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英国葛兰素史克公司旗下畅销全球的糖尿病口服药罗格列酮(文迪雅),目前在国内属医保常用药物,国产罗格列酮也有很多厂家生产,临床效果也都较好。但最近该药因存在心脏病发作隐患在欧洲撤市,在美国市场也限制使用。国内虽然没有叫停但也引起了许多正在服用该药的糖尿病患者的广泛关注。
罗格列酮到底都有哪些不良反应?应当如何客观看待这些不良反应以及治疗作用?不妨听听专家观点。
不良反应一:心脏毒性
最近几年欧洲多项研究表明,罗格列酮会大幅增加服用者心脏病发作及卒中的风险,因此罗格列酮遭遇从欧洲退市,美国食品和药物管理局也宣布,罗格列酮今后只能用于两类人群:无法通过使用其他药物控制血糖的2型糖尿病患者以及目前正在使用罗格列酮且效果良好的患者。
与罗格列酮相关心衰的原因主要是这类药物引起的水钠潴留所致的血容量增加,而不是对心肌的毒性作用。
研究表明,临床上罗格列酮单用或与磺脲类、二甲双胍合用,充血性心衰的发生率很低,与安慰剂接近;罗格列酮与胰岛素合用时,充血性心衰发生率升高到1%～3%。罗格列酮对血糖控制的改善有肯定作用,对某些心血管疾病的危险因素(血脂、血压、炎症标志物、内皮功能、纤溶状态等)有潜在的益处。在我国的临床试验中发现,罗格列酮治疗52周,经心脏彩超检查显示,心功能与基础值相比无显著差异。一项双盲研究结果显示,2型糖尿病并发充血性心衰的患者接受为期52周的罗格列酮治疗后,心血管系统的结构和功能没有明显改变。
在国内尽管该药应用广泛,但并没有收到严重心脏不良反应的报告。国家药监局表示已经关注此事,正在组织专家研究论证是否采取撤出中国市场的措施。国内专家对欧洲会萃性研究报道本药心脏毒性的科学性仍有不同看法。
不良反应二:水肿
这是罗格列酮可控制的不良反应。罗格列酮单独治疗及与其他口服降糖药合用时,有3%～5%的患者发生轻到中度周围性水肿,与胰岛素合用时,水肿发生率则达15%。水肿的主要机制是,本类药物激活肾集合管的过氧化物酶体增殖物激活受体γ,使醛固酮依赖的钠转运通道激活,从而使水钠重吸收增加,全身水钠潴留,引起水肿。采取低钠饮食,必要时应用醛固酮拮抗剂(如螺内酯),可使水肿消退。对于0.1%的严重水肿患者,则须停用此类药物,水肿才能消退。
不良反应三:体重增加
单用罗格列酮可以出现体重的轻微增加,与磺脲类合用时体重增加较明显,但这种体重增加是有一定限度的,到平台期后可保持稳定,并且呈剂量依赖性。引起体重增加的原因可能是随着血糖控制的改善,尿糖减少和热量储留。这种体重的增长往往还伴随脂肪分布的改变,即与胰岛素抵抗密切相关的内脏脂肪减少而皮下脂肪增加,也就是内脏脂肪或皮下脂肪的比例降低。患者用药后腰围不变,因此,患者腰臀比明显下降。因此,体重增加是胰岛素敏感性增加的结果。
此外,体液潴留也是造成体重增加的另一个原因。医生可通过消除水肿、与二甲双胍联合治疗、建议患者积极运动等措施控制患者体重增加。
不良反应四:对血液系统的影响
罗格列酮引起血红蛋白水平下降,血细胞比容下降,但红细胞质量无改变。对于有任何贫血的2型糖尿病患者,必须在贫血纠正后才能应用。
不良反应五:可能致骨头变脆
动物实验显示,在长期使用的情况下,罗格列酮可能会令使用者骨质疏松的风险增加。造成这一结果的原因是双方面的,一是增强现有骨质的溶解,二是减弱新骨质的形成。但研究者同时提示,因为罗格列酮对控制血糖水平、恢复机体对胰岛素的敏感性方面十分有效,所以并不建议全部糖尿病患者都停止使用。但已经具有骨质疏松以及骨折风险的病人,则应该考虑与医生商量换用其他降糖药。用来抗骨质疏松治疗的药物,如膦酸盐、维生素D和钙制剂等,可在一定程度上削弱罗格列酮的上述副作用。
不良反应六:肝毒性
罗格列酮不会产生特别的肝脏毒性反应,这一点无论是在中国还是在全球其他国家,都已经得到了大量临床试验的证实。罗格列酮在中国市场上市前4年的研究,无1例严重肝脏毒性反应的报告。此外,罗格列酮还可以减轻肝脏脂肪沉积,降低非酒精性肝炎的组织标志物。但需要指出的是,对活动性肝病或是转氨酶升高超过正常上限2.5倍的患者不推荐使用。
不良反应七:低血糖和胃肠道不良反应
罗格列酮单用时低血糖和胃肠道不良反应少见。在一项涉及4000例患者的双盲临床试验中,低血糖和胃肠道不良反应发生率分别是0.6%和2.3%,远低于磺脲类(低血糖发生率5.9%)和二甲双胍(胃肠道不良反应发生率为15.6%)。此外,罗格列酮与磺脲类或二甲双胍联用时,在增加患者达标率的同时,可相应减少磺脲类或二甲双胍的剂量;与磺脲类或二甲双胍单用至最大剂量相比,其不良反应发生率明显降低。
专家提示:
特殊患者中罗格列酮的用药优势
老年糖尿病患者由于神经调节能力下降,糖原储备减少,容易出现低血糖现象。和其他口服抗高血糖药物相比,磺脲类由于低血糖反应明显,在高龄患者中使用的安全性值得关注。研究结果表明,罗格列酮的药代动力学不受年龄的影响,对于老年患者是安全可靠的,不需要调整药物剂量
2型糖尿病患者随着病程的发展,其中一部分患者出现肾脏并发症,而另一些患者则可能同时合并其他肾脏疾病。对于肾功能轻到中度受损的2型糖尿病患者,临床试验已经证实罗格列酮是安全可靠的,不会加重肾脏病变的发展,不需调整药物剂量。
对于非肥胖的糖尿病患者来说,如果伴随有高血压、血脂紊乱等以胰岛素抵抗为共同病理基础的心血管危险因素,罗格列酮被推荐作为一线用药。也有临床试验结果表明,罗格列酮对于肥胖和非肥胖的糖尿病患者同样安全有效。
专家意见:如何服用才安全
2型糖尿病并发充血性心衰分类Ⅰ级或Ⅱ级的患者,罗格列酮可从小剂量开始,逐渐增加剂量;Ⅲ级或Ⅳ级的患者,不推荐使用。使用过程中患者体重增加4公斤以上,应考虑减量。老年患者合并高血压者应慎用。也有专家指出,对以下7类患者应用罗格列酮时应慎重评价和权衡利弊:有心衰病史、有心梗和左心室肥厚病史、年龄>70岁、糖尿病病程>10年、已有水肿或正在服利尿剂、使用本药后体重增加3公斤以上、肾功能减退(肌酐>2mg/dl)以及本药与胰岛素合用者。
罗格列酮对以胰岛素抵抗为主要病因的2型糖尿病有良好疗效,如果在用药前严格排除禁忌证,用药后严密监测水肿、体重和心衰表现,并及时正确处理,罗格列酮相关不良反应的发生率是很低的,也是可治疗的,亦不会出现不可逆后果。此外,罗格列酮所致水肿呈剂量依赖性,在中国人的临床治疗中,大多数应用4毫克,水肿发生率较低。糖尿病患者即要充分应用罗格列酮保护β细胞,持久控制血糖,改善肥胖型糖尿病患者胰岛素抵抗的优势,又要在治疗之前,对老年冠心病心梗患者、水肿和心衰患者加以筛选,对该类患者不宜盲目用药。当充分考虑治疗的得益,尽量舍弃治疗的风险时,罗格列酮的安全性还是值得信赖的。
国家食品药品监督管理局提醒医生和患者,关注罗格列酮及其复方制剂的心血管风险,在选择用药时进行充分的风险/效益分析;建议有缺血性心脏病、心衰或有心衰史的患者及时咨询医生意见。发现药品不良反应,按有关规定及时报告给药品不良反应监测机构。
罗格列酮到底都有哪些不良反应?应当如何客观看待这些不良反应以及治疗作用?不妨听听专家观点。
不良反应一:心脏毒性
最近几年欧洲多项研究表明,罗格列酮会大幅增加服用者心脏病发作及卒中的风险,因此罗格列酮遭遇从欧洲退市,美国食品和药物管理局也宣布,罗格列酮今后只能用于两类人群:无法通过使用其他药物控制血糖的2型糖尿病患者以及目前正在使用罗格列酮且效果良好的患者。
与罗格列酮相关心衰的原因主要是这类药物引起的水钠潴留所致的血容量增加,而不是对心肌的毒性作用。
研究表明,临床上罗格列酮单用或与磺脲类、二甲双胍合用,充血性心衰的发生率很低,与安慰剂接近;罗格列酮与胰岛素合用时,充血性心衰发生率升高到1%～3%。罗格列酮对血糖控制的改善有肯定作用,对某些心血管疾病的危险因素(血脂、血压、炎症标志物、内皮功能、纤溶状态等)有潜在的益处。在我国的临床试验中发现,罗格列酮治疗52周,经心脏彩超检查显示,心功能与基础值相比无显著差异。一项双盲研究结果显示,2型糖尿病并发充血性心衰的患者接受为期52周的罗格列酮治疗后,心血管系统的结构和功能没有明显改变。
在国内尽管该药应用广泛,但并没有收到严重心脏不良反应的报告。国家药监局表示已经关注此事,正在组织专家研究论证是否采取撤出中国市场的措施。国内专家对欧洲会萃性研究报道本药心脏毒性的科学性仍有不同看法。
不良反应二:水肿
这是罗格列酮可控制的不良反应。罗格列酮单独治疗及与其他口服降糖药合用时,有3%～5%的患者发生轻到中度周围性水肿,与胰岛素合用时,水肿发生率则达15%。水肿的主要机制是,本类药物激活肾集合管的过氧化物酶体增殖物激活受体γ,使醛固酮依赖的钠转运通道激活,从而使水钠重吸收增加,全身水钠潴留,引起水肿。采取低钠饮食,必要时应用醛固酮拮抗剂(如螺内酯),可使水肿消退。对于0.1%的严重水肿患者,则须停用此类药物,水肿才能消退。
不良反应三:体重增加
单用罗格列酮可以出现体重的轻微增加,与磺脲类合用时体重增加较明显,但这种体重增加是有一定限度的,到平台期后可保持稳定,并且呈剂量依赖性。引起体重增加的原因可能是随着血糖控制的改善,尿糖减少和热量储留。这种体重的增长往往还伴随脂肪分布的改变,即与胰岛素抵抗密切相关的内脏脂肪减少而皮下脂肪增加,也就是内脏脂肪或皮下脂肪的比例降低。患者用药后腰围不变,因此,患者腰臀比明显下降。因此,体重增加是胰岛素敏感性增加的结果。
此外,体液潴留也是造成体重增加的另一个原因。医生可通过消除水肿、与二甲双胍联合治疗、建议患者积极运动等措施控制患者体重增加。
不良反应四:对血液系统的影响
罗格列酮引起血红蛋白水平下降,血细胞比容下降,但红细胞质量无改变。对于有任何贫血的2型糖尿病患者,必须在贫血纠正后才能应用。
不良反应五:可能致骨头变脆
动物实验显示,在长期使用的情况下,罗格列酮可能会令使用者骨质疏松的风险增加。造成这一结果的原因是双方面的,一是增强现有骨质的溶解,二是减弱新骨质的形成。但研究者同时提示,因为罗格列酮对控制血糖水平、恢复机体对胰岛素的敏感性方面十分有效,所以并不建议全部糖尿病患者都停止使用。但已经具有骨质疏松以及骨折风险的病人,则应该考虑与医生商量换用其他降糖药。用来抗骨质疏松治疗的药物,如膦酸盐、维生素D和钙制剂等,可在一定程度上削弱罗格列酮的上述副作用。
不良反应六:肝毒性
罗格列酮不会产生特别的肝脏毒性反应,这一点无论是在中国还是在全球其他国家,都已经得到了大量临床试验的证实。罗格列酮在中国市场上市前4年的研究,无1例严重肝脏毒性反应的报告。此外,罗格列酮还可以减轻肝脏脂肪沉积,降低非酒精性肝炎的组织标志物。但需要指出的是,对活动性肝病或是转氨酶升高超过正常上限2.5倍的患者不推荐使用。
不良反应七:低血糖和胃肠道不良反应
罗格列酮单用时低血糖和胃肠道不良反应少见。在一项涉及4000例患者的双盲临床试验中,低血糖和胃肠道不良反应发生率分别是0.6%和2.3%,远低于磺脲类(低血糖发生率5.9%)和二甲双胍(胃肠道不良反应发生率为15.6%)。此外,罗格列酮与磺脲类或二甲双胍联用时,在增加患者达标率的同时,可相应减少磺脲类或二甲双胍的剂量;与磺脲类或二甲双胍单用至最大剂量相比,其不良反应发生率明显降低。
专家提示:
特殊患者中罗格列酮的用药优势
老年糖尿病患者由于神经调节能力下降,糖原储备减少,容易出现低血糖现象。和其他口服抗高血糖药物相比,磺脲类由于低血糖反应明显,在高龄患者中使用的安全性值得关注。研究结果表明,罗格列酮的药代动力学不受年龄的影响,对于老年患者是安全可靠的,不需要调整药物剂量
2型糖尿病患者随着病程的发展,其中一部分患者出现肾脏并发症,而另一些患者则可能同时合并其他肾脏疾病。对于肾功能轻到中度受损的2型糖尿病患者,临床试验已经证实罗格列酮是安全可靠的,不会加重肾脏病变的发展,不需调整药物剂量。
对于非肥胖的糖尿病患者来说,如果伴随有高血压、血脂紊乱等以胰岛素抵抗为共同病理基础的心血管危险因素,罗格列酮被推荐作为一线用药。也有临床试验结果表明,罗格列酮对于肥胖和非肥胖的糖尿病患者同样安全有效。
专家意见:如何服用才安全
2型糖尿病并发充血性心衰分类Ⅰ级或Ⅱ级的患者,罗格列酮可从小剂量开始,逐渐增加剂量;Ⅲ级或Ⅳ级的患者,不推荐使用。使用过程中患者体重增加4公斤以上,应考虑减量。老年患者合并高血压者应慎用。也有专家指出,对以下7类患者应用罗格列酮时应慎重评价和权衡利弊:有心衰病史、有心梗和左心室肥厚病史、年龄>70岁、糖尿病病程>10年、已有水肿或正在服利尿剂、使用本药后体重增加3公斤以上、肾功能减退(肌酐>2mg/dl)以及本药与胰岛素合用者。
罗格列酮对以胰岛素抵抗为主要病因的2型糖尿病有良好疗效,如果在用药前严格排除禁忌证,用药后严密监测水肿、体重和心衰表现,并及时正确处理,罗格列酮相关不良反应的发生率是很低的,也是可治疗的,亦不会出现不可逆后果。此外,罗格列酮所致水肿呈剂量依赖性,在中国人的临床治疗中,大多数应用4毫克,水肿发生率较低。糖尿病患者即要充分应用罗格列酮保护β细胞,持久控制血糖,改善肥胖型糖尿病患者胰岛素抵抗的优势,又要在治疗之前,对老年冠心病心梗患者、水肿和心衰患者加以筛选,对该类患者不宜盲目用药。当充分考虑治疗的得益,尽量舍弃治疗的风险时,罗格列酮的安全性还是值得信赖的。
国家食品药品监督管理局提醒医生和患者,关注罗格列酮及其复方制剂的心血管风险,在选择用药时进行充分的风险/效益分析;建议有缺血性心脏病、心衰或有心衰史的患者及时咨询医生意见。发现药品不良反应,按有关规定及时报告给药品不良反应监测机构。