对一个遗传性凝血因子Ⅺ(coagulation factor Ⅺ，FⅪ)缺陷症患者家系进行表型和基因检测，寻找致病基因并初步探讨其分子致病机制。
方法检测先证者及其家系成员的血浆凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)、纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)含量、血浆凝血因子Ⅷ活性(coagulation factor Ⅷ activity，FⅧ∶C)、凝血因子Ⅸ活性(coagulation factor Ⅸ activity，FⅨ∶C )、FⅪ活性(FⅪ activity，FⅪ∶C)、凝血因子Ⅻ活性(coagulation factor Ⅻ activity，FⅫ∶C)和狼疮抗凝物(lupus antieoagulation，LA)；ELISA法检测FⅪ抗原(FⅪ antigen，FⅪ∶Ag)等指标，明确临床表型诊断。采用DNA直接测序法分析先证者F11基因15个外显子、侧翼序列以及5′端、3′端非翻译区序列，发现突变位点后用反向测序予以证实，并检测家系成员相应的突变位点区域。采用ClustalX-2.1-win软件分析氨基酸突变位点的保守性；用PolyPhen-2 、PROVEAN、SIFT和Mutation Taster 4个在线生物信息学软件分析突变对蛋白质功能的影响；用Swiss-PdbViewer软件对突变位点进行蛋白模型和氨基酸相互作用分析。
结果先证者APTT为69.6 s，明显延长，其FⅪ∶C和FⅪ∶Ag均明显下降，分别为6%和10.7%；其母亲、姐姐、大妹、弟弟、女儿和儿子APTT均稍延长，FⅪ∶C和FⅪ∶Ag也均有不同程度下降(为正常对照的50%左右)。基因分析发现先证者F11基因第7外显子的c.738G>A(p.Trp228stop)杂合无义突变及第13外显子的c.1556G>C(p.Trp501Ser)杂合错义突变；其母亲、姐姐和女儿存在p.Trp228stop突变杂合子，大妹、弟弟和儿子存在p.Trp501Ser突变杂合子；其丈夫和小妹均为野生型。保守性分析结果表明，Trp501在同源物种间高度保守。4个生物信息学软件对该突变的预测结果一致：PolyPhen-2评分结果为1.000分，PROVEAN评分结果为－11.565分，均预示此突变是可能致病性的突变；SIFT评分结果为0.00分，预示此突变可影响蛋白质功能；Mutation Taster评分结果为0.9999分，预示此突变可引起相关疾病。突变蛋白模型分析显示，在野生型FⅪ蛋白质中，非极性疏水的Trp501含有两个苯环，其主链和Gln512的主链形成1个氢键；当突变为极性亲水性的Ser501后，其两个苯环消失，原有的氢键没有改变，但其侧链与His396的苯环增加了1个氢键，导致蛋白质结构改变。
结论该家系F11基因第7外显子c.738G>A杂合无义突变及第13外显子c.1556G>C杂合错义突变可能与该家系FⅪ水平减低有关。