与典型哮喘具有相同的气道炎症的改变，至少有30%成人CVA患者会在数年内发展为典型哮喘[4]，故应及早控制。目前认为，吸入性糖皮质激素是治疗轻中度哮喘的首选药物[5-6]，因为它直接作用于呼吸道，所需剂量小，全身性不良反应较少。美国指南则推荐支气管扩张剂联合吸入性激素为治疗首选[7]，故本文采用的是吸入小剂量沙美特罗/丙酸氟替卡松治疗咳嗽变异性哮喘。丙酸氟替卡松及丙酸倍氯米松均为糖皮质激素，但是前者的脂溶性是后者的3倍，吸入后对糖皮质激素受体有高度选择性，它可以作用于炎症的多个环节，抑制多种炎性细胞的活化及炎性因子的生成，从而减轻气道炎症。沙美特罗为长效β2受体激动剂，它的分子结构中具有较长的侧链，因此具有较强的脂溶性和对β2受体较高的选择性，其舒张支气管平滑肌的作用可维持12 h以上[8]。它的作用机理是通过刺激细胞内的腺苷酸活化酶，提高cAMP水平，从而使支气管平滑肌松弛[8]。另外，沙美特罗还可以通过抑制气道平滑肌细胞的增殖和炎症介质的释放、激活中性粒细胞从而发挥抗炎作用[9]，进一步减轻气道炎症。这两类药物作用机制不同，联合吸入沙美特罗和氟替卡松治疗CVA，具有协同作用[10]。从本组研究结果可看出，小剂量沙美特罗/丙酸氟替卡松治疗咳嗽变异性哮喘可以缩短疗程，提高疗效，减轻患者的痛苦，优于单一应用糖皮质激素。 参考文献
[1] 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.咳嗽的诊断与治疗指南[J].中华结核和呼吸杂志，2009，32（6）：407-413.
[2] 李明华，殷凯生，董竞成.哮喘病药物治学[M].北京：人民卫生出版社，2003：436-437.
[3] 汤国华.咳嗽变异性哮喘26例临床分析[J].中国医学创新，2009，6（34）：60.
[4] Matsumoto H， Niimi A， Takemura M， et al. Prognosis of cough variant asthma： a retrospective analysis[J].J Asthma，2006，43（2）：131-135.
[5] Watanabe N， Makino S， Kihara N， et al. Study of personal best value of peak expiratory flow in patients with asthma-comparison of the highest value of daily PEF under good control and the highest value of daily PEF obtained after using repeated inhaled beta 2-agonist during high-dose inhaled steroid treatment[J]. Arerugi，2008，57（12）：1284-1292.
[6] 高宝平.成年人咳嗽变异性哮喘早期诊断及治疗的临床意义[J].中国医学创新，2011，8（7）：63-64.
[7] Dicpinigaitis P V. Chronic cough due to asthma： ACCP evidence-based clinical practice guidelines[J]. Chest，2006，129（suppl 1）：75S-79S.
[8] 朱阿瑾.沙美特罗替卡松粉吸入剂治疗儿童支气管哮喘47例临床疗效观察[J].中国医学创新，2010，7（144）：84-85.
[9] 姚婉贞，常春.支气管舒张剂和吸人糖皮质激素在慢性阻塞性肺疾病中的应用[J].中华结核和呼吸杂志，2007，30（3）：223.
[10] Sin D D， Man S F， Marciniuk D D， et al. The effects of fluticasone with or without salmeterol on systemic biomarkers of inflammation in chronic obstructive pulmonary disease[J]. Am J Respir Cir Care Med，2008，177（11）：1207-1214.
（收稿日期：2012-12-07） （本文编辑：王宇）
【关键词】 咳嗽变异性哮喘； 吸入治疗； 沙美特罗/丙酸氟替卡松； 临床疗效
咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma， CVA）是以咳嗽为唯一或主要症状的特殊类型的哮喘。CVA的临床特点是慢性咳嗽，病理生理特点是呼吸道的慢性炎症及气道高反应性。我国的“咳嗽的诊断与治疗指南（2009年版）”推荐吸入小剂量的糖皮质激素联合支气管舒张剂治疗咳嗽变异性哮喘[1]。舒利迭（沙美特罗/氟替卡松）是吸入型长效β2受体激动剂与吸入激素的组合，既可舒张支气管，又可以抑制气道的异常炎症反应，起到协同作用，达到良好治疗效果。本研究旨在探讨使用小剂量沙美特罗/丙酸氟替卡松对咳嗽变异性哮喘的治疗作用。
1 资料与方法
1.1 一般资料 研究对象为本科2010年6月-2012年4月门诊确诊的咳嗽变异性哮喘患者96例，男51例，女45例，年龄18岁～62岁。入选标准：（1）慢性咳嗽8周以上，常伴有明显的夜间刺激性干咳，X线胸片或胸部CT正常；（2）呼气峰流速（peak expiratory flow， PEF）日间变异率>20%，或支气管舒张试验阳性；（3）咳嗽症状积分≥2分。排除标准：（1）慢性心肺疾病；（2）胸肺恶性肿瘤；（3）高血压病服用ACEI类药物；（4）职业性接触化学物质、粉尘；（5）对抗胆碱能药物或β2受体激动剂及激素类药物过敏的患者。
1.2 方法 入选患者随机分成A、B两组，A组给予吸入沙美特罗/丙酸氟替卡松（50/100 μg，2次/d），B组给予吸入丙酸倍氯米松（250 μg，2次/d）；所有患者均按正确的使用方法吸入药物，然后漱口，疗程1个月，均顺利完成试验，中途无退出。沙美特罗/丙酸氟替卡松干粉剂（舒利迭，英国葛兰素史克公司生产，规格50/100 μg），丙酸倍氯米松（英国葛兰素史克公司生产，规格250 μg）。
1.3 观察指标及疗效评价标准 测定治疗前、治疗后第2周、第4周及第8周的咳嗽症状积分、夜间PEF。参照《咳嗽的诊断与治疗指南》（2009版）夜间咳嗽症状积分标准：0分，无咳嗽；1分，入睡时短暂咳嗽或偶有夜间咳嗽；2分，因咳嗽轻度影响夜间睡眠；3分，因咳嗽严重影响夜间睡眠[1]。PEF疗效标准：PEF增加量>35 L/min或治疗后PEF≥80 L/min预计值，PEF昼夜波动率<20%；显效：较治疗前比较PEF增加量范围25～35 L/min，或治疗后PEF在预计值60～79 L/min，PEF昼夜波动率<20%；有效：PEF增加量范围15～24 L/min；无效：PEF测定值无改善或反而加重[2]。治疗期间观察血压、心率及心电图改变，并记录所有不良事件。
1.4 统计学处理 使用PEMS 3.1统计学软件进行分析，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，计数资料采用 字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组疗效比较 治疗前两组患者咳嗽积分和PEF比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后第2周两组咳嗽积分、PEF比较差异均有统计学意义（P<0.05）；治疗第4周咳嗽积分、PEF比较差异均有统计学意义（P<0.05）；治疗第8周两组咳嗽积分比较差异无统计学意义（P>0.05），两组PEF比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表1和表2。
2.2 不良反应发生情况 实验中两组耐受性均良好，治疗前后两组患者血压、心率和心电图均无明显异常。治疗后A组有3例出现声嘶和咽部不适，B组有2例。两组患者不良事件发生率分别为6.2%和4.1%，比较差异无统计学意义（P>0.05）。
3 讨论
咳嗽变异性哮喘是一种特殊类型的哮喘，临床表现主要为刺激性干咳。因皮质醇分泌在午夜点最低，凌晨点分泌渐增高，故其咳嗽多为清晨或（和）夜间为主[3]，无明显的喘息、气促等症状或体征。但它与典型哮喘具有相同的气道炎症的改变，至少有30%成人CVA患者会在数年内发展为典型哮喘[4]，故应及早控制。目前认为，吸入性糖皮质激素是治疗轻中度哮喘的首选药物[5-6]，因为它直接作用于呼吸道，所需剂量小，全身性不良反应较少。美国指南则推荐支气管扩张剂联合吸入性激素为治疗首选[7]，故本文采用的是吸入小剂量沙美特罗/丙酸氟替卡松治疗咳嗽变异性哮喘。丙酸氟替卡松及丙酸倍氯米松均为糖皮质激素，但是前者的脂溶性是后者的3倍，吸入后对糖皮质激素受体有高度选择性，它可以作用于炎症的多个环节，抑制多种炎性细胞的活化及炎性因子的生成，从而减轻气道炎症。沙美特罗为长效β2受体激动剂，它的分子结构中具有较长的侧链，因此具有较强的脂溶性和对β2受体较高的选择性，其舒张支气管平滑肌的作用可维持12 h以上[8]。它的作用机理是通过刺激细胞内的腺苷酸活化酶，提高cAMP水平，从而使支气管平滑肌松弛[8]。另外，沙美特罗还可以通过抑制气道平滑肌细胞的增殖和炎症介质的释放、激活中性粒细胞从而发挥抗炎作用[9]，进一步减轻气道炎症。这两类药物作用机制不同，联合吸入沙美特罗和氟替卡松治疗CVA，具有协同作用[10]。从本组研究结果可看出，小剂量沙美特罗/丙酸氟替卡松治疗咳嗽变异性哮喘可以缩短疗程，提高疗效，减轻患者的痛苦，优于单一应用糖皮质激素。 参考文献
[1] 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.咳嗽的诊断与治疗指南[J].中华结核和呼吸杂志，2009，32（6）：407-413.
[2] 李明华，殷凯生，董竞成.哮喘病药物治学[M].北京：人民卫生出版社，2003：436-437.
[3] 汤国华.咳嗽变异性哮喘26例临床分析[J].中国医学创新，2009，6（34）：60.
[4] Matsumoto H， Niimi A， Takemura M， et al. Prognosis of cough variant asthma： a retrospective analysis[J].J Asthma，2006，43（2）：131-135.
[5] Watanabe N， Makino S， Kihara N， et al. Study of personal best value of peak expiratory flow in patients with asthma-comparison of the highest value of daily PEF under good control and the highest value of daily PEF obtained after using repeated inhaled beta 2-agonist during high-dose inhaled steroid treatment[J]. Arerugi，2008，57（12）：1284-1292.
[6] 高宝平.成年人咳嗽变异性哮喘早期诊断及治疗的临床意义[J].中国医学创新，2011，8（7）：63-64.
[7] Dicpinigaitis P V. Chronic cough due to asthma： ACCP evidence-based clinical practice guidelines[J]. Chest，2006，129（suppl 1）：75S-79S.
[8] 朱阿瑾.沙美特罗替卡松粉吸入剂治疗儿童支气管哮喘47例临床疗效观察[J].中国医学创新，2010，7（144）：84-85.
[9] 姚婉贞，常春.支气管舒张剂和吸人糖皮质激素在慢性阻塞性肺疾病中的应用[J].中华结核和呼吸杂志，2007，30（3）：223.
[10] Sin D D， Man S F， Marciniuk D D， et al. The effects of fluticasone with or without salmeterol on systemic biomarkers of inflammation in chronic obstructive pulmonary disease[J]. Am J Respir Cir Care Med，2008，177（11）：1207-1214.
（收稿日期：2012-12-07） （本文编辑：王宇）