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【中图分类号】R783.5 【文献标识码】A 【文章编号】1550-1868（2015）03
【摘要】口腔扁平苔藓是一种常见的慢性非感染性口腔黏膜皮肤疾病，具有一定的癌变率。该病的发病机制尚未完全明确，目前认为扁平苔藓癌变的过程是一个涉及众多基因异常表达的复杂过程，对近年来几种与口腔扁平苔藓关系密切的癌基因及致病因子的作用机制的研究进展进行综述，为进一步全面从分子水平研究口腔扁平苔藓的发病机制打下基础。
【关键词】口腔；扁平苔藓；致癌基因；致病因子
1基本概述
口腔扁平苔藓（OLP）是最常见的非感染性口腔黏膜病，是一种皮肤、黏膜的慢性炎症性疾患。其特点是口腔黏膜发生珠光白色条纹，条纹周围充血发红，并出现糜烂、溃疡，病程长，易复发，患者痛苦不堪。多由于肝肾不足，阴虚内热，虚火上炎于口而致病。口腔扁平苔藓男女均可发病，多数统计资料表明女性多于男性。年龄不限，从十几岁儿童到六七十岁老人均可发病。但多数于中年。以30-50岁占比例最大。
2 临床表现
发病多为潜伏性和渐进性的慢性炎症损害。本病表现多样，出口腔黏膜和皮肤损害外可伴有不同的全身症状。 患者多无自觉症状，常为偶然发现，所以难以确定开始发病时间，局部有粗糙木涩感，或烧灼性敏感或发痒不适。淹没有炎症充血时，遇辛、热、辣等厚味刺激可发生敏感灼痛。在上皮糜烂溃疡时，则疼痛加重。口腔黏膜损害，可发生于口腔任何部位，以颊部最多见，其次为舌。
主要特征为珠光白色条纹，损害往往具有明显的左右对称性，病损表现为灰白色角化小丘疹，为针头大小，组成细的花纹，称WickhamStriae。表面光滑可互相交织延伸成条纹状、网状、环状、斑块状等多种形态，周围炎症不明显，可有红色边缘，粘膜可发生红斑、充血、糜烂、溃疡、萎缩和水疱等损害。
3 病理改变
病理变化可概括为：角化过度与角化不全，伴粒层肥厚基底细胞坏死液化变性，及基底膜下有大量淋巴细胞浸润[1]。此外，有时在棘层、基底层或结缔组织内可看到圆形的嗜酸性胶状体（Givatte bodies，希氏体），在电镜下可见基底细胞与基底膜分离的空隙中形成上皮下水疱。直接免疫荧光检查下，可见在基底膜区出现由免疫复合物沉积所产生的荧光。此外，还可看到基底膜的改变；不规则、增厚、断裂与重新形成。
4 病因机制
从临床与基础的研究中，发现有关的因素很多。目前一般认为发病可能与神经精神障碍、病毒感染或自身免疫有关，已有研究表明Th1细胞、Th2细胞和Treg细胞均参与了OLP的免疫致病机制[2]，近年来扁平苔藓致病因素在分子水平的研究取得了快速的发展。
5 口腔扁平苔藓发生发展相关基因及致病因子
5.1 p63和p73同属p53家族，在基因上有同源性，都能激活p53并调控下游基因，触发细胞凋亡。不同的启动子促进p63编码Tap63和Np63两类转录产物，TAp63和Np63两类转录产物，Tap63可协同p53蛋白发挥促凋亡功能，而Np63则拮抗p53蛋白的功能。与p63类似，p73也可以编码TAp73和Np73两大类转录产物。宋洁文等人通过实验观察到TAp73、 Np73在正常组、口腔扁平苔藓组和口腔鳞状细胞癌组织中mRNA水平逐渐上升， Np73在肿瘤组织中呈高表达状态。
5.2 BMP是多功能的生长因子，属于转化生长因子（TGF-β）超家族（BMP-1除外），参与调节细胞的生长、分化和凋亡 [3]，参与集体免疫调节及细胞凋亡过程，其中BMP2、BMP4及受体是其中研究最活跃的成员，鉴于BMP信号通路有抑制细胞的增殖、促进Treg的分化的作用，而Treg细胞补偿性升高可以加强对效应性T细胞的抑制作用，研究发现OLP经过强的松治疗后，BMP较治疗前进一步升高推测强的松治疗OLP作用机制之一可能是：通过BMP的升高促进Treg的分化，调节免疫态，同时BMP信号通路可能通过诱导口腔角质形成细胞凋亡。于是推测BMP及其受体信号通路的改变在OLP发生发展中发挥了一定作用，而且可能是强的松对OLP产生治疗作用的途径之一。
5.3 Th17细胞是近年来发现的一类以产生白介素-17为特征的效应性CD4+T细胞亚群，在宿主防御和免疫调节中发挥着重要作用。作为Th17的特征性细胞因子，IL-17是一种强促炎细胞因子，能够诱导其他细胞因子和趋化因子表达，从而介导炎症细胞募集、浸润和组织损伤。国外学者[4]在检测IL-17在口腔扁平苔藓及口腔鳞状细胞癌中的表达时发现， IL-17在OLP、OSCC中表达与正常组相比均有上调，差异具有统计学意义。实验证明IL-17在OLP、OSCC组织中的異常表达提示其可能与该疾病的发生、发展有一定的关系。
6 国内外有关MMP-9和VEGF的报道
基质金属蛋白酶家族（MMPs）是细胞外基质降解所必需的锌离子依赖性内源性蛋白酶家族，能够特异性的降解基底膜的成分。另外，基底膜中主要的稳定成分是IV型胶原， MMPs家族中的明胶酶是唯一能够降解细胞外基质（ECM）和基底膜（BM）中IV型胶原三螺旋结构的酶，其中包括MMP-9。许多研究发现，许多肿瘤组织中都出现MMP-9的高表达。近年来，MMP-9在口腔癌中的作用也逐渐受到人们的关注。
血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor ，VEGF）也被称为血管通透性因子，它对血管内皮细胞具有高度特异性，具有促进血管通透性、促进内皮细胞的增殖等重要的生物学功能，是实体肿瘤生长和转移的又一关键因素。 近年来MMPs-9和VGEF成为肿瘤侵袭、生长和转移的研究热点之一，肿瘤侵袭的基本过程是肿瘤细胞突破基底膜和细胞外基质构成的组织学屏障，侵袭周围组织和深层组织，因此MMPs的表达被认为是一种肿瘤诱导的宿主反应。有研究表明，肿瘤细胞分泌的MMPs中MMP-9是降解IV型胶原最主要的酶之一，李宏捷等研究报道MMPs过度表达和基底膜的损伤之间存在相关性[5]。而VEGF被认为是一种对内皮细胞有高度选择性且强有力的促细胞分裂素，以往研究认为它可特异地作用于血管内皮细胞，同时也诱导基质金属蛋白酶和胶原酶的表达，促进细胞外基质降解，利于内皮细胞移行，从而诱导内皮细胞的迁移，为新生血管的产生做准备，陈公琰等报道新生毛细血管的形成对原发实体肿瘤细胞的增殖和生长是必不可少的，而VGEF与恶性肿瘤新生血管和淋巴管的生长以及生物学行为密切相关[6]。 国内大量文献以报道MMP-9和VEGF在多种恶性肿瘤中高表达，与恶性肿瘤的侵袭、新生血管形成及肿瘤生长、转移和预后有密切关系。李宏捷等人在研究MMP-9和VEGF在舌鳞状癌中的表达及其相互关系中发现舌癌组织中MMP-9与VEGF的表达呈显著正相关，提示MMP-9与VEGF不仅分别在舌癌的发生发展和浸润转移中起重要作用，而且在舌癌的恶性生物学行为中彼此之间可能还存在某种内在联系，二者相互协同，共同促进肿瘤的侵袭和转移。基于MPP-9和VGEF在恶性肿瘤侵袭、心血管形成及肿瘤生长、转移的重要作用以及大量相关研究的发现，我们可以推测MMP-9和VGEF可能在OLP的发生以及恶变过程中具有类似的作用，通过对OLP中MMP-9和VEGF表达及相关性的研究，为进一步治疗OLP提供理论依据。MMP-9和VEGF有可能成为OLP发生、癌变过程中新的分子指示剂。
7讨论
综上所述，口腔扁平苔藓的发生发展是一个多种基因变化、多种致病因子精神障碍以及免疫异常综合作用的结果。目前对该病的发病机制并不完全了解，但对口腔扁平苔藓相关基因已进入快速发展的阶段，对更清楚地了解该病发生发展癌变的分子机制、癌变的早期分子诊断、分子治疗和分子监测等具有更重要的意义。
参考文献
[1]朱学骏，涂平.皮肤的组织病理学诊断.第2版.北京：北京医科大学
2001：138.
[2] Khan A， Farah CS， Savage NW，et al. Th1 cytokines in oral lichen planus [J].J Oral Pathol Med，2003.329（2）：77-83.
[3] Chen D， Zhao M， Mundy GR. Bone morphogenetic proteins[J] .Semin Cutan Med Surg，1997，16（4）：295-300.
[4] Hwang SY，Kim HY.Expression of IL-17 homologs and their receptors in the synovial cells of rheumatoid arthritis patients.Mol Cells 2005，19：180-184.
[5] 李宏捷，朱曉虹，张玉茹等.MMP-9与VEGF在舌癌中的表达及相关性研究[J].Tianjin Med J，2008.36（4）：264-266.
[6] 陈公琰 洪璇.血管内皮生长因子与肺癌的关系[J].中华肿瘤杂志，2005.27（8）：449-450.
【摘要】口腔扁平苔藓是一种常见的慢性非感染性口腔黏膜皮肤疾病，具有一定的癌变率。该病的发病机制尚未完全明确，目前认为扁平苔藓癌变的过程是一个涉及众多基因异常表达的复杂过程，对近年来几种与口腔扁平苔藓关系密切的癌基因及致病因子的作用机制的研究进展进行综述，为进一步全面从分子水平研究口腔扁平苔藓的发病机制打下基础。
【关键词】口腔；扁平苔藓；致癌基因；致病因子
1基本概述
口腔扁平苔藓（OLP）是最常见的非感染性口腔黏膜病，是一种皮肤、黏膜的慢性炎症性疾患。其特点是口腔黏膜发生珠光白色条纹，条纹周围充血发红，并出现糜烂、溃疡，病程长，易复发，患者痛苦不堪。多由于肝肾不足，阴虚内热，虚火上炎于口而致病。口腔扁平苔藓男女均可发病，多数统计资料表明女性多于男性。年龄不限，从十几岁儿童到六七十岁老人均可发病。但多数于中年。以30-50岁占比例最大。
2 临床表现
发病多为潜伏性和渐进性的慢性炎症损害。本病表现多样，出口腔黏膜和皮肤损害外可伴有不同的全身症状。 患者多无自觉症状，常为偶然发现，所以难以确定开始发病时间，局部有粗糙木涩感，或烧灼性敏感或发痒不适。淹没有炎症充血时，遇辛、热、辣等厚味刺激可发生敏感灼痛。在上皮糜烂溃疡时，则疼痛加重。口腔黏膜损害，可发生于口腔任何部位，以颊部最多见，其次为舌。
主要特征为珠光白色条纹，损害往往具有明显的左右对称性，病损表现为灰白色角化小丘疹，为针头大小，组成细的花纹，称WickhamStriae。表面光滑可互相交织延伸成条纹状、网状、环状、斑块状等多种形态，周围炎症不明显，可有红色边缘，粘膜可发生红斑、充血、糜烂、溃疡、萎缩和水疱等损害。
3 病理改变
病理变化可概括为：角化过度与角化不全，伴粒层肥厚基底细胞坏死液化变性，及基底膜下有大量淋巴细胞浸润[1]。此外，有时在棘层、基底层或结缔组织内可看到圆形的嗜酸性胶状体（Givatte bodies，希氏体），在电镜下可见基底细胞与基底膜分离的空隙中形成上皮下水疱。直接免疫荧光检查下，可见在基底膜区出现由免疫复合物沉积所产生的荧光。此外，还可看到基底膜的改变；不规则、增厚、断裂与重新形成。
4 病因机制
从临床与基础的研究中，发现有关的因素很多。目前一般认为发病可能与神经精神障碍、病毒感染或自身免疫有关，已有研究表明Th1细胞、Th2细胞和Treg细胞均参与了OLP的免疫致病机制[2]，近年来扁平苔藓致病因素在分子水平的研究取得了快速的发展。
5 口腔扁平苔藓发生发展相关基因及致病因子
5.1 p63和p73同属p53家族，在基因上有同源性，都能激活p53并调控下游基因，触发细胞凋亡。不同的启动子促进p63编码Tap63和Np63两类转录产物，TAp63和Np63两类转录产物，Tap63可协同p53蛋白发挥促凋亡功能，而Np63则拮抗p53蛋白的功能。与p63类似，p73也可以编码TAp73和Np73两大类转录产物。宋洁文等人通过实验观察到TAp73、 Np73在正常组、口腔扁平苔藓组和口腔鳞状细胞癌组织中mRNA水平逐渐上升， Np73在肿瘤组织中呈高表达状态。
5.2 BMP是多功能的生长因子，属于转化生长因子（TGF-β）超家族（BMP-1除外），参与调节细胞的生长、分化和凋亡 [3]，参与集体免疫调节及细胞凋亡过程，其中BMP2、BMP4及受体是其中研究最活跃的成员，鉴于BMP信号通路有抑制细胞的增殖、促进Treg的分化的作用，而Treg细胞补偿性升高可以加强对效应性T细胞的抑制作用，研究发现OLP经过强的松治疗后，BMP较治疗前进一步升高推测强的松治疗OLP作用机制之一可能是：通过BMP的升高促进Treg的分化，调节免疫态，同时BMP信号通路可能通过诱导口腔角质形成细胞凋亡。于是推测BMP及其受体信号通路的改变在OLP发生发展中发挥了一定作用，而且可能是强的松对OLP产生治疗作用的途径之一。
5.3 Th17细胞是近年来发现的一类以产生白介素-17为特征的效应性CD4+T细胞亚群，在宿主防御和免疫调节中发挥着重要作用。作为Th17的特征性细胞因子，IL-17是一种强促炎细胞因子，能够诱导其他细胞因子和趋化因子表达，从而介导炎症细胞募集、浸润和组织损伤。国外学者[4]在检测IL-17在口腔扁平苔藓及口腔鳞状细胞癌中的表达时发现， IL-17在OLP、OSCC中表达与正常组相比均有上调，差异具有统计学意义。实验证明IL-17在OLP、OSCC组织中的異常表达提示其可能与该疾病的发生、发展有一定的关系。
6 国内外有关MMP-9和VEGF的报道
基质金属蛋白酶家族（MMPs）是细胞外基质降解所必需的锌离子依赖性内源性蛋白酶家族，能够特异性的降解基底膜的成分。另外，基底膜中主要的稳定成分是IV型胶原， MMPs家族中的明胶酶是唯一能够降解细胞外基质（ECM）和基底膜（BM）中IV型胶原三螺旋结构的酶，其中包括MMP-9。许多研究发现，许多肿瘤组织中都出现MMP-9的高表达。近年来，MMP-9在口腔癌中的作用也逐渐受到人们的关注。
血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor ，VEGF）也被称为血管通透性因子，它对血管内皮细胞具有高度特异性，具有促进血管通透性、促进内皮细胞的增殖等重要的生物学功能，是实体肿瘤生长和转移的又一关键因素。 近年来MMPs-9和VGEF成为肿瘤侵袭、生长和转移的研究热点之一，肿瘤侵袭的基本过程是肿瘤细胞突破基底膜和细胞外基质构成的组织学屏障，侵袭周围组织和深层组织，因此MMPs的表达被认为是一种肿瘤诱导的宿主反应。有研究表明，肿瘤细胞分泌的MMPs中MMP-9是降解IV型胶原最主要的酶之一，李宏捷等研究报道MMPs过度表达和基底膜的损伤之间存在相关性[5]。而VEGF被认为是一种对内皮细胞有高度选择性且强有力的促细胞分裂素，以往研究认为它可特异地作用于血管内皮细胞，同时也诱导基质金属蛋白酶和胶原酶的表达，促进细胞外基质降解，利于内皮细胞移行，从而诱导内皮细胞的迁移，为新生血管的产生做准备，陈公琰等报道新生毛细血管的形成对原发实体肿瘤细胞的增殖和生长是必不可少的，而VGEF与恶性肿瘤新生血管和淋巴管的生长以及生物学行为密切相关[6]。 国内大量文献以报道MMP-9和VEGF在多种恶性肿瘤中高表达，与恶性肿瘤的侵袭、新生血管形成及肿瘤生长、转移和预后有密切关系。李宏捷等人在研究MMP-9和VEGF在舌鳞状癌中的表达及其相互关系中发现舌癌组织中MMP-9与VEGF的表达呈显著正相关，提示MMP-9与VEGF不仅分别在舌癌的发生发展和浸润转移中起重要作用，而且在舌癌的恶性生物学行为中彼此之间可能还存在某种内在联系，二者相互协同，共同促进肿瘤的侵袭和转移。基于MPP-9和VGEF在恶性肿瘤侵袭、心血管形成及肿瘤生长、转移的重要作用以及大量相关研究的发现，我们可以推测MMP-9和VGEF可能在OLP的发生以及恶变过程中具有类似的作用，通过对OLP中MMP-9和VEGF表达及相关性的研究，为进一步治疗OLP提供理论依据。MMP-9和VEGF有可能成为OLP发生、癌变过程中新的分子指示剂。
7讨论
综上所述，口腔扁平苔藓的发生发展是一个多种基因变化、多种致病因子精神障碍以及免疫异常综合作用的结果。目前对该病的发病机制并不完全了解，但对口腔扁平苔藓相关基因已进入快速发展的阶段，对更清楚地了解该病发生发展癌变的分子机制、癌变的早期分子诊断、分子治疗和分子监测等具有更重要的意义。
参考文献
[1]朱学骏，涂平.皮肤的组织病理学诊断.第2版.北京：北京医科大学
2001：138.
[2] Khan A， Farah CS， Savage NW，et al. Th1 cytokines in oral lichen planus [J].J Oral Pathol Med，2003.329（2）：77-83.
[3] Chen D， Zhao M， Mundy GR. Bone morphogenetic proteins[J] .Semin Cutan Med Surg，1997，16（4）：295-300.
[4] Hwang SY，Kim HY.Expression of IL-17 homologs and their receptors in the synovial cells of rheumatoid arthritis patients.Mol Cells 2005，19：180-184.
[5] 李宏捷，朱曉虹，张玉茹等.MMP-9与VEGF在舌癌中的表达及相关性研究[J].Tianjin Med J，2008.36（4）：264-266.
[6] 陈公琰 洪璇.血管内皮生长因子与肺癌的关系[J].中华肿瘤杂志，2005.27（8）：449-450.