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【摘 要】多灶性运动神经病是一种罕见的，局限于神经并产生纯运动表型的疾病，主要临床特点是非对称性、缓慢进行性的以上肢和肢体远端为主的无力。电生理特点为运动神经传导阻滞，免疫球蛋白对其治疗有一定疗效。
【关键词】多灶性运动神经病;神经节苷脂抗体;传导阻滞;静脉注射免疫球蛋白
多灶性运动神经病（multifocal motor neuropathy，MMN）是一种免疫介导的疾病，主要临床特点是非对称性、缓慢进行性的以上肢和肢体远端为主的无力。电生理特点为运动神经传导阻滞（conduction block，CB）该病由于发病率不高以及早期的临床表现特异性不强，很容易被误诊为其他相似的运动神经元疾病。静脉注射免疫球蛋白（IVIg）仍然是早期和长期治疗的核心，然而治疗的良好反应会随着病程的发展而逐渐消退。本文就MMN的诊断和治疗的最新进展作一综述。
一、临床特征
1、MMN被报道的发病率从0.29 到 0.70 /10万不等，可发生的年龄段，从20岁到80岁，男性多于女性，但目前已有儿童病例的报告，并且这些病例表明儿童MMN的临床表现和治疗反应可能与成人病例相似。
2、MMN是缓进性，非对称性肢体无力，有运动障碍但是通常没有感觉丧失，常受累的是上肢远端。在一项MMN患者的回顾性研究中，77%的患者症状发生在上肢，92%的患者症状发生在远端肌肉。肌肉无力通常会因寒冷而加剧，这可能是由于离子通道的改变MMN患者偶尔会自述轻微感觉疼痛的症状，但是在神经电生理检查中未发现异常，患者存在主观感觉障碍的原因，可能为其受累神经支配的肌肉存在麻木感、针刺感等。
3、其分布特点为单个神经受累，但常累及两条或两条以上的神经，主要是桡神经、尺神经和正中神经，偶有膈神经受累的报道，表现为手腕和手指伸展困难或握力减少。由于无力源于多灶性传导阻滞（CB）而不是轴突丢失，所以早期不会出现肌肉萎缩的症状，但是随着病情发展为节段式阻滞，可能会有肌肉萎缩的现象。一研究显示88%的患者会出现肌肉萎缩。超过一半的患者可有肌束震颤和痉挛，肌肉肥大也被报道;受累肢体的腱反射经常不对称地消失或减弱，即使在没有明显无力症状的区域也是如此。
二、检查
MMN的诊断主要依靠临床标准和电生理标准，常用的诊断标准是由欧洲神经学会联合会（EFNS）和周围神经学会（PNS）工作组制定的标准。
1、临床6核心标准（两者必须同时符合）
（1）缓慢进展或阶梯样进展的局限性不对称性肢体无力，即至少有两条神经运动支配区的受累，且持续>1个月，如果症状和体征只见于一条神经支配区，只能诊断可能的MMN（2）无客观的感觉障碍，除了下肢可见轻微的震动觉异常
2、临床支持标准
（1）主要累及上肢（2）受累肢体的腱反射减低或丧失（3）脑神经不受累（4）受累肢体可见痛性痉挛和肌束震颤（5）免疫抑制剂对功能障碍或肌力有改善作用（6）IgM型抗神经节苷脂GM1抗体滴度增高（7）脑脊液蛋白增高（通常<1g/L）（8）MRI检查显示臂丛T2加权像高信号伴弥漫性神经肿胀
3、电生理诊断
MMN的电生理表现的主要特点是运动神经出现持续性多灶性传导阻滞（PMCBs），这是诊断MMN的重要标志，但无特异性。临床上采用的电生理诊断标准如下：
（1）肯定的运动传导阻滞：常规神经节段测定时，近端与远端比较负相波波幅或面积下降≥50%，负相波时限增宽≤30%。
（2）可能的运动传导阻滞：在上肢常规神经节段测定时，近端与远端比较负相波波幅或面积下降≥30%，负相波时限增宽≤30%;或近端与远端比较负 相波波幅或面积下降≥50%，负相波时限增宽>30%。
有学者认为当临床特征典型时即使没达到 CB标准也不应该排除该诊断。一项对伴或不伴CB的MMN患者的临床特点及静脉注射免疫球蛋白（IVIg）的疗效的回顾性分析显示两组患者表现出相似的临床特征并且对免疫球蛋白治疗的反应相似。
4、辅助检查
实验室检查
在40%到60%的MMN的病例中，血清抗GM1的IgM抗体出现显著滴度，检查GM1/半乳糖苷（GM1/GalC）复合物可将阳性率提高到70%。然而一些研 究显示没有抗GM1抗体的患者也对IVIG有反应，抗GM1的IgM抗体阳性与临床表型或治疗反应之间的关系有待研究。
影像学检查
（1）核磁共振
MMN的多灶性病理改变曾在臂丛或正中神经的磁共振中证实，T2像信号不对称性地增强，T1像信号在钆增强后出现强化，与CB的定位一致。
（2）神经超声
可见局灶性神经增粗的表现，神经超声除了可以对臂丛神经进行观察 还可以快捷地对周围神经干进行扫描
三、鉴别诊断
1、肌萎缩侧索硬化症（ALS）：一项回顾性、横断面研究调查和随机对照试验通过神经超声检查发现在MMN组的神经横截面积增大（CSA）发生率高于其他组，此外，另一项研究的肌肉超声结果显示在MMN患者中，躯干肌中束状肌的检出率明显小于ALS，这表明神经超声可以鉴别MMN和ALS两种相似疾病的标志。
2、慢性炎性脫髓鞘性多发性神经病（CIDP）：有研究显示CIDP组患者症状多表现为弥漫性运动神经感觉神经脱髓鞘，MMN组为仅累及运动神经的局灶性脱髓鞘改变，CIDP和MMN患者均有继发性轴索损害，而 CIDP 组较重。MMN 组上下肢传导阻滞比例、肌萎缩比例均高于CIDP组;CIDP组脑脊液蛋白水平、感觉障碍、腱反射减弱比例明显高于MMN 组。此外CIDP可累及脑神经，而MMN患者未见报道;CIDP经泼尼松、血浆置换或免疫球蛋白治疗在数周至数月均有明显改善，MMN对泼尼松无效， 3、Lewis-Sumner综合征（LSS）：LSS累及运动神经和感觉神经，而MMN只累及运动神经，LSS可有颅神经累及，而MMN无;MMN可有血中抗GM-1抗体的升高而LSS无。LSS对激素、丙种球蛋白、血浆置换、免疫抑制剂均有反应，而MMN对丙种球蛋白敏感。
四、治疗
治疗MMN的主要方法首选IVIg。大多数患者在治疗后会有缓解，通常患者都需要长期治疗。为了提高患者治疗的自主性和方便性，皮下IVIg成为了患者的好选择。对于免疫球蛋白治疗无效或进展缓慢的患者，可以尝试其他免疫抑制剂，虽然这些药物都没有被证明有明确的疗效。
1、静脉免疫球蛋白IVIg：作为治疗MMN的首选药物仍然是IVIg，在大多数患者中可以看到良好的反应。首次给药后无力很快改善，通常早期更有效。Al-Zuhairy等人进行的一项对MMN患者长达24年的疗效评估表明，长期患有MMN的患者有中度至重度的损害，早期接受IVIG治疗有望减轻疾病负担。
一项横断面队列研究显示，87%的患者接受了维持性治疗，但肌力、反射、振动感觉和自我评估量表评分随着时间的推移显著恶化剂量需要根据运动障碍、对IVIg的初始反应以及第一次IVIg输注和随后肌肉力量下降之间的时间间隔而量身定制。
2、皮下免疫球蛋白SCIG：SCIG的有效性已经得到广泛证实，因为自主性和方便性，成为了许多患者的在家治疗的优选。此外，与IVIg相比，SCIg还能产生更稳定的血清IgG水平，从而防止高血清IgG水平而引起的不良事件。对于SCIG的用量，有作者建议SCIG的剂量应该以大于1：1的比例，有研究显示SCIg：IVIG的剂量比为1.53：1的治疗方案在MMN患者身上有很好的表现。但频繁的小输液是费时和麻烦的，为了能避免多次频繁输液，有研究者发现加入透明质酸酶的预治疗fSIG允许皮下注入大量的免疫球蛋白。Al-Zuhairy等人进行的一项随机、观察者盲交叉设计实验以及开放标签研究证明了fSCIG的有效和可行性，跟传统SCIG相比，患者更偏爱这种药物，因为更少的注射频率会让患者的用药体验更好。
3、环磷酰胺（CTX）：在免疫抑制剂中，环磷酰胺对一些患者有效，一项大剂量IVIg和口服CTX联合治疗MMN的研究显示治疗初始有较好疗效，但在口服CTX三到七个月后，IVIg的间隔可能会逐渐延长，并且CTX不良反应较多，出血性膀胱炎和骨髓抑制的患者应慎用或禁用。
4、利妥昔单抗：Chaudhry等人进行一项开放研究调查了13名MMN患者的利妥昔单抗使用情况，证实了利妥昔单抗可以安全提供给患者，但是无法减少所需的IVIg的量。目前，利妥昔单抗在MMN中的使用不能在临床试验之外得到支持，在其他治疗失败的情况下可能作为抢救疗法，成功率很低。
5、Eculizumab：Eculizumab是一种能结合补体成分，可能抑制补体末端激活的单抗。其作用机制与MMN的病理生理机制相关，有望成为新的治疗手段。有研究显示Eculizumab的加入未能让IVIg的给药间隔有明显变化，提示Eculizumab需要在较大的随机对照试验（RCT）检验其有效性和安全性
6、其他治疗：类固醇和血浆置换都无效，血浆置换甚至会加剧病情恶化
五、总结
对于MMN，需重視与相似运动神经元疾病的鉴别诊断，还需要加强对潜在病理生理机制的了解，以开发更有针对性和更经济的治疗方法，以提供持续的治疗效果。
参考文献：
[1]Beadon，K.;Guimaraes-Costa，R.;Leger，J. M. Multifocal motor neuropathy. Curr Opin Neurol 2018，31，559-564.
[2]何琴. 神经电生理检查在诊断多灶性运动神经病中的应用价值. 当代医药论丛 2019，164-165.
[3]Lawson，V. H.;Arnold，W. D. Multifocal motor neuropathy：a review of pathogenesis，diagnosis，and treatment. Neuropsychiatr Dis Treat 2014，10，567-576.
[4]Nguyen，T. P.;Chaudhry，V. Multifocal motor neuropathy. Neurology India 2011，59，700-706.
[5]李海峰;刘涛. 欧洲神经病学联盟/周围神经病学会关于多灶性运动神经病的诊治指南. 中国神经免疫学和神经病学杂志 2012，19，75-76.
[6]陈雪婷;郑惠文;张琪;刘洁;张作慧;刘永海. 慢性炎性脱髓鞘性多发神经根神经病和多灶性运动神经病临床对比分析. 中国实用神经疾病杂志 2020，1386-1392.
[7]Harbo，T.;Andersen，H.;Jakobsen，J. Long-term therapy with high doses of subcutaneous immunoglobulin in multifocal motor neuropathy. Neurology 2010，75，1377-1380.
（作者单位：川北医学院）
【关键词】多灶性运动神经病;神经节苷脂抗体;传导阻滞;静脉注射免疫球蛋白
多灶性运动神经病（multifocal motor neuropathy，MMN）是一种免疫介导的疾病，主要临床特点是非对称性、缓慢进行性的以上肢和肢体远端为主的无力。电生理特点为运动神经传导阻滞（conduction block，CB）该病由于发病率不高以及早期的临床表现特异性不强，很容易被误诊为其他相似的运动神经元疾病。静脉注射免疫球蛋白（IVIg）仍然是早期和长期治疗的核心，然而治疗的良好反应会随着病程的发展而逐渐消退。本文就MMN的诊断和治疗的最新进展作一综述。
一、临床特征
1、MMN被报道的发病率从0.29 到 0.70 /10万不等，可发生的年龄段，从20岁到80岁，男性多于女性，但目前已有儿童病例的报告，并且这些病例表明儿童MMN的临床表现和治疗反应可能与成人病例相似。
2、MMN是缓进性，非对称性肢体无力，有运动障碍但是通常没有感觉丧失，常受累的是上肢远端。在一项MMN患者的回顾性研究中，77%的患者症状发生在上肢，92%的患者症状发生在远端肌肉。肌肉无力通常会因寒冷而加剧，这可能是由于离子通道的改变MMN患者偶尔会自述轻微感觉疼痛的症状，但是在神经电生理检查中未发现异常，患者存在主观感觉障碍的原因，可能为其受累神经支配的肌肉存在麻木感、针刺感等。
3、其分布特点为单个神经受累，但常累及两条或两条以上的神经，主要是桡神经、尺神经和正中神经，偶有膈神经受累的报道，表现为手腕和手指伸展困难或握力减少。由于无力源于多灶性传导阻滞（CB）而不是轴突丢失，所以早期不会出现肌肉萎缩的症状，但是随着病情发展为节段式阻滞，可能会有肌肉萎缩的现象。一研究显示88%的患者会出现肌肉萎缩。超过一半的患者可有肌束震颤和痉挛，肌肉肥大也被报道;受累肢体的腱反射经常不对称地消失或减弱，即使在没有明显无力症状的区域也是如此。
二、检查
MMN的诊断主要依靠临床标准和电生理标准，常用的诊断标准是由欧洲神经学会联合会（EFNS）和周围神经学会（PNS）工作组制定的标准。
1、临床6核心标准（两者必须同时符合）
（1）缓慢进展或阶梯样进展的局限性不对称性肢体无力，即至少有两条神经运动支配区的受累，且持续>1个月，如果症状和体征只见于一条神经支配区，只能诊断可能的MMN（2）无客观的感觉障碍，除了下肢可见轻微的震动觉异常
2、临床支持标准
（1）主要累及上肢（2）受累肢体的腱反射减低或丧失（3）脑神经不受累（4）受累肢体可见痛性痉挛和肌束震颤（5）免疫抑制剂对功能障碍或肌力有改善作用（6）IgM型抗神经节苷脂GM1抗体滴度增高（7）脑脊液蛋白增高（通常<1g/L）（8）MRI检查显示臂丛T2加权像高信号伴弥漫性神经肿胀
3、电生理诊断
MMN的电生理表现的主要特点是运动神经出现持续性多灶性传导阻滞（PMCBs），这是诊断MMN的重要标志，但无特异性。临床上采用的电生理诊断标准如下：
（1）肯定的运动传导阻滞：常规神经节段测定时，近端与远端比较负相波波幅或面积下降≥50%，负相波时限增宽≤30%。
（2）可能的运动传导阻滞：在上肢常规神经节段测定时，近端与远端比较负相波波幅或面积下降≥30%，负相波时限增宽≤30%;或近端与远端比较负 相波波幅或面积下降≥50%，负相波时限增宽>30%。
有学者认为当临床特征典型时即使没达到 CB标准也不应该排除该诊断。一项对伴或不伴CB的MMN患者的临床特点及静脉注射免疫球蛋白（IVIg）的疗效的回顾性分析显示两组患者表现出相似的临床特征并且对免疫球蛋白治疗的反应相似。
4、辅助检查
实验室检查
在40%到60%的MMN的病例中，血清抗GM1的IgM抗体出现显著滴度，检查GM1/半乳糖苷（GM1/GalC）复合物可将阳性率提高到70%。然而一些研 究显示没有抗GM1抗体的患者也对IVIG有反应，抗GM1的IgM抗体阳性与临床表型或治疗反应之间的关系有待研究。
影像学检查
（1）核磁共振
MMN的多灶性病理改变曾在臂丛或正中神经的磁共振中证实，T2像信号不对称性地增强，T1像信号在钆增强后出现强化，与CB的定位一致。
（2）神经超声
可见局灶性神经增粗的表现，神经超声除了可以对臂丛神经进行观察 还可以快捷地对周围神经干进行扫描
三、鉴别诊断
1、肌萎缩侧索硬化症（ALS）：一项回顾性、横断面研究调查和随机对照试验通过神经超声检查发现在MMN组的神经横截面积增大（CSA）发生率高于其他组，此外，另一项研究的肌肉超声结果显示在MMN患者中，躯干肌中束状肌的检出率明显小于ALS，这表明神经超声可以鉴别MMN和ALS两种相似疾病的标志。
2、慢性炎性脫髓鞘性多发性神经病（CIDP）：有研究显示CIDP组患者症状多表现为弥漫性运动神经感觉神经脱髓鞘，MMN组为仅累及运动神经的局灶性脱髓鞘改变，CIDP和MMN患者均有继发性轴索损害，而 CIDP 组较重。MMN 组上下肢传导阻滞比例、肌萎缩比例均高于CIDP组;CIDP组脑脊液蛋白水平、感觉障碍、腱反射减弱比例明显高于MMN 组。此外CIDP可累及脑神经，而MMN患者未见报道;CIDP经泼尼松、血浆置换或免疫球蛋白治疗在数周至数月均有明显改善，MMN对泼尼松无效， 3、Lewis-Sumner综合征（LSS）：LSS累及运动神经和感觉神经，而MMN只累及运动神经，LSS可有颅神经累及，而MMN无;MMN可有血中抗GM-1抗体的升高而LSS无。LSS对激素、丙种球蛋白、血浆置换、免疫抑制剂均有反应，而MMN对丙种球蛋白敏感。
四、治疗
治疗MMN的主要方法首选IVIg。大多数患者在治疗后会有缓解，通常患者都需要长期治疗。为了提高患者治疗的自主性和方便性，皮下IVIg成为了患者的好选择。对于免疫球蛋白治疗无效或进展缓慢的患者，可以尝试其他免疫抑制剂，虽然这些药物都没有被证明有明确的疗效。
1、静脉免疫球蛋白IVIg：作为治疗MMN的首选药物仍然是IVIg，在大多数患者中可以看到良好的反应。首次给药后无力很快改善，通常早期更有效。Al-Zuhairy等人进行的一项对MMN患者长达24年的疗效评估表明，长期患有MMN的患者有中度至重度的损害，早期接受IVIG治疗有望减轻疾病负担。
一项横断面队列研究显示，87%的患者接受了维持性治疗，但肌力、反射、振动感觉和自我评估量表评分随着时间的推移显著恶化剂量需要根据运动障碍、对IVIg的初始反应以及第一次IVIg输注和随后肌肉力量下降之间的时间间隔而量身定制。
2、皮下免疫球蛋白SCIG：SCIG的有效性已经得到广泛证实，因为自主性和方便性，成为了许多患者的在家治疗的优选。此外，与IVIg相比，SCIg还能产生更稳定的血清IgG水平，从而防止高血清IgG水平而引起的不良事件。对于SCIG的用量，有作者建议SCIG的剂量应该以大于1：1的比例，有研究显示SCIg：IVIG的剂量比为1.53：1的治疗方案在MMN患者身上有很好的表现。但频繁的小输液是费时和麻烦的，为了能避免多次频繁输液，有研究者发现加入透明质酸酶的预治疗fSIG允许皮下注入大量的免疫球蛋白。Al-Zuhairy等人进行的一项随机、观察者盲交叉设计实验以及开放标签研究证明了fSCIG的有效和可行性，跟传统SCIG相比，患者更偏爱这种药物，因为更少的注射频率会让患者的用药体验更好。
3、环磷酰胺（CTX）：在免疫抑制剂中，环磷酰胺对一些患者有效，一项大剂量IVIg和口服CTX联合治疗MMN的研究显示治疗初始有较好疗效，但在口服CTX三到七个月后，IVIg的间隔可能会逐渐延长，并且CTX不良反应较多，出血性膀胱炎和骨髓抑制的患者应慎用或禁用。
4、利妥昔单抗：Chaudhry等人进行一项开放研究调查了13名MMN患者的利妥昔单抗使用情况，证实了利妥昔单抗可以安全提供给患者，但是无法减少所需的IVIg的量。目前，利妥昔单抗在MMN中的使用不能在临床试验之外得到支持，在其他治疗失败的情况下可能作为抢救疗法，成功率很低。
5、Eculizumab：Eculizumab是一种能结合补体成分，可能抑制补体末端激活的单抗。其作用机制与MMN的病理生理机制相关，有望成为新的治疗手段。有研究显示Eculizumab的加入未能让IVIg的给药间隔有明显变化，提示Eculizumab需要在较大的随机对照试验（RCT）检验其有效性和安全性
6、其他治疗：类固醇和血浆置换都无效，血浆置换甚至会加剧病情恶化
五、总结
对于MMN，需重視与相似运动神经元疾病的鉴别诊断，还需要加强对潜在病理生理机制的了解，以开发更有针对性和更经济的治疗方法，以提供持续的治疗效果。
参考文献：
[1]Beadon，K.;Guimaraes-Costa，R.;Leger，J. M. Multifocal motor neuropathy. Curr Opin Neurol 2018，31，559-564.
[2]何琴. 神经电生理检查在诊断多灶性运动神经病中的应用价值. 当代医药论丛 2019，164-165.
[3]Lawson，V. H.;Arnold，W. D. Multifocal motor neuropathy：a review of pathogenesis，diagnosis，and treatment. Neuropsychiatr Dis Treat 2014，10，567-576.
[4]Nguyen，T. P.;Chaudhry，V. Multifocal motor neuropathy. Neurology India 2011，59，700-706.
[5]李海峰;刘涛. 欧洲神经病学联盟/周围神经病学会关于多灶性运动神经病的诊治指南. 中国神经免疫学和神经病学杂志 2012，19，75-76.
[6]陈雪婷;郑惠文;张琪;刘洁;张作慧;刘永海. 慢性炎性脱髓鞘性多发神经根神经病和多灶性运动神经病临床对比分析. 中国实用神经疾病杂志 2020，1386-1392.
[7]Harbo，T.;Andersen，H.;Jakobsen，J. Long-term therapy with high doses of subcutaneous immunoglobulin in multifocal motor neuropathy. Neurology 2010，75，1377-1380.
（作者单位：川北医学院）