任国宾:开拓药物晶体工程技术研究新时代

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  《易·系辞》中说:“形而上者谓之道,形而下者谓之器。”反映到科學研究上,基础理论研究便是形而上的,产业转化便是形而下的。很少有人能够既在基础研究领域做出重要成果,又在产业转化方面有实在成效。一直从事药物晶体工程技术研究的华东理工大学特聘教授任国宾便是这样一位“能上能下”、真正打通产学研用链条的科研工作者。
  十多年来,他带领团队在药物晶体工程方面开展了系统性的理论研究和技术攻关,将理论预测与实验研究结合起来,在预测、发现、制备等环节实现了一系列重大技术突破,合作企业近3年累计新增利润上亿元,提升了我国特定固体形态药物制备技术水平,对促进我国制药产业的转型与发展具有极为重要的意义。
  厚积薄发 完成从化工到制药的转型
  任国宾是一名70后,祖籍河南。河南庞大的人口数字使升学压力陡增,即便如此,任国宾仍以优异的成绩考入了郑州大学的王牌专业——化工工艺专业。在那里,他打下了坚实的研究基础。
  1997年,任国宾顺利毕业,进入河南某企业工作。然而,天有不测风云,一场金融危机迅速席卷东南亚,我国也受到影响。“刚好是经济最不好的时候,我们也不发工资,我记得第一次发工资是一人一吨尿素。”任国宾回忆道。现实的困厄,让他决定考研。
  1999年,他顺利考取母校化工工艺专业研究生,跟随导师郭士岭教授和詹予忠教授做有关药物结晶的研究工作。通过硕士阶段的学习和接触,让任国宾的知识结构完成了从单纯的化工到制药的转型,也看清了制药的研究前景。“从那时起,便将药物结晶研究作为自己将来的发展方向。”任国宾回忆说。
  2002年,任国宾硕士毕业,他选择继续深造,成功考取天津大学博士研究生,师从有“中国工业结晶之母”之称的王静康院士。在王院士的指导下,任国宾学术积淀日益深厚,俨然一颗新星冉冉升起。博士论文做的介稳晶型药物结晶过程研究获得国家发明专利授权,并通过与企业合作顺利投产。小试牛刀,便发出夺目光辉。
  任国宾博士后研究结束,面临出站后的选择。就在这时,有朋友看了他的学术论文后,非常欣赏,多次和他联系,希望他能够加入全球顶尖的制药巨头诺华制药在苏州的研究中心。   多年来,国外制药企业凭借其先进的技术和雄厚的资金,一方面不断开展创新药物研究,另一方面,不断地将从我国进口的原料药粗品生产出高质量的成品药返销中国市场,获得更高的利润。相比之下,我国在创新药固态化学知识产权保护、仿制药新型固体形态开发、药物的生产过程中特定固体形态药物的控制等方面相对落后。
  “因此,开展药物晶体工程技术研究,提升特定固体形态药物制备技术水平,对促进中国制药产业的转型与发展意义非凡。”作为较早投身药物晶体工程研究的专家,任国宾对现实有着清醒的认识。
  作为近年兴起的一门新型、综合、交叉性学科,药物晶体工程涉及制剂、药分、药理、药化、晶体学、化学工程等学科,要从理论上实现突破,展开系统研究谈何容易?要在重重阻隔的专利壁垒中寻得出路,又谈何容易?怎么办?成为摆在所有人面前的难题。
  初生牛犊不怕虎,一群70后、80后甚至90后,在任国宾的带领下向着业界难题发起了冲锋。
  石破天惊 促进制药产业转型
  牵牛要牵牛鼻子。首先他们将突破口锁定晶型预测难题,只有解决了这个难题,才能更好地指导实验,并最终得以运用。
  随着量子与计算化学的发展,理论研究者已开始尝试根据分子结构性质对化合物的固体形态进行预测。然而,固体形态预测技术及其对实验研究的支持依然存在诸多缺陷和问题,如计算周期长、效率低、成本高,严重阻碍了固体形态预测与实验研究的契合以及新型固体形态发现概率的提升。“这个问题一直困扰着业界,挑战也非常大。”任国宾说。
  为此,任国宾带领团队与深圳晶泰科技有限公司合作,通过理论计算与实验结果结合,建立一系列分子的固体形态行为数据库,寻找固体形态形成的关键因素和规律。他们想到利用机器学习和数据挖掘技术,努力寻找代表性的分子描述符,归纳获得不同描述符对各种固体形态产生的影响规律,提高药物新型固体形态的预测效率,指导实验研究。
  紧接着,他们要解决的就是晶型的发现难题。制药行业传统的药物固体形态筛选过程往往不能准确获得药物的全部潜在固体形态,这将为企业在知识产权保护以及上市药物的安全性、有效性、质量控制等方面带来不可预估的潜在风险。
  任国宾提出同时考察外部结晶条件和分子内部结构因素的影响,利用外源物理场进行药物新型固体形态的筛查实验,从而能够更全面地获得该药物的潜在固体形态,其结果与基于预测得到的低能区药物固体形态高度重合。这一难题再次被他们攻破。
  以上两大重要技术突破,在实际应用中也表现不俗。在此基础上,任国宾团队为上海医药工业研究院、浙江海正药业股份有限公司等多家企業开发了积雪草酸、人参皂苷C-K等多个药物的新型固体形态。
  药物新型固体形态的预测、发现难题得到圆满解决,但任国宾和团队并没有停下追逐的脚步。在业界,经典结晶理论认为结晶过程可以分为成核与晶体生长两个过程,强调相变后的过程控制。任国宾和团队提出依据相变前超分子组装调控及晶核微环境控制的理念,进一步调控体系流体力学、溶剂与溶质分子作用,从而控制传统意义上“不稳定”晶胚的形成,并结合过程分析技术,监测晶核微环境的变化,亦即溶质分子簇因相互极化作用而发生形状的改变,对特定固体形态药物进行点、线、面的过程控制,从而实现特定固体形态药物的新工艺开发和产业化应用,在提高效率的同时减少质量降低的风险,缩短生产周期。
  此外,科研成果要想顺利实现产业化,还需要与企业形成良好的合作关系。“企业最清楚他要什么,如果给不了企业需要的,那无异于闭门造车。我喜欢把复杂的问题简单化。”任国宾在企业待过,他深知企业关心的核心问题,所以能真真正正地站在企业的角度去考虑,帮助企业解决实际操作中遇到的问题。他最喜欢去企业的生产线调研,愿意去第一线的生产车间,跟技术工人交流。“俯下身子,才能发现问题。”任国宾说。任国宾的举动赢得了企业的信赖,为企业创造了可观的利润,也从中获得了珍贵的第一手材料。他带领团队从实际问题中总结凝练出科学问题,并最终在基础研究领域获得突破。
  在药物晶体工程技术研究上,任国宾带领团队做出的成绩有目共睹。可他们并没有就此止步,还开始关注反晶体工程研究。他笑称:“我们在当自己的掘墓人。”可以预见,任国宾的科研之路正越走越宽。
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