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【摘要】头孢曲松是重要的第三代头孢菌素类药物，临床应用广泛，对敏感肠杆菌科细菌等革兰氏阴性杆菌具有强大的抗菌作用，如呼吸道感染，尤其是肺炎、耳鼻喉感染;脓毒血症、脑膜炎、腹腔感染、骨、关节、软组织、皮肤及伤口感染、生殖系统感染等。临床试验最常见的不良反应为嗜酸性粒细胞增多症、白细胞减少症、血细胞减少症、腹泻、皮疹及肝酶升高。本例患者为应用头孢曲松（3g）治疗肺部感染12d后，出现罕见的药物性胆囊结石的不良反应，为提高临床对此不良反应的认识程度，特对本例患者的情况总结分析。
【关键词】头孢曲松;药物性结石;假性结石
1 病历资料
患者男性，78岁，既往“冠心病”病史10余年。1周前，患者无明显诱因出现胸闷、喘憋，喜坐位，偶咳，有痰不易咳出，无恶心、呕吐，头痛、头晕，发热等症，查体：T 35.5℃ P 76次/分 R 17次/分 Bp 120/73mmHg，听诊双肺呼吸音低，未闻及干湿性啰音。动态心电图示“完全性左束支传导阻滞;室性早搏;房性早搏伴短阵房性心动过速”，心脏彩超示“左心增大，心功能减低”。门诊以“肺部感染;冠状动脉粥样硬化性心脏 心功能III级（NYHA分级）;心律失常”收入院治疗。患者自发病以来，饮食及睡眠差，大小便正常，体重略有下降。
患者入院后完善肺部CT示“左侧胸腔积液;双肺纤维灶、右侧胸膜肥厚并钙化;动脉粥样硬化”。血常规示WBC 3.6×109/L，PCT 0.11ng/ml。根据《成人社区获得性肺炎基层诊疗指南（2018）》，经验性给予头孢曲松（3g qd）抗炎及其它对症支持治疗。应用头孢曲松治疗12d后，腹部彩超示“胆囊结石（药物性？）建议停药两周后复查”，患者无不适感觉，复查血常规示肝功能无异常。未做特殊处理，嘱患者2周后来院复查。
2 原因分析
患者入院时并无胆囊结石病史，因此考虑此次为药物引起的不良反应事件。查阅药品说明书及相关文献发现，头孢曲松说明书中提及其有致“胆囊症状性头孢曲松钙盐沉积”的罕见副作用，亦有文献报道[1，2]曾出现此类相同的不良反应事件。因此此次事件很可能是头孢曲松引起的药物不良反应事件。
3 预后分析
查阅头孢曲松药品说明书，此类出现胆囊中钙-头孢曲松沉淀物的患者，在停止头孢曲松治疗后，沉淀物消失，且很少伴随症状。对出现伴随症状的患者，亦建议进行保守的非手术治疗。查阅相关文献[3]亦显示，头孢曲松所致的假性胆囊结石在停药后，胆汁中的头孢曲松浓度下降，头孢曲松盐逐渐溶解到胆汁中，并随胆汁重新排入肠道，使胆囊内沉积物逐渐消失。且本例患者并无不适症状，因此，暂未对本例患者进行特殊处理，预计在停药后结石沉淀物将自行消散。但需特别提醒患者按时来院复查观察。
4 用药合理性分析
根据《抗菌药物临床应用指导原则（2015）》中社区获得性肺炎的治疗原则：对于需入院治疗、但不必收住ICU的患者，常见的病原体有肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、混合感染（包括厌氧菌）、需氧革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体。初始经验治疗的抗菌药物选择有：第二代头孢菌素单用或联合四环素类、大环内酯类静脉给药;静脉滴注呼吸喹诺酮类;阿莫西林/克拉维酸钾、氨苄西林/舒巴坦单用或联合四环素类、大环内酯类静脉给药;头孢噻肟、头孢曲松单用或联合四环素类、大环内酯类静脉给药。因此本例患者的抗菌药物品种选择合理。
根据头孢曲松药品说明书，成人的本药通常剂量为1～2g，每日一次。笔者认为，本例患者既往并无慢性支气管炎，慢性阻塞性肺病等基础疾病，且本次感染程度并不严重，应用头孢曲松的量略高，这可能是导致血药浓度过高而引发药物性结石的原因之一。本药疗程取决于病程，在发热消退或得到细菌被清除的证据以后，应继续使用至少48至72小时，一般疗程7～14天。本例患者共用药12天，使用疗程合理。
5 讨论
头孢曲松因其有可能导致致死性不良事件的结局，不能与林格氏等含有钙离子的溶液进行配伍，已经是临床用药的基本常识。关于在血浆内药物与钙离子的相互作用，头孢曲松的说明书中提及一项体外研究表明：成人血浆中钙浓度为6mM或更高时，可能有头孢曲松-钙沉淀物产生。本例患者入院时血钙为2.16mM，接近正常高值，有可能增加了药物性胆囊结石的风险。
关于头孢曲松导致胆囊假性结石的影响因素，多篇文献都进行了综述总结[3，4]，包括给药剂量、给药速度及疗程、禁食和脱水、胆囊收缩功能及胆汁淤积均可影响。一般认为，头孢曲松≥2g，疗程>5d是发生药物性结石的高危因素;滴注速度过快，会使血药浓度迅速升高，增加胆汁中的药物的浓度，增加结石的风险;禁食和脱水状态会导致体液丢失，体液黏度增加，胆汁淤积，从而影响药物的排泄过程，增加药物浓度，易于结石形成;新的研究显示头孢曲松会损伤胆囊的收缩功能，从而增加药物排出时间，增加了结石形成的风险。
亦有文献综述显示头孢曲松除了可致胆囊结石外，还可能导致泌尿系统结石[5]。查阅《马丁代尔药物大典》中关于头孢曲松的药物代谢动力学阐述，发现单次给药后大约有40%～65%药物主要经肾小球滤过以原形经尿排出，其余的药物经胆汁排泄，最终在粪便中以原形和微生物學上没有活性的化合物的形式出现。以肾脏排泄量约为2/3，胆道排泄约为1/3，，因此本药在尿液亦有较高的浓度，有形成泌尿系结石的可能。希望临床提高对头孢曲松不良反应的认识，合理应用头孢曲松的治疗方式。
参考文献：
[1]苏晓娟，刘阳，俞鑫.头孢曲松致老年患者胆囊结石一例[J].中华老年医学杂志.2017，36（9）：1035-1036
[2]姚伟，王恩成，米绍平等.头孢曲松钠致胆囊结石1例报告并文献复习[J].临床肝胆病杂志.2018，34（2）：393-395
[3]高晨，周颖.头孢曲松相关假性结石[J].药物不良反应杂志.2011，13（4）：236-239
[4]梁小燕，钟毓杰，刘忠民.头孢曲松钠相关性胆囊结石的机制研究进展.2014，20（6）：1080-1082
[5]司继刚，孙敏，赵群.头孢曲松钠致胆囊和泌尿系统假性结石原因.中国药房.2016，27（15）：2158-2160
【关键词】头孢曲松;药物性结石;假性结石
1 病历资料
患者男性，78岁，既往“冠心病”病史10余年。1周前，患者无明显诱因出现胸闷、喘憋，喜坐位，偶咳，有痰不易咳出，无恶心、呕吐，头痛、头晕，发热等症，查体：T 35.5℃ P 76次/分 R 17次/分 Bp 120/73mmHg，听诊双肺呼吸音低，未闻及干湿性啰音。动态心电图示“完全性左束支传导阻滞;室性早搏;房性早搏伴短阵房性心动过速”，心脏彩超示“左心增大，心功能减低”。门诊以“肺部感染;冠状动脉粥样硬化性心脏 心功能III级（NYHA分级）;心律失常”收入院治疗。患者自发病以来，饮食及睡眠差，大小便正常，体重略有下降。
患者入院后完善肺部CT示“左侧胸腔积液;双肺纤维灶、右侧胸膜肥厚并钙化;动脉粥样硬化”。血常规示WBC 3.6×109/L，PCT 0.11ng/ml。根据《成人社区获得性肺炎基层诊疗指南（2018）》，经验性给予头孢曲松（3g qd）抗炎及其它对症支持治疗。应用头孢曲松治疗12d后，腹部彩超示“胆囊结石（药物性？）建议停药两周后复查”，患者无不适感觉，复查血常规示肝功能无异常。未做特殊处理，嘱患者2周后来院复查。
2 原因分析
患者入院时并无胆囊结石病史，因此考虑此次为药物引起的不良反应事件。查阅药品说明书及相关文献发现，头孢曲松说明书中提及其有致“胆囊症状性头孢曲松钙盐沉积”的罕见副作用，亦有文献报道[1，2]曾出现此类相同的不良反应事件。因此此次事件很可能是头孢曲松引起的药物不良反应事件。
3 预后分析
查阅头孢曲松药品说明书，此类出现胆囊中钙-头孢曲松沉淀物的患者，在停止头孢曲松治疗后，沉淀物消失，且很少伴随症状。对出现伴随症状的患者，亦建议进行保守的非手术治疗。查阅相关文献[3]亦显示，头孢曲松所致的假性胆囊结石在停药后，胆汁中的头孢曲松浓度下降，头孢曲松盐逐渐溶解到胆汁中，并随胆汁重新排入肠道，使胆囊内沉积物逐渐消失。且本例患者并无不适症状，因此，暂未对本例患者进行特殊处理，预计在停药后结石沉淀物将自行消散。但需特别提醒患者按时来院复查观察。
4 用药合理性分析
根据《抗菌药物临床应用指导原则（2015）》中社区获得性肺炎的治疗原则：对于需入院治疗、但不必收住ICU的患者，常见的病原体有肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、混合感染（包括厌氧菌）、需氧革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体。初始经验治疗的抗菌药物选择有：第二代头孢菌素单用或联合四环素类、大环内酯类静脉给药;静脉滴注呼吸喹诺酮类;阿莫西林/克拉维酸钾、氨苄西林/舒巴坦单用或联合四环素类、大环内酯类静脉给药;头孢噻肟、头孢曲松单用或联合四环素类、大环内酯类静脉给药。因此本例患者的抗菌药物品种选择合理。
根据头孢曲松药品说明书，成人的本药通常剂量为1～2g，每日一次。笔者认为，本例患者既往并无慢性支气管炎，慢性阻塞性肺病等基础疾病，且本次感染程度并不严重，应用头孢曲松的量略高，这可能是导致血药浓度过高而引发药物性结石的原因之一。本药疗程取决于病程，在发热消退或得到细菌被清除的证据以后，应继续使用至少48至72小时，一般疗程7～14天。本例患者共用药12天，使用疗程合理。
5 讨论
头孢曲松因其有可能导致致死性不良事件的结局，不能与林格氏等含有钙离子的溶液进行配伍，已经是临床用药的基本常识。关于在血浆内药物与钙离子的相互作用，头孢曲松的说明书中提及一项体外研究表明：成人血浆中钙浓度为6mM或更高时，可能有头孢曲松-钙沉淀物产生。本例患者入院时血钙为2.16mM，接近正常高值，有可能增加了药物性胆囊结石的风险。
关于头孢曲松导致胆囊假性结石的影响因素，多篇文献都进行了综述总结[3，4]，包括给药剂量、给药速度及疗程、禁食和脱水、胆囊收缩功能及胆汁淤积均可影响。一般认为，头孢曲松≥2g，疗程>5d是发生药物性结石的高危因素;滴注速度过快，会使血药浓度迅速升高，增加胆汁中的药物的浓度，增加结石的风险;禁食和脱水状态会导致体液丢失，体液黏度增加，胆汁淤积，从而影响药物的排泄过程，增加药物浓度，易于结石形成;新的研究显示头孢曲松会损伤胆囊的收缩功能，从而增加药物排出时间，增加了结石形成的风险。
亦有文献综述显示头孢曲松除了可致胆囊结石外，还可能导致泌尿系统结石[5]。查阅《马丁代尔药物大典》中关于头孢曲松的药物代谢动力学阐述，发现单次给药后大约有40%～65%药物主要经肾小球滤过以原形经尿排出，其余的药物经胆汁排泄，最终在粪便中以原形和微生物學上没有活性的化合物的形式出现。以肾脏排泄量约为2/3，胆道排泄约为1/3，，因此本药在尿液亦有较高的浓度，有形成泌尿系结石的可能。希望临床提高对头孢曲松不良反应的认识，合理应用头孢曲松的治疗方式。
参考文献：
[1]苏晓娟，刘阳，俞鑫.头孢曲松致老年患者胆囊结石一例[J].中华老年医学杂志.2017，36（9）：1035-1036
[2]姚伟，王恩成，米绍平等.头孢曲松钠致胆囊结石1例报告并文献复习[J].临床肝胆病杂志.2018，34（2）：393-395
[3]高晨，周颖.头孢曲松相关假性结石[J].药物不良反应杂志.2011，13（4）：236-239
[4]梁小燕，钟毓杰，刘忠民.头孢曲松钠相关性胆囊结石的机制研究进展.2014，20（6）：1080-1082
[5]司继刚，孙敏，赵群.头孢曲松钠致胆囊和泌尿系统假性结石原因.中国药房.2016，27（15）：2158-2160