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[摘要] 目的 对比观察环孢素A（CsA）与环磷酰胺（CTX）联合激素治疗特发性膜性肾病的疗效与安全性。 方法 选取门诊长期随访的经肾活检确诊的特发性膜性肾病患者40例，随机分为CsA组与CTX组各20例，分别给予CsA联合糖皮质激素，CTX联合糖皮质激素治疗，疗程12个月。观察各组治疗前后尿蛋白定量、血浆白蛋白、血脂、肝、肾功能、血白细胞总数变化及其他不良反应，及两组患者治疗前后的缓解率。 结果 治疗3、6个月末CsA组的尿蛋白定量[关键词] 环孢素A；环磷酰胺；激素；特发性膜性肾病
[中图分类号] R692.3 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2014）16-16-04
Comparison on the therapeutic effect of cyclosporin A and cyclophosphamide in the treatment of idiopathic membranous nephropathy
CHEN Zhongfeng1 ZHANG Jianwei2 XIA Nannan1 HE Bing1
1.Department of Nephrology，Zhengzhou Central Hospital Affiliated to Zhengzhou University，Zhengzhou 450007，China；2.Henan Traditional Chinese Medicine College， Zhengzhou 450000， China
[Abstract] Objective To observe comparatively the efficacy and safety of cyclosporine A （CsA） and cyclophosphamide（CTX） combined hormone in the treatment of idiopathic membranous nephropathy（IMN）. Methods 40 outpatients who were followed-up for a long time with idiopathic membranous nephropathy（IMN） confirmed by biopsy were randomLy divided into two groups： CsA group and CTX group. Treatments were given respectively CsA combined with glucocorticoids， CTX combined with glucocorticoids for 12 months. To observe changes in 24h urinary protein，serum albumin，serum cholesterol， liver function，kidney function， blood leukocytes，other adverse reactions， and remission rates before and after treatment in each group. Results The 24h urine protein and serum cholesterol of CsA group were lower significantly than CTX group after treatment for 3 months and 6months（P<0.05），serum albumin was higher significantly than CTX group（P<0.05），while the leukocyte of CTX group was lower significantly than CsA group after treatment for 6 months（P<0.05），The ALT and SCr of two groups has no significant difference（P>0.05）.The remission rate of CsA group was higher significantly than CTX group after treatment for 3 months and 6months （x2 =5.11， P<0.05；x2 = 4.26，P<0.05），There was no significant difference in remission rate in both groups after treatment for12 months（x2 =0.11，P>0.05）. Conclusion Compared with CTX， CsA combined with hormone has equivalent efficacy in treatment for the IMN， but CsA has faster onset， better curative effect， less adverse reactions than CTX.
[Key words] Cyclosporine A； Cyclophosphamide； Hormone； Idiopathic membranous nephropathy
特發性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）免疫介导的肾小球疾病，是肾病综合征中最常见的病理类型之一，其临床表现有轻重不同，预后差别较大。IMN的治疗一直存在很大争议，至今没有公认的疗效满意的治疗方案，有研究认为单纯 激素治疗效果不佳，临床上以激素联合CTX较为常用，但因其副作用较多而严重，患者难以耐受[1]，因此，寻找疗效较好，毒性较低的IMN治疗方案一直是临床噬待解决的问题[2-3]。自1985年环孢素A（cyclosporineA，CsA）首次用于治疗肾病综合征以来，取得了较好的疗效，随着CsA的广泛应用，近年
2.3 不良反应比较
观察结束后据统计，CsA组出现1例高血压，经服用降压药物后，血压控制正常；1例高尿酸血症，经多饮水、低嘌呤饮食及加用促尿酸排泄的药物治疗后恢复正常；1例患者出现多毛与牙龈增生，但未影响治疗。该组患者未见明显肝、肾毒性、胃肠道不适及震颤等症。CTX组外周白细胞减少6例；肝功能损害2例；脱发1例。经减药后恢复正常。本组未见出血性膀胱炎，考虑与应用CTX时充分水化有关。CsA组患者的不良反应发生率（15%）显著低于CTX组（45%）（x2=4.29，P<0.05）。
3 讨论
特发性膜性肾病是中老年肾病综合征常见的病理类型，约占36.1%[6]。目前治疗IMN的药物主要包括糖皮质激素、环磷酰胺、环孢素A、霉酚酸酯、他克莫司等，以上各种药物对治疗IMN的效果不完全相同，对于IMN的治疗尚有一定争议。有循证医学显示，IMN患者的临床表现为肾病综合征时，单纯激素治疗往往无效，肾脏存活率不能改善[7]，目前较为常用的一种治疗方法为激素联合环磷酰胺，国内多以口服环磷酰胺100mg/d或静脉应用0.5～1.0g/月，同时口服泼尼松0.5mg/（kg·d），CTX累积剂量为6～12g，一般不超过8g。一项平均随访11年的RCT研究显示，CTX联合激素能够提高蛋白尿的缓解率为72%[8]，本观察随访12个月后，CTX组患者的蛋白尿缓解率为70%，与该文献报道一致。另一种为激素联合CsA疗法，国内为采用的CsA剂量为3～5mg/（kg·d），治疗3个月后减量维持1年左右。但对于治疗前肾活检有明显间质、小管病变者和（或）已有肌酐升高者应慎用。北美11个肾病中心的RCT研究应用CsA联合小剂量激素治疗IMN 6个月，蛋白尿的缓解率为75%，明显优于对照组，本观察随访6个月后，CsA组患者的蛋白尿缓解率为77%，与该文献报道基本一致。但是在减药后复发率高，远期疗效尚不确定。本观察中有2例患者在减药过程中病情复发。
本研究观察显示：激素分别与CsA及CTX联合治疗IMN，均能较好地缓解病情，尿蛋白定量及胆固醇水平较治疗前明显下降，血浆白蛋白较治疗前显著上升，差异均有统计学意义，但CsA组患者缓解所需的时间短，起效更快，治疗3个月后CsA组缓解率就明显高于CTX组，但随着疗程的延长，至12个月末时两组的缓解率差异就无统计学意义，与国内部分学者[9-11]的研究结果相一致，我们考虑造成这一现象的原因是CsA可以通过调整剂量在短期内达到有效血药浓度，而CTX尚未达到累计剂量所致。
两组患者治疗期间，CTX组患者白细胞较治疗前明显下降，差异有统计学意义，但两组患者均为出现严重感染及肝、肾功能损害等副作用。而且随着环孢素A用量的减少，患者血压、高尿酸血症、牙龈增生、体毛增多等均减轻或消失，不影响继续治疗[12]。
综上所述，我们通过观察发现：CsA和CTX对IMN的治疗均有一定的效果，但两组比较，CTX组患者的病情缓解发生迟于CsA组，在缓解率方面，观察满12个月时未见明显的治疗差异，但CsA组患者的复发率高于CTX组，对于这两种药物的远期疗效、延长肾脏长期存活率以及安全性方面，仍然需进一步的随访观察。
[参考文献]
[1] 袁伟杰，黄潔波.环磷酰胺对两性生殖系统毒性损伤的临床研究进展[J].中国中西医结合杂志，2010，11（7）：568-570.
[2] McQuarrie EP，Stirling CM，Geddes CC.Idiopathic membranous nephropathy and nephritic syndrome： outcome in the era of evidence-based therapy[J].Nephrol Dial Transplant，2012，2（7）：235-242.
[3] Quaglia M，Stratta P.Idiopathic membranous nephropathy：management strategies[J].Drugs，2009，69（10）：1303-1317.
[4] 沈琪，卢思广，刘建胜，等.环孢素A治疗成人原发性肾病综合征的系统评价[J].中华肾脏病杂志，2007，23（10）：679-680.
[5] 刘志红，李志军，吴燕，等.雷公藤多甙联合小剂量激素治疗特发性膜性肾病前瞻性对照研究[J].肾脏病与透 析肾移植杂志，2009，18（4）：303-309.
[6] 杨桢华，刘倩，伍巧源，等.原发性肾小球疾病患者的肾脏病理与临床特征[J].广西医科大学学报，2012，29（4）：571-572.
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[7] Scohieppati A，Perna A，Zamora J，et al. Immunousuppressive treatment for idiopathic membranous nephropathy in adults with nephritic syndrome[J].Cochrane Database Syst Rev，2004，18（4）：CDO04293.
[8] Jha V，Ganguli A，Saha TK，et al.A randomized， controlled trial of steroids and cyclophosphamide in adults with nephrotic syndrome caused by idiopathic membranous nephropathy[J].Am Soc Nephrol，2007，18（6）：1899-1904.
[9] 李国富，刘婷，包蓓艳.环孢素A与环磷酰胺联合激素治疗膜性肾病的疗效比较[J].中国中西医结合肾病杂志，2011，12（6）：522-525.
[10] 刘继承，安自民，张立存，等.环孢素A联合激素治疗膜性肾病的疗效观察[J].齐齐哈尔医学院学报，2013，34（13）：1910-1912.
[11] 李鑫宇，赵学智.环孢素A与环磷酰胺治疗原发性膜性肾病疗效的对比观察[J].中国中西医结合肾病杂志，2011，12（10）：906-908.
[12] 谭鹤长，黄向阳.环孢素A联合小剂量激素治疗特发性膜性肾病31例临床分析[J].临床医学工程，2010，17（7）：81-82.
（收稿日期：2014-02-26）
[中图分类号] R692.3 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2014）16-16-04
Comparison on the therapeutic effect of cyclosporin A and cyclophosphamide in the treatment of idiopathic membranous nephropathy
CHEN Zhongfeng1 ZHANG Jianwei2 XIA Nannan1 HE Bing1
1.Department of Nephrology，Zhengzhou Central Hospital Affiliated to Zhengzhou University，Zhengzhou 450007，China；2.Henan Traditional Chinese Medicine College， Zhengzhou 450000， China
[Abstract] Objective To observe comparatively the efficacy and safety of cyclosporine A （CsA） and cyclophosphamide（CTX） combined hormone in the treatment of idiopathic membranous nephropathy（IMN）. Methods 40 outpatients who were followed-up for a long time with idiopathic membranous nephropathy（IMN） confirmed by biopsy were randomLy divided into two groups： CsA group and CTX group. Treatments were given respectively CsA combined with glucocorticoids， CTX combined with glucocorticoids for 12 months. To observe changes in 24h urinary protein，serum albumin，serum cholesterol， liver function，kidney function， blood leukocytes，other adverse reactions， and remission rates before and after treatment in each group. Results The 24h urine protein and serum cholesterol of CsA group were lower significantly than CTX group after treatment for 3 months and 6months（P<0.05），serum albumin was higher significantly than CTX group（P<0.05），while the leukocyte of CTX group was lower significantly than CsA group after treatment for 6 months（P<0.05），The ALT and SCr of two groups has no significant difference（P>0.05）.The remission rate of CsA group was higher significantly than CTX group after treatment for 3 months and 6months （x2 =5.11， P<0.05；x2 = 4.26，P<0.05），There was no significant difference in remission rate in both groups after treatment for12 months（x2 =0.11，P>0.05）. Conclusion Compared with CTX， CsA combined with hormone has equivalent efficacy in treatment for the IMN， but CsA has faster onset， better curative effect， less adverse reactions than CTX.
[Key words] Cyclosporine A； Cyclophosphamide； Hormone； Idiopathic membranous nephropathy
特發性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）免疫介导的肾小球疾病，是肾病综合征中最常见的病理类型之一，其临床表现有轻重不同，预后差别较大。IMN的治疗一直存在很大争议，至今没有公认的疗效满意的治疗方案，有研究认为单纯 激素治疗效果不佳，临床上以激素联合CTX较为常用，但因其副作用较多而严重，患者难以耐受[1]，因此，寻找疗效较好，毒性较低的IMN治疗方案一直是临床噬待解决的问题[2-3]。自1985年环孢素A（cyclosporineA，CsA）首次用于治疗肾病综合征以来，取得了较好的疗效，随着CsA的广泛应用，近年
2.3 不良反应比较
观察结束后据统计，CsA组出现1例高血压，经服用降压药物后，血压控制正常；1例高尿酸血症，经多饮水、低嘌呤饮食及加用促尿酸排泄的药物治疗后恢复正常；1例患者出现多毛与牙龈增生，但未影响治疗。该组患者未见明显肝、肾毒性、胃肠道不适及震颤等症。CTX组外周白细胞减少6例；肝功能损害2例；脱发1例。经减药后恢复正常。本组未见出血性膀胱炎，考虑与应用CTX时充分水化有关。CsA组患者的不良反应发生率（15%）显著低于CTX组（45%）（x2=4.29，P<0.05）。
3 讨论
特发性膜性肾病是中老年肾病综合征常见的病理类型，约占36.1%[6]。目前治疗IMN的药物主要包括糖皮质激素、环磷酰胺、环孢素A、霉酚酸酯、他克莫司等，以上各种药物对治疗IMN的效果不完全相同，对于IMN的治疗尚有一定争议。有循证医学显示，IMN患者的临床表现为肾病综合征时，单纯激素治疗往往无效，肾脏存活率不能改善[7]，目前较为常用的一种治疗方法为激素联合环磷酰胺，国内多以口服环磷酰胺100mg/d或静脉应用0.5～1.0g/月，同时口服泼尼松0.5mg/（kg·d），CTX累积剂量为6～12g，一般不超过8g。一项平均随访11年的RCT研究显示，CTX联合激素能够提高蛋白尿的缓解率为72%[8]，本观察随访12个月后，CTX组患者的蛋白尿缓解率为70%，与该文献报道一致。另一种为激素联合CsA疗法，国内为采用的CsA剂量为3～5mg/（kg·d），治疗3个月后减量维持1年左右。但对于治疗前肾活检有明显间质、小管病变者和（或）已有肌酐升高者应慎用。北美11个肾病中心的RCT研究应用CsA联合小剂量激素治疗IMN 6个月，蛋白尿的缓解率为75%，明显优于对照组，本观察随访6个月后，CsA组患者的蛋白尿缓解率为77%，与该文献报道基本一致。但是在减药后复发率高，远期疗效尚不确定。本观察中有2例患者在减药过程中病情复发。
本研究观察显示：激素分别与CsA及CTX联合治疗IMN，均能较好地缓解病情，尿蛋白定量及胆固醇水平较治疗前明显下降，血浆白蛋白较治疗前显著上升，差异均有统计学意义，但CsA组患者缓解所需的时间短，起效更快，治疗3个月后CsA组缓解率就明显高于CTX组，但随着疗程的延长，至12个月末时两组的缓解率差异就无统计学意义，与国内部分学者[9-11]的研究结果相一致，我们考虑造成这一现象的原因是CsA可以通过调整剂量在短期内达到有效血药浓度，而CTX尚未达到累计剂量所致。
两组患者治疗期间，CTX组患者白细胞较治疗前明显下降，差异有统计学意义，但两组患者均为出现严重感染及肝、肾功能损害等副作用。而且随着环孢素A用量的减少，患者血压、高尿酸血症、牙龈增生、体毛增多等均减轻或消失，不影响继续治疗[12]。
综上所述，我们通过观察发现：CsA和CTX对IMN的治疗均有一定的效果，但两组比较，CTX组患者的病情缓解发生迟于CsA组，在缓解率方面，观察满12个月时未见明显的治疗差异，但CsA组患者的复发率高于CTX组，对于这两种药物的远期疗效、延长肾脏长期存活率以及安全性方面，仍然需进一步的随访观察。
[参考文献]
[1] 袁伟杰，黄潔波.环磷酰胺对两性生殖系统毒性损伤的临床研究进展[J].中国中西医结合杂志，2010，11（7）：568-570.
[2] McQuarrie EP，Stirling CM，Geddes CC.Idiopathic membranous nephropathy and nephritic syndrome： outcome in the era of evidence-based therapy[J].Nephrol Dial Transplant，2012，2（7）：235-242.
[3] Quaglia M，Stratta P.Idiopathic membranous nephropathy：management strategies[J].Drugs，2009，69（10）：1303-1317.
[4] 沈琪，卢思广，刘建胜，等.环孢素A治疗成人原发性肾病综合征的系统评价[J].中华肾脏病杂志，2007，23（10）：679-680.
[5] 刘志红，李志军，吴燕，等.雷公藤多甙联合小剂量激素治疗特发性膜性肾病前瞻性对照研究[J].肾脏病与透 析肾移植杂志，2009，18（4）：303-309.
[6] 杨桢华，刘倩，伍巧源，等.原发性肾小球疾病患者的肾脏病理与临床特征[J].广西医科大学学报，2012，29（4）：571-572.
（下转第页）
（上接第页）
[7] Scohieppati A，Perna A，Zamora J，et al. Immunousuppressive treatment for idiopathic membranous nephropathy in adults with nephritic syndrome[J].Cochrane Database Syst Rev，2004，18（4）：CDO04293.
[8] Jha V，Ganguli A，Saha TK，et al.A randomized， controlled trial of steroids and cyclophosphamide in adults with nephrotic syndrome caused by idiopathic membranous nephropathy[J].Am Soc Nephrol，2007，18（6）：1899-1904.
[9] 李国富，刘婷，包蓓艳.环孢素A与环磷酰胺联合激素治疗膜性肾病的疗效比较[J].中国中西医结合肾病杂志，2011，12（6）：522-525.
[10] 刘继承，安自民，张立存，等.环孢素A联合激素治疗膜性肾病的疗效观察[J].齐齐哈尔医学院学报，2013，34（13）：1910-1912.
[11] 李鑫宇，赵学智.环孢素A与环磷酰胺治疗原发性膜性肾病疗效的对比观察[J].中国中西医结合肾病杂志，2011，12（10）：906-908.
[12] 谭鹤长，黄向阳.环孢素A联合小剂量激素治疗特发性膜性肾病31例临床分析[J].临床医学工程，2010，17（7）：81-82.
（收稿日期：2014-02-26）