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【摘 要】白细胞介素1-β（IL-1β）是一类重要的免疫细胞因子白细胞介素1的主要基因家族成员之一，近年来研究发现IL-1β在牙周病的免疫发生、发展中发挥着重要的作用，并且发现IL-1β基因多态性与牙周炎的类型有关，深入研究IL-1β和牙周炎的关系，对牙周炎的病因研究、預防、治疗以及预后判断有深远意义。
【关键词】白细胞介素1-β；牙周疾病；基因多态性
牙周炎是发生于牙周支持组织的慢性炎症性疾病，主要表现为牙龈结缔组织丧失、牙周袋形成和牙槽骨吸收，最终导致牙齿松动甚至脱落，是成人失牙的主要原因。牙周炎发生的确切机制还不清楚，但目前公认牙周炎是局部牙周组织宿主免疫和炎症反应失调引起的。早在1991年，Stashenko等发现IL-Iβ是牙周组织的主要成分，在炎症牙龈位点的龈沟液中活性高于非炎症性位点，且炎性牙龈组织中的IL-lβ与牙周炎的活动性密切相关[1]。近年的研究表明。IL-lβ作为细胞因子的一种，参与免疫应答和介导炎症反应，与牙周炎有密切的关系。本综述主要介绍 IL-lβ与牙周炎发生的关系，IL-lβ基因多态性与牙周炎的关系。
1 IL-lβ与牙周炎发生的关系
1.1 IL-lβ的生物学作用白细胞介素1基因家族主要包括IL-1α、IL-1β和 IL-1ra。IL-β由多种细胞（如单核/巨噬细胞、中性粒细胞、肝细胞）合成，具有广泛生物学效应，可在全身或局部发挥作用，全身作用如刺激下丘脑体温凋节中枢，引起发热；促进T、B淋巴细胞活化、增殖和分化；增强NK细胞和单核巨噬细胞活性。在牙周炎的局部反应如促进破骨细胞形成和骨吸收；破坏牙周膜纤维等。
1.2 IL-lβ牙周破坏的机制
牙周炎主要表现为牙龈结缔组织丧失、牙槽骨吸收、破坏，最终导致牙齿松动甚至脱落。而IL-1β对牙周破坏机制可以分为两个主要部分：1. 促进牙周支持组织——牙槽骨的吸收破坏；2. 破坏牙周膜纤维。以下为两部分破坏机制研究进展的分别讨论。
1.2.1 牙槽骨的破坏机制
IL-1β是已知体外骨吸收因子中活性最强的，且其骨吸收刺激作用具有剂量依赖性。 IL-1β破坏牙槽骨的机制大致有以下几个方面：其激活核转录因子NF-kappa B的信号通路，进而NF-kappa B上调IL-18基因的表达[2]，IL-18活化巨噬细胞产生前列腺素（Prostaglandin，PGE）2，PGE2能诱导破骨性骨吸收，加重牙周病变。
IL-1β也可刺激成纤维细胞胶原酶、前列腺素E2（PGE2）和IL-6产生，从而诱导骨吸收。IL-6可以诱导成骨细胞产生破骨细胞分化因子及基质金属蛋白酶，前者可以诱导破骨细胞前体转化为成熟的破骨细胞，后者则可以促进骨基质的降解。此外，IL-6具有抑制成骨作用，能轻度抑制成骨细胞碱性磷酸酶的活性和胶原的合成，从而抑制牙槽骨吸收后新骨的形成。
另外。这些细胞因子也可刺激单核细胞或内皮细胞产生IL-8，而IL-8可诱导中性粒细胞（PMN）浸润[3]。PMN在 其 吞 噬 活 动 中 可合成与释放IL-1β，甚至前列腺素E2。因此，IL-1β在炎症反应过程中可能形成一种正反馈机制，即IL-1β可调节更多PMN的浸润与激活，进一步浸润PMN又可产生更多的IL-1β，其最终的结局是PMN的过度浸润激活、IL-1β的大量产生，这种恶性循环造成炎症的扩大与持续发展[4]。这些炎症介质能刺激破骨细胞和胶原酶，导致骨和牙周结缔组织破坏，使牙周组织修复能力丧失等。
1.2.2 牙周膜纤维细胞的破坏
正常状态下，牙周膜的胶原细胞处于相对静止状态，牙周炎症中IL-1β能够促进人牙周膜纤维细胞（HPLF）的DNA合成，而HPLF能合成胶原纤维和细胞外基质成分，参与牙周组织的修复。但是发现IL-1β对HPLF的碱性磷酸酶（ALP）活性有显著的抑制作用并且促进HPLF大量产生PGE2，ALP是与牙周组织修复密切相关的标志酶。PGE2能诱导基质金属蛋白酶，基质金属蛋白酶（MMPS）是一个与牙周组织破坏有关的蛋白溶解家族，主要降解细胞外基质分子，如胶原、凝胶、弹力蛋白等。[5]综上所述，虽然IL-1β能促进牙周组织的修复，但其破坏作用更强。
IL-1β使人牙周膜细胞（PDL）合成纤维连接蛋白（Fn）的水平下降[6] 。Fn 是一种主要的细胞外基质，是一种较好的附着蛋白，能趋化牙周组织细胞附着于根面，是维持PDL细胞在根面附着的主要物质。IL-1β通过抑制PDL分泌Fn ，使 PDL向病灶趋化作用减弱，细胞增殖能力下降，造成向根面迁移和附着的PDL细胞数量减少，进而抑制病灶修复。
L-1β还能通过诱导IL-6，IL-6可以抑制牙周膜的修复。成纤维细胞虽是IL-6的主要来源细胞，但亦能抑制成纤维细胞、胶原细胞和基质细胞等牙周膜细胞的生长，并降低成纤维细胞的附着。从而导致牙周膜修复能力的减弱、牙周附着的丧失，形成深牙周袋。
综合上述因素，IL-1β虽然在牙周炎的发展过程中有促进愈合的作用，但其对牙周膜纤维的破坏更强。IL-1β可以通过直接产生大量的蛋白酶和PGE2等破坏牙周组织，或者通过促进IL-6、IL-8、IL-18等产生大量的蛋白酶和PGE2等破坏牙周组织。其对牙周组织的破坏作用不是单一因素，而是通过类似联网的方式进行的，所以可以对其联网作用机制做进一步研究。
2 IL-lβ基因多态性与牙周炎的关系
LOE等人的研究发现，在相同的社会经济状况、相同的口腔卫生条件下，只有8%的人发生严重的牙周组织破坏，81%的人有轻到中度的牙周组织破坏，11%的人只有牙龈炎而不发生牙周炎 [7]， 这个研究可以反映出个体对牙周炎敏感性存在差异。
近年来对白介素基因多态性的深入研究，已经证实了几种白介素基因多态性与牙周炎的类型有关。目前研究的关于IL-lβ的基因主要有IL-lβ+3953、IL-lβ+3954、IL-lβ511等，IL-lβ+3954等位基因2与IL-lβ的高表达有关，且呈基因剂量效应关系。IL-lβ+3953、IL-lβ+3954表达增高，易患慢性牙周炎[8，9]。而 IL-lβ511位点的单核苷酸多态性可能与中国人群中男性个体的侵袭性牙周炎易感性有关，该位点的单核苷酸多态性与吸烟可能对侵袭性牙周炎的易感性具有联合效应。[10] 牙周炎是由局部牙周组织宿主免疫和炎症反应失调引起的，IL-lβ在牙周炎的进展过程中有相当重要的作用，近年对此的研究也很多。这篇综述大致介绍了IL-lβ在牙周炎进展中的作用机制及基因多态性与牙周炎的关系。这就提示可以从调节IL-lβ的量及基因方面对牙周炎的病因、预防和治疗进行更深一步的研究和观察。
参考文献：
[1] Barksby，H.E.，S.R.1ea，P.M.Preshaw，and J.J. Taylor.The expanding family of interleukin-I cytokines and their role in destructive inflammatory disorders[J]. Clinical and Experimental Immunology， 2007. 149： 217—225
[2] Aggarwal BB.Sethi G，Nair A，et al. Nuclear factor-kappa B：A holy grail in cancerprevention and therapy [J].Current Singnal Transduction Thearpy， 2006，1（1）：25-52
[3] 尹丽媛，刘纯义，何安光.IL-1β在成人牙周炎患者牙龈组织中表达[J]. 解剖科学进展 ，2002，8（1）：25-26
[4] 刘荣坤，曹采方，孟焕新，高岩 . TNF-α及IL-lβ与多形核白细 胞在牙周炎症组织中浸润的关系 [J]. 中华口腔医学杂志，2000 ，9 （1）：327-330
[5] 孟焕新.牙周病学第六版，人民卫生出版社，2008，4：70
[6] 吉建新，廖伟娇，邱志辉，等. 白细胞介素1-β对人牙周膜细胞生物活性的影响[J]. 中国医师杂志，2005，7（7）：881-883
[7] Loe H，Anernd A，Boysen H，et al.Natural history of Periodontal disease in man.Rapid，moderate and no loss of attachment in Sri Lankan Lahorers 14 to 46 years of age.J Clin Periodontal，1986 ，13：431
[8] IL-1β+3953/Taq基因多态性与慢性牙周炎相关关系的研究[J].实用口腔医学杂志，2001，17（4）：274-277
[9] 韓冰，苟建重，陈曦，李生斌. IL-1β+3954/Taq基因多态性与慢性牙周炎易感性的关系[J].西安交通大学学报，2009，30（4）：489-491
[10] 李启艳，赵红珊，盂焕新，等. 白细胞介素IB—511多态性与侵袭性牙周炎的关系 [J]. 中国优生与遗传杂志，2003，13（7）：22-24
【关键词】白细胞介素1-β；牙周疾病；基因多态性
牙周炎是发生于牙周支持组织的慢性炎症性疾病，主要表现为牙龈结缔组织丧失、牙周袋形成和牙槽骨吸收，最终导致牙齿松动甚至脱落，是成人失牙的主要原因。牙周炎发生的确切机制还不清楚，但目前公认牙周炎是局部牙周组织宿主免疫和炎症反应失调引起的。早在1991年，Stashenko等发现IL-Iβ是牙周组织的主要成分，在炎症牙龈位点的龈沟液中活性高于非炎症性位点，且炎性牙龈组织中的IL-lβ与牙周炎的活动性密切相关[1]。近年的研究表明。IL-lβ作为细胞因子的一种，参与免疫应答和介导炎症反应，与牙周炎有密切的关系。本综述主要介绍 IL-lβ与牙周炎发生的关系，IL-lβ基因多态性与牙周炎的关系。
1 IL-lβ与牙周炎发生的关系
1.1 IL-lβ的生物学作用白细胞介素1基因家族主要包括IL-1α、IL-1β和 IL-1ra。IL-β由多种细胞（如单核/巨噬细胞、中性粒细胞、肝细胞）合成，具有广泛生物学效应，可在全身或局部发挥作用，全身作用如刺激下丘脑体温凋节中枢，引起发热；促进T、B淋巴细胞活化、增殖和分化；增强NK细胞和单核巨噬细胞活性。在牙周炎的局部反应如促进破骨细胞形成和骨吸收；破坏牙周膜纤维等。
1.2 IL-lβ牙周破坏的机制
牙周炎主要表现为牙龈结缔组织丧失、牙槽骨吸收、破坏，最终导致牙齿松动甚至脱落。而IL-1β对牙周破坏机制可以分为两个主要部分：1. 促进牙周支持组织——牙槽骨的吸收破坏；2. 破坏牙周膜纤维。以下为两部分破坏机制研究进展的分别讨论。
1.2.1 牙槽骨的破坏机制
IL-1β是已知体外骨吸收因子中活性最强的，且其骨吸收刺激作用具有剂量依赖性。 IL-1β破坏牙槽骨的机制大致有以下几个方面：其激活核转录因子NF-kappa B的信号通路，进而NF-kappa B上调IL-18基因的表达[2]，IL-18活化巨噬细胞产生前列腺素（Prostaglandin，PGE）2，PGE2能诱导破骨性骨吸收，加重牙周病变。
IL-1β也可刺激成纤维细胞胶原酶、前列腺素E2（PGE2）和IL-6产生，从而诱导骨吸收。IL-6可以诱导成骨细胞产生破骨细胞分化因子及基质金属蛋白酶，前者可以诱导破骨细胞前体转化为成熟的破骨细胞，后者则可以促进骨基质的降解。此外，IL-6具有抑制成骨作用，能轻度抑制成骨细胞碱性磷酸酶的活性和胶原的合成，从而抑制牙槽骨吸收后新骨的形成。
另外。这些细胞因子也可刺激单核细胞或内皮细胞产生IL-8，而IL-8可诱导中性粒细胞（PMN）浸润[3]。PMN在 其 吞 噬 活 动 中 可合成与释放IL-1β，甚至前列腺素E2。因此，IL-1β在炎症反应过程中可能形成一种正反馈机制，即IL-1β可调节更多PMN的浸润与激活，进一步浸润PMN又可产生更多的IL-1β，其最终的结局是PMN的过度浸润激活、IL-1β的大量产生，这种恶性循环造成炎症的扩大与持续发展[4]。这些炎症介质能刺激破骨细胞和胶原酶，导致骨和牙周结缔组织破坏，使牙周组织修复能力丧失等。
1.2.2 牙周膜纤维细胞的破坏
正常状态下，牙周膜的胶原细胞处于相对静止状态，牙周炎症中IL-1β能够促进人牙周膜纤维细胞（HPLF）的DNA合成，而HPLF能合成胶原纤维和细胞外基质成分，参与牙周组织的修复。但是发现IL-1β对HPLF的碱性磷酸酶（ALP）活性有显著的抑制作用并且促进HPLF大量产生PGE2，ALP是与牙周组织修复密切相关的标志酶。PGE2能诱导基质金属蛋白酶，基质金属蛋白酶（MMPS）是一个与牙周组织破坏有关的蛋白溶解家族，主要降解细胞外基质分子，如胶原、凝胶、弹力蛋白等。[5]综上所述，虽然IL-1β能促进牙周组织的修复，但其破坏作用更强。
IL-1β使人牙周膜细胞（PDL）合成纤维连接蛋白（Fn）的水平下降[6] 。Fn 是一种主要的细胞外基质，是一种较好的附着蛋白，能趋化牙周组织细胞附着于根面，是维持PDL细胞在根面附着的主要物质。IL-1β通过抑制PDL分泌Fn ，使 PDL向病灶趋化作用减弱，细胞增殖能力下降，造成向根面迁移和附着的PDL细胞数量减少，进而抑制病灶修复。
L-1β还能通过诱导IL-6，IL-6可以抑制牙周膜的修复。成纤维细胞虽是IL-6的主要来源细胞，但亦能抑制成纤维细胞、胶原细胞和基质细胞等牙周膜细胞的生长，并降低成纤维细胞的附着。从而导致牙周膜修复能力的减弱、牙周附着的丧失，形成深牙周袋。
综合上述因素，IL-1β虽然在牙周炎的发展过程中有促进愈合的作用，但其对牙周膜纤维的破坏更强。IL-1β可以通过直接产生大量的蛋白酶和PGE2等破坏牙周组织，或者通过促进IL-6、IL-8、IL-18等产生大量的蛋白酶和PGE2等破坏牙周组织。其对牙周组织的破坏作用不是单一因素，而是通过类似联网的方式进行的，所以可以对其联网作用机制做进一步研究。
2 IL-lβ基因多态性与牙周炎的关系
LOE等人的研究发现，在相同的社会经济状况、相同的口腔卫生条件下，只有8%的人发生严重的牙周组织破坏，81%的人有轻到中度的牙周组织破坏，11%的人只有牙龈炎而不发生牙周炎 [7]， 这个研究可以反映出个体对牙周炎敏感性存在差异。
近年来对白介素基因多态性的深入研究，已经证实了几种白介素基因多态性与牙周炎的类型有关。目前研究的关于IL-lβ的基因主要有IL-lβ+3953、IL-lβ+3954、IL-lβ511等，IL-lβ+3954等位基因2与IL-lβ的高表达有关，且呈基因剂量效应关系。IL-lβ+3953、IL-lβ+3954表达增高，易患慢性牙周炎[8，9]。而 IL-lβ511位点的单核苷酸多态性可能与中国人群中男性个体的侵袭性牙周炎易感性有关，该位点的单核苷酸多态性与吸烟可能对侵袭性牙周炎的易感性具有联合效应。[10] 牙周炎是由局部牙周组织宿主免疫和炎症反应失调引起的，IL-lβ在牙周炎的进展过程中有相当重要的作用，近年对此的研究也很多。这篇综述大致介绍了IL-lβ在牙周炎进展中的作用机制及基因多态性与牙周炎的关系。这就提示可以从调节IL-lβ的量及基因方面对牙周炎的病因、预防和治疗进行更深一步的研究和观察。
参考文献：
[1] Barksby，H.E.，S.R.1ea，P.M.Preshaw，and J.J. Taylor.The expanding family of interleukin-I cytokines and their role in destructive inflammatory disorders[J]. Clinical and Experimental Immunology， 2007. 149： 217—225
[2] Aggarwal BB.Sethi G，Nair A，et al. Nuclear factor-kappa B：A holy grail in cancerprevention and therapy [J].Current Singnal Transduction Thearpy， 2006，1（1）：25-52
[3] 尹丽媛，刘纯义，何安光.IL-1β在成人牙周炎患者牙龈组织中表达[J]. 解剖科学进展 ，2002，8（1）：25-26
[4] 刘荣坤，曹采方，孟焕新，高岩 . TNF-α及IL-lβ与多形核白细 胞在牙周炎症组织中浸润的关系 [J]. 中华口腔医学杂志，2000 ，9 （1）：327-330
[5] 孟焕新.牙周病学第六版，人民卫生出版社，2008，4：70
[6] 吉建新，廖伟娇，邱志辉，等. 白细胞介素1-β对人牙周膜细胞生物活性的影响[J]. 中国医师杂志，2005，7（7）：881-883
[7] Loe H，Anernd A，Boysen H，et al.Natural history of Periodontal disease in man.Rapid，moderate and no loss of attachment in Sri Lankan Lahorers 14 to 46 years of age.J Clin Periodontal，1986 ，13：431
[8] IL-1β+3953/Taq基因多态性与慢性牙周炎相关关系的研究[J].实用口腔医学杂志，2001，17（4）：274-277
[9] 韓冰，苟建重，陈曦，李生斌. IL-1β+3954/Taq基因多态性与慢性牙周炎易感性的关系[J].西安交通大学学报，2009，30（4）：489-491
[10] 李启艳，赵红珊，盂焕新，等. 白细胞介素IB—511多态性与侵袭性牙周炎的关系 [J]. 中国优生与遗传杂志，2003，13（7）：22-24