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摘要：目的：对甲钴胺联合度洛西汀治疗糖尿病周围神经病变的临床效果做出全面评估。方法：全面检索有关文献，寻找符合纳入及排除标准的随机对照实验（RCT）。采用Review Manager5.3进行统计分析。结果：共纳入5个RCT，样本量为608例。Meta分析结果显示，甲钴胺联合度洛西汀治疗，可以明显缓解神经病变症状，并改善患者神经传导速度，优于单纯应用甲钴胺治疗。结论：甲钴胺联合度洛西汀，优于单纯应用甲钴胺药物治疗，期待将来更多高质量的RCT以提高研究证据级别。
关键词：甲钴胺;度洛西汀;糖尿病周围神经病变;Meta分析
糖尿病周围神经病变（Diabetic peripheral neuropathy，DPN）是一大类涉及多神经，常见的糖尿病并发症，其中包括正中神经、胫神经等，四肢手套袜套样感觉等症状较为普遍。目前已知的可以导致DPN出现的发病机理较为繁多，如脂代谢紊乱等，前提是控制好血糖，神经生长因子可用于营养神经，但很难在临床上推广。有研究表明DPN的发生与如线粒体应激应激[2]等有密切关系。故在治疗原发病的同时，积极控制DPN的进展刻不容缓。在临床诊治过程中，控制血糖同时给予针对神经病变的治疗，弥可保是维生素B12的一种活性形式，它可以直接参与同型半胱氨酸代谢甲基维生素B12通常参与多种代谢，作为DNA合成和调节，脂肪酸合成，以及能源生产原料，但是再单独用药中的效果并不理想。5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂对神经系统中去甲肾上腺素能和5-羟色胺能神经元起作用。血清素和去甲肾上腺素与调节内源性疼痛抑制机制有关。度洛西汀作为一种代表性药物受到广泛关注。目前，关于症状性DPN治疗的共识指南，尽管仍相当经验性，但建议采用逐步的方法。目前对于此种治疗方案研究较少，且没有进行过系统的总结，研究结果存在争议。本研究通过全面检索各个语种文献，对甲钴胺联合度洛西汀治疗糖尿病周围神经病变的临床实用性及安全性进行荟萃分析，为将来的临床治疗增加参考依据。
1资料和方法
1.1检索方法
1.1.1微机检索
①中文数据库：以中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库、维普咨询中文科技期刊数据库和中国生物医学文献数据库（CBM）为资料库，检索从截至于2019年8月30日的所有以甲钴胺联合度洛西汀治疗DPN的随机对照实验;中文检索词为钴胺酰胺类、奥思平、糖尿病周围神经病变等。②英文数据库：PubMed（1970年—2019年8月），EMbase（1970年—2019年8月）和Cochrane图书馆。检索词为Vitamin B12 Coenzymes、Duloxetine Ethanedioate、Peripheral nervous system disease、Randomized Cotrolled Trial等。③寻找已注册但未发表文献。
1.1.2手工检索
未找到文献报道。
①研究类型：国内外的随机对照试验（RCT），盲法及语种不限研究类型;②符合DPN诊断标准：有明确的糖尿病病史;诊断糖尿病时或之后出现的神经病变;③临床症状和体征与DPN的表现相符;④踝反射、针刺痛觉、震动觉、压力觉、温度觉中任一项异常;无临床症状者，5项检查中任2项异常，临床诊断为DPN）;⑤以DPN患者作为研究对象，并且不排除性别及种族;⑥试验组采用基础降糖方案加用甲钴胺联合度洛西汀治疗;对照组只用甲鈷胺或空白对照治疗。⑦能获得全文或分析所需的准确数据。⑧均为相互独立的研究，如有重复，采用数据量较大的一方。
①文献类型不符合（如病例报道等）;②干预措施一致③糖尿病性自主神经病变及其他神经病变;④数据缺失的文献;⑤重复发表的文献;⑥质量较差的研究。
正中神经、腓总神经的运动传导速度（MNCV）和感觉传导速度（SNCV）。
检索过程由两位专业人员同时进行，按照既定的标准检索文献，产生分歧时二者商议解决。如遇意见不合，由第三者决断。提取数据主要包括文献的基本信息、基线资料以及结局指标。
本研究采用Review Manager5.3进行Meta分析。计数资料采用危险比率（risk radio，RR）表示组间差异，计量资料采用均数差值（mean difference， MD）或权重的均数差值（weighted mean difference，WMD）表示组间差异。首先检验各组异质性，若同质性好则用固定效应模型（Fixed Model） 进行Meta分析（P>0.1，I?<50%）;若存在异质性则用随机效应模型（Random Model）进行Meta分析（P≤0.1，I?>50%），但前提是分析异质性的来源和因素，并且无临床异质性。需要时可进行亚组及敏感性分析[9]。
2 结果
2.1检索结果
微机共检索到28篇相关文献，通过初筛及复筛，共有5篇文章符合标准。筛选流程。本研究最终囊括5篇文献，研究总样本量为608例，1篇RCTs设立了丹红注射液对照组，4个RCTs设置了甲钴胺对照组。
2.2纳入文献基本特征与质量评价
纳入研究的基本特征见表1，纳入文献质量评价见表2，纳入文献风险偏倚图见图1。 2.3Meta分析结果
共有5项研究试验报道了总有效率的比较，共纳入DPN患者608例（观察组304例，对照组304例）。根据异质性检验结果应用固定效应模型分析。分析结果见图2总有效率Meta分析的森林图。
2.4单项观察指标
结果表明，实验组对患者正中神经SNCV、腓总神经SNCV、腓总神经MNCV的治疗效果优于对照组（上P<0.00001）。2项研究试验报道了正中神经MNCV的比较，各研究间存在显著异质性（P=0.02 I2=82%），未进行合并效应量。
2.5发表偏倚评价
在甲钴胺联合度洛西汀与单用甲钴胺组比较的各研究中，因各组包含的文献数少，未采用“漏斗图”行偏倚性分析，应用Begg秩相关法量化漏斗图，Begg秩相关法检验得Pr>|z|=0.086，提示发表偏倚可以接受。
2.6安全性评价
纳入文献均未提及治疗相关不良反应，表明甲钴胺及度洛西汀安全性可。
3.讨论
荟萃分析显示，本研究纳入的5篇文献中，试验组的总有效率及单项研究指标与观察组相比较均有明显改善，直接造成周围神经病变的主因仍然是血糖高，但是DPN的最根本的明确发病机制仍然没有达成共識，很可能是多种因素相互作用的产物，特别是代谢紊乱、血管损伤等相关方面都是产生的原因。弥可保是一种营养神经药物，可以促进神经元髓鞘形成，单独应用存在一定局限性，度洛西汀能够明显改善四肢麻木、疼痛等症状，提高疼痛耐受力。此项研究存在一定不足之处：（1）纳入文献较少，样本量不足;（2）未明确提及失访、分配隐藏等情况，纳入研究质量不高;此项研究表明，联合应用甲钴胺及度洛西汀可以显著改善患者症状，但纳入文章质量整体较差，需待大样本RCT进一步验证。
参考文献：
[1]中国医师协会内分泌代谢科医师分会. 糖尿病周围神经病变诊疗规范（征求意见稿）（J）. 中国糖尿病杂志， 2009， 17（8）： 638-640.
[2]DEEKS J.J. 2001. Systematic Reviews of Evaluations of Diagnostic and Screening Tests [M].
[3]郝双， 孙继芬. 度洛西汀联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变疗效观察（J）. 中国保健营养旬刊， 2013， （6）：
[4]王保岚， 侯殿龙. 度洛西汀对糖尿病痛性神经病变的疗效观察（J）. 医学信息， 2015， （40）： 223-224.
作者简介：马雅琼 女 1994.2 汉族 河北石家庄 硕士研究生 内分泌科 研究方向：内分泌与代谢病学
马博清 050000 石家庄，河北省人民医院内分泌科
关键词：甲钴胺;度洛西汀;糖尿病周围神经病变;Meta分析
糖尿病周围神经病变（Diabetic peripheral neuropathy，DPN）是一大类涉及多神经，常见的糖尿病并发症，其中包括正中神经、胫神经等，四肢手套袜套样感觉等症状较为普遍。目前已知的可以导致DPN出现的发病机理较为繁多，如脂代谢紊乱等，前提是控制好血糖，神经生长因子可用于营养神经，但很难在临床上推广。有研究表明DPN的发生与如线粒体应激应激[2]等有密切关系。故在治疗原发病的同时，积极控制DPN的进展刻不容缓。在临床诊治过程中，控制血糖同时给予针对神经病变的治疗，弥可保是维生素B12的一种活性形式，它可以直接参与同型半胱氨酸代谢甲基维生素B12通常参与多种代谢，作为DNA合成和调节，脂肪酸合成，以及能源生产原料，但是再单独用药中的效果并不理想。5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂对神经系统中去甲肾上腺素能和5-羟色胺能神经元起作用。血清素和去甲肾上腺素与调节内源性疼痛抑制机制有关。度洛西汀作为一种代表性药物受到广泛关注。目前，关于症状性DPN治疗的共识指南，尽管仍相当经验性，但建议采用逐步的方法。目前对于此种治疗方案研究较少，且没有进行过系统的总结，研究结果存在争议。本研究通过全面检索各个语种文献，对甲钴胺联合度洛西汀治疗糖尿病周围神经病变的临床实用性及安全性进行荟萃分析，为将来的临床治疗增加参考依据。
1资料和方法
1.1检索方法
1.1.1微机检索
①中文数据库：以中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库、维普咨询中文科技期刊数据库和中国生物医学文献数据库（CBM）为资料库，检索从截至于2019年8月30日的所有以甲钴胺联合度洛西汀治疗DPN的随机对照实验;中文检索词为钴胺酰胺类、奥思平、糖尿病周围神经病变等。②英文数据库：PubMed（1970年—2019年8月），EMbase（1970年—2019年8月）和Cochrane图书馆。检索词为Vitamin B12 Coenzymes、Duloxetine Ethanedioate、Peripheral nervous system disease、Randomized Cotrolled Trial等。③寻找已注册但未发表文献。
1.1.2手工检索
未找到文献报道。
1.2纳入及排除标准
1.2.1纳入标准
①研究类型：国内外的随机对照试验（RCT），盲法及语种不限研究类型;②符合DPN诊断标准：有明确的糖尿病病史;诊断糖尿病时或之后出现的神经病变;③临床症状和体征与DPN的表现相符;④踝反射、针刺痛觉、震动觉、压力觉、温度觉中任一项异常;无临床症状者，5项检查中任2项异常，临床诊断为DPN）;⑤以DPN患者作为研究对象，并且不排除性别及种族;⑥试验组采用基础降糖方案加用甲钴胺联合度洛西汀治疗;对照组只用甲鈷胺或空白对照治疗。⑦能获得全文或分析所需的准确数据。⑧均为相互独立的研究，如有重复，采用数据量较大的一方。
1.2.2排除标准
①文献类型不符合（如病例报道等）;②干预措施一致③糖尿病性自主神经病变及其他神经病变;④数据缺失的文献;⑤重复发表的文献;⑥质量较差的研究。
1.3结局评价指标
正中神经、腓总神经的运动传导速度（MNCV）和感觉传导速度（SNCV）。
1.4文献选取、数据提取
检索过程由两位专业人员同时进行，按照既定的标准检索文献，产生分歧时二者商议解决。如遇意见不合，由第三者决断。提取数据主要包括文献的基本信息、基线资料以及结局指标。
1.5文献质量评价
根据Cochrane系统评价员手册5.1.4版中的RCT的偏倚风险评价标准及Jadad评分量表对纳入研究进行质量评价。
1.6统计学分析
本研究采用Review Manager5.3进行Meta分析。计数资料采用危险比率（risk radio，RR）表示组间差异，计量资料采用均数差值（mean difference， MD）或权重的均数差值（weighted mean difference，WMD）表示组间差异。首先检验各组异质性，若同质性好则用固定效应模型（Fixed Model） 进行Meta分析（P>0.1，I?<50%）;若存在异质性则用随机效应模型（Random Model）进行Meta分析（P≤0.1，I?>50%），但前提是分析异质性的来源和因素，并且无临床异质性。需要时可进行亚组及敏感性分析[9]。
2 结果
2.1检索结果
微机共检索到28篇相关文献，通过初筛及复筛，共有5篇文章符合标准。筛选流程。本研究最终囊括5篇文献，研究总样本量为608例，1篇RCTs设立了丹红注射液对照组，4个RCTs设置了甲钴胺对照组。
2.2纳入文献基本特征与质量评价
纳入研究的基本特征见表1，纳入文献质量评价见表2，纳入文献风险偏倚图见图1。 2.3Meta分析结果
共有5项研究试验报道了总有效率的比较，共纳入DPN患者608例（观察组304例，对照组304例）。根据异质性检验结果应用固定效应模型分析。分析结果见图2总有效率Meta分析的森林图。
2.4单项观察指标
结果表明，实验组对患者正中神经SNCV、腓总神经SNCV、腓总神经MNCV的治疗效果优于对照组（上P<0.00001）。2项研究试验报道了正中神经MNCV的比较，各研究间存在显著异质性（P=0.02 I2=82%），未进行合并效应量。
2.5发表偏倚评价
在甲钴胺联合度洛西汀与单用甲钴胺组比较的各研究中，因各组包含的文献数少，未采用“漏斗图”行偏倚性分析，应用Begg秩相关法量化漏斗图，Begg秩相关法检验得Pr>|z|=0.086，提示发表偏倚可以接受。
2.6安全性评价
纳入文献均未提及治疗相关不良反应，表明甲钴胺及度洛西汀安全性可。
3.讨论
荟萃分析显示，本研究纳入的5篇文献中，试验组的总有效率及单项研究指标与观察组相比较均有明显改善，直接造成周围神经病变的主因仍然是血糖高，但是DPN的最根本的明确发病机制仍然没有达成共識，很可能是多种因素相互作用的产物，特别是代谢紊乱、血管损伤等相关方面都是产生的原因。弥可保是一种营养神经药物，可以促进神经元髓鞘形成，单独应用存在一定局限性，度洛西汀能够明显改善四肢麻木、疼痛等症状，提高疼痛耐受力。此项研究存在一定不足之处：（1）纳入文献较少，样本量不足;（2）未明确提及失访、分配隐藏等情况，纳入研究质量不高;此项研究表明，联合应用甲钴胺及度洛西汀可以显著改善患者症状，但纳入文章质量整体较差，需待大样本RCT进一步验证。
参考文献：
[1]中国医师协会内分泌代谢科医师分会. 糖尿病周围神经病变诊疗规范（征求意见稿）（J）. 中国糖尿病杂志， 2009， 17（8）： 638-640.
[2]DEEKS J.J. 2001. Systematic Reviews of Evaluations of Diagnostic and Screening Tests [M].
[3]郝双， 孙继芬. 度洛西汀联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变疗效观察（J）. 中国保健营养旬刊， 2013， （6）：
[4]王保岚， 侯殿龙. 度洛西汀对糖尿病痛性神经病变的疗效观察（J）. 医学信息， 2015， （40）： 223-224.
作者简介：马雅琼 女 1994.2 汉族 河北石家庄 硕士研究生 内分泌科 研究方向：内分泌与代谢病学
马博清 050000 石家庄，河北省人民医院内分泌科