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摘要：应激性溃疡（SU）是胃肠病最具挑战性的研究热点，也是胃黏膜防御因素与侵袭因素失衡的结果，胃黏膜的信号通路存在激活后加重胃黏膜损伤及保护胃黏膜的双重通路，如何激活保护通路、抑制损伤通路进而修复胃黏膜将是SU研究的重点。笔者以胃黏膜的关键信号通路（P13K/AKt及NF-kB）作为研究靶点，对P13K/AKt及NF-kB信号通路相关的关键信息分子作一综述，旨在为SU研究提供新的研究思路。
关键词：P13K/AKt，NF-kB，应激性溃疡;胃粘膜保护因子
中图分类号：R573.1 文献标志码：A 文章编号：1007-2349（2021）06-0079-05
应激性溃疡（stress ulcer，SU）是指严重创伤包括颅脑外伤、脑出血、大面积烧伤、败血症、休克、多器官功能衰竭、大手术后等危重病及严重心理疾病等应激状态下导致胃和十二指肠的急性出血性黏膜糜烂，严重者可并发消化道出血、甚至穿孔，可使原有疾病的程度加重及恶化，增加病死率。SU是临床上急诊ICU患者常见并发症之一，也是常见死亡原因之一。此类疾病情危重，病死率高[1]，已成为严重的社会疾病负担。近期流行病学显示：危重症患者发生应激性溃疡出血的风险约为0.17%～6.80%[2]，应激性溃疡的发病率近年来也有逐年升高的趋势，且应激性溃疡出血一旦发生，病死率接近50%[3]，死因多为急性失血性休克。对此，西医尚无理想手段。
近年来，国内外学者对SU发生机制进行了一系列的实验与临床研究，取得了较大进展。大多认为SU的发生是胃黏膜防御因素与侵袭因素间失衡的结果[4]。目前公认的防御因素有胃黏膜血流量、前列腺素、NO、抗氧化因子等，而公认的侵袭因素有胃酸、氧自由基、胆汁返流。胃酸是胃黏膜最强的攻击因素，是形成应激性溃疡的重要原因之一，氧化应激是应激性溃疡形成和发展的重要因素。研究证实：充足的胃黏膜微循环灌注是维持胃液分泌、正常胃黏膜结构保护屏障及胃的消化吸收等功能的重要保证和前提条件[4]，当机体处于应激状态下时，侵袭因素和防御因素失衡，胃黏膜血流量减少导致胃黏膜微循环障碍，胃黏液分泌减少，胃酸分泌增多，氧自由基大量生成，氧化應激反应失衡。研究发现[5]，氧自由基的堆积会使黏膜毛细血管扩张，通透性增加，发生组织充血、水肿、出血、糜烂和溃疡，导致胃黏膜微循环障碍而损伤胃黏膜，进而引起应激性溃疡。胃黏膜损伤及修复的过程既存在激活后加重胃黏膜损伤的信号通路（NF-kB），又存在激活后起到修复、保护作用的信号通路（P13K/AKT）[6]。如何激活保护通路增加胃黏膜保护因子以及抑制损伤通路减少损伤因子，进而对胃黏膜起到保护作用，这将是SU目前研究的重点。本文基于P13K/AKt及NF-kB信号通路对通路相关关键胃粘膜保护因子作一综述，以飨读者。
1 现代医学对SU的研究现状及进展
SU的发生和发展涉及到多基因、多环节、多途径、多因素，但具体的发病机制尚不明确。近年来，国内外学者对SU发生机制进行了一系列的实验与临床研究取得了较大进展。研究表明，应激状态下，交感-肾上腺髓质轴（Sympatheticoadreno-medullary system，SAM）和下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA axis）这两条途径，使肾上腺素能受体兴奋、胃酸分泌增多、胃肠平滑肌收缩、胃黏膜缺血缺氧至胃黏膜血流量（GMBF）减少、胃肠黏膜微循环障碍，进而发生SU。
大多认为SU的发生是胃黏膜防御因素与侵袭因素间失衡的结果[7]。胃黏膜防御功能降低最主要原因和最根本的条件是胃黏膜血流量减少、胃黏膜微循环障碍和胃黏膜保护机制损伤，其中，胃黏膜微循环障碍被认为是SU发生最主要的核心病理生理过程。
近年来针对胃黏膜防御功能降低而开展的胃黏膜保护因子的研究逐渐增多，但多局限于单个保护因子的研究，对胃黏膜保护因子的具体信号途径机制研究尚少。随着分子生物学技术的发展，已明确细胞信号传导通路在应激性胃黏膜损伤发生发展过程中起重要作用，但细胞信号通路之间的紧密联系尚不清楚[4]。
胃黏膜上皮覆盖于胃肠道内表面，通过细胞间的紧密连接形成一层物理屏障对胃黏膜起保护作用。胃黏膜上皮受到食物、胃酸及胃蛋白酶等的作用导致损伤因子增加，保护因子较少而产生损伤。研究表明：损伤时黏膜的快速修复对维持胃黏膜的完整性尤为重要。胃黏膜上皮的修复涉及黏膜重建和再生两个基本过程。黏膜重建包括受损黏膜附近的细胞间链接降解，损伤附近细胞向损伤部位迁移，细胞复极和细胞间紧密连接、屏障功能的重建等步骤[5]，是黏膜修复的早期过程，黏膜再生主要涉及细胞的增殖和分化，是黏膜修复的后期过程。细胞的迁移和增殖在黏膜修复中起重要作用。胃黏膜损伤及修复的过程既存在激活后加重胃黏膜损伤的信号通路（NF-kB），又存在激活后起到修复、保护作用的信号通路（P13K/AKT）[6]。故针对应激性胃黏膜损伤的发生机制：防御因素与侵袭因素失衡，如何激活保护通路增加胃黏膜保护因子以及抑制损伤通路减少损伤因子，进而对胃黏膜起到保护作用，这将是目前研究的重点。
2 P13K/Akt及NF-kB信号通路与应激性胃黏膜损伤的关系
P13K是一种能特异性磷酸化肌醇磷脂3位羟基的脂类激酶，是生长因子超家族信号转导过程中的重要分子，在多种生长因子的刺激下可被激活，进一步将3，4-二磷酸磷脂酞肌醇（PIP2）转化为3，4，5-三磷酸磷脂醇（PIP3），二者可作为第二信使在细胞中传递信号[8]。Akt又称为蛋白激酶B（PKB），是PI3 K下游蛋白的关键分子，是P13K直接的靶蛋白，在该信号传导通路中起着重要作用。激活的Akt通过促进下游底物磷酸化而发挥广泛的生物学效应，包括介导细胞生长、转化、分化、促细胞生存等修复功能[9]，该通路通过下游分子的激活及失活，产生级联放大反应，对细胞的生存、生长和增殖等作用起中心调控作用。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamyin，mTOR），是AKT 下游底物，该蛋白在各种刺激因子的作用下，完成调控细胞周期，细胞生长增殖等作用。P13K/Akt信号通路对胃黏膜的修复作用主要是细胞的生存、生长和增殖等再生作用。除此之外，P13K/Akt信号通路还参与胃黏膜上皮重建，研究表明：P13K/AKT信号通路激活对SU的发生起到中心的保护效应。 NF-kB是一种能与免疫蛋白特异结合的一种多向性核转录因子，NF-kB家族由p50，p52，p65等转录因子组成，由p-50或者p-65亚基组成的二聚体，能被多种应激、炎性因子激活，激活后参与许多基因的转录调控，通过调节多种前炎性因子、生长因子、黏附分子等的表达，在炎症和免疫反应、氧化应激反应、细胞增殖、细胞凋亡等生理病理过程中发挥重要作用。研究证实了NF-kB信号转导途径参与了应激性大鼠胃黏膜损伤的重要环节，应激时，由于胃黏膜血管缺血、氧自由基增加，活化了NF-kB信号通路，并诱导多种促炎因子（TNF-a、IL-β、CINC1、ICAM1）的表达[10-11]。
3 P13K/Akt/NF-kB信号通路的关键信号分子
3.1 肠三叶因子（intestinal trefoil factor，ITF或TFF3） 细胞迁移是黏膜修复的重要步骤，三叶肽家族（TFFs）包括乳癌相关肽（the breast cancer-associated pS2 peptide pS2/TFF1），解痉多肽（spasmolytic polypeptide SP/TFF2）和肠三叶因子（intesti-nal trefoil factor ITF/TFF3）3种，是一类含一个或几个三叶因子结构域的分泌蛋白，在黏膜防御、修复、再生等过程中发挥重要作用。在胃肠道自我保护和损伤后修复中占有重要地位。TFFs在胃肠道黏液分泌细胞内高表达，可加强胃肠道黏膜上皮的完整性，TFFs可以通过多种机制保护胃黏膜，包括（1）激活多种信号传导机制增加保护因子，抑制炎症细胞及炎症因子的表达、形成和维持黏膜屏障;（2）促进黏膜血管生成，加强黏膜修复;（3）调节黏膜的分化;（4）调节黏膜的免疫反应;（5）促进了细胞迁移;（6）抗凋亡作用[6]等。ITF是TFFs的重要成员，ITF主要表达于胃窦部和胃幽门部黏膜和肠道的杯状细胞。在胃黏膜损伤早期，ITF的表达迅速增加，可通过促进细胞增殖、迁移、再生作用修复胃黏膜损伤[4，11]。
ITF可以通过激活其他下游信号分子来调节细胞的增殖和迁移，ITF通过P13K/Akt/NF-kB通路，激活P13K/Akt信号通路，抑制NF-kB通路，促进黏膜修复。孙兆瑞等[11]研究已证明，P13K/Akt信号通路是参与ITF调控胃黏膜修复的主要信号通路。ITF是P13K/Akt/NF-kB的上游关键信号分子。ITF可通过激活Src和STAT3通路，促进血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表达，从而促进血管的生成，在黏膜修复中发挥重要作用[4]。
3.2 缺氧诱导因子-1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1） 低氧诱导因子1（hypoxia-inducible factor-1，HIF-1）是机体调节氧稳态的核心因子，可调节缺氧组织细胞糖酵解，诱导新生血管生成，在缺血缺氧疾病中有着重要的研究价值。HIF-1为异源二聚体的核转录因子由存在于细胞质中氧浓度敏感的α亚基和存在于细胞核中构建性表达的β亚基组成，前者可调节HIF-1的转录活性，是发挥HIF-1转录活性所必需的。在缺氧条件下，HIF-1迅速活化并诱导60多种下游基因的转录，可被HIF-1诱导的基因在其启动子或增强子中均含有HIF-1的结合位点，称为缺氧反应元件（hypoxia-responsive element，HRE）[14]，其表达蛋白的功能包括了细胞因子生成、血管新生等各个方面。HIF-1α对机体的调控主要依赖P13K/Akt的蛋白稳定性调控[12]。低氧时，P13K/Akt通路激活：PI3 K激活→下游信号蛋白Akt活化→FKBP/mTOR磷酸化→增加HIF-1α蛋白合成。可见缺血低氧条件下P13K/Akt通路及其下游目标哺乳动物雷帕霉素靶标（mammalian target of rapamvcin，mTOR）增加HIF-1α蛋白表达，以应对低氧环境，改善黏膜缺血、缺氧状态。
3.3 血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF） 血管內皮生长因子（vascular endothelialgrowth factor，VEGF）也称促血管素或血管通透性因子，是一种特异作用于血管内皮细胞，并能促进其有丝分裂的糖蛋白，具有直接刺激血管内皮细胞增殖的作用，同时VEGF能增加血管通透能力，有利于血浆纤维蛋白外渗，进而促进血管生成。应激性溃疡时胃黏膜血流量减少、胃黏膜微循环障碍，应激性溃疡的溃疡愈合过程中需要形成微血管以便输送氧和营养物质，改善胃黏膜微循环，VEGF促进血管生成，改善血管通透性，在溃疡修复中对新血管形成起到了重要的促进作用[13]。
研究表明，VEGF为HIF-1α及NF-kB的下游基因[14-15]，低氧时HIF-1可上调VEGF基因表达影响血管生成，VEGF是迄今发现被认为是作用最强、特异性高、也是最有效的血管生成调节因子，促进内皮细胞向缺氧区域迁移，形成新的血管，供应缺氧区域含氧量充足的血液，改善局部微循环。VEGE在应激性溃疡发生的早期表达便迅速增加，故维持VEGE至一个较高的水平，持续调节血管生成便成为治疗应激性溃疡目标之一。若NF-kB活化后，启动和调控一系列参与炎症反应的炎症因子基因表达，介导缺氧，诱导HIF-1α、VEGF-A表达而促使血管生成，因NF-kB引起大量炎症因子释放，从而引起血浆蛋白从血管内渗漏到血管外区域，提高血管通透性的炎症表现。可见VEGF受多种因子的调节，具有保护胃黏膜及损伤胃黏膜的双重作用，一方面在NF-kB信号通路活化时可促进VEGF的表达，促进血管通透性，使NF-kB的炎症因子渗透血管造成胃黏膜损伤。一方面当炎症损伤因子减少时VEGF的过度表达可促进血管生成，促进黏膜修复。 3.4 肿瘤坏死因子（tumour necrosis factor，TNF） 肿瘤坏死因子（tumour necrosis factor，TNF）是一种具有广泛活性的细胞因子，主要由巨噬细胞和单核细胞产生。当机体受到细菌脂多糖（LPS）、感染及其他侵袭性因素刺激时，上述细胞即产生TNF，TNF分为两型—TNF-α和TNF-β。TNF-a作为炎性细胞因子，可促进IL-1、IL-2、IL-6的产生及分泌，诱发炎症反应[16]。TNF-a是NF-kB的下游关键炎症因子，应激时，由于胃黏膜血管缺血、氧自由基增加，活化了NF-kB信号通路，并诱导多种促炎因子的表达（包括TNF-α、IL-β、CINC1、ICAM1等）[10]。而TNF-a是炎症因子中激活白细胞的炎症的关键介质，可引发其他促炎细胞因子的产生。胃溃疡时大量白细胞浸润会加剧胃黏膜损伤，TNF-α可诱导白细胞穿出血管壁，造成胃黏膜内皮细胞的损伤而使血流减少，从而降低胃黏膜的防御能。
3.5 抗氧化因子 超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（Glutathione peroxidase，GSH-Px）、过氧化氢酶（Catalase，CAT）是机体内重要的三种抗氧化酶体。SOD是体内天然存在的氧自由基清除剂，SOD是自由基的清除防御系统最重要的标志酶之一，也是胃黏膜保护因子之一，SOD特异性地清除自由基，保护细胞免受损伤，SOD含量和活性的减少和降低，将导致自由基的堆积[11]。其活力的高低直接反映了机体清除自由基的能力，故可作为机体清除氧自由基能力的指标。GSH-Px是机体内广泛存在的一种重要的过氧化物分解酶，具有清除自由基防止过氧化物生成和保护细胞膜结构和功能完整性的双重作用。GSH-Px量的多少是衡量机体抗氧化能力大小的重要因素。CAT是催化过氧化氢分解成氧和水的酶，存在于细胞的过氧化物体内。过氧化氢是一种代谢过程中产生的废物，它能够对机体造成损害，过氧化氢酶就是被细胞用来催化过氧化氢转化分解为其他无害或毒性较小的物质。这三种生物酶在保持机体氧化和抗氧化之间动态平衡方面具有重要作用，是衡量机体抗氧化能力的重要指标。研究证实，应激时，由于胃黏膜血管缺血、氧自由基增加，活化了NF-kB信号通路，从而导致NF-kB调控的相关炎性细胞及细胞因子的激活[10-11]。
氧化应激是应激性溃疡形成和发展的重要因素。当机体处于应激状态下时，侵袭因素和防御因素失衡，胃黏膜血流量减少导致胃黏膜微循环障碍，胃黏液分泌减少，胃酸分泌增多，氧自由基大量生成，氧化应激反应失衡，进而引起应激性溃疡。因此，清除氧自由基改善胃粘膜微循环是保护胃粘膜的关键之处，故可设想清除氧自由基可抑制NF-kB信号通路，抑制NF-kB通路调控的相关炎性细胞及细胞因子的激活，从而抑制损伤通路。
4 小结
总之，应激性胃黏膜损伤时，P13K/Akt/NF-kB信号通路激活，而以NF-kB信号通路异常活化为主，导致损伤因子增加，保护因子受抑制而减少，产生胃黏膜损伤而发生SU。故本文针对应激性胃黏膜损伤的发生机制：防御因素与侵袭因素失衡，对P13K/Akt/NF-kB信号通路的关键信息因子进行综述，为激活保护通路、抑制损伤通路进而修复胃黏膜提供研究参考，旨在为SU研究提供新的研究思路。
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（收稿日期：2020-12-07）
关键词：P13K/AKt，NF-kB，应激性溃疡;胃粘膜保护因子
中图分类号：R573.1 文献标志码：A 文章编号：1007-2349（2021）06-0079-05
应激性溃疡（stress ulcer，SU）是指严重创伤包括颅脑外伤、脑出血、大面积烧伤、败血症、休克、多器官功能衰竭、大手术后等危重病及严重心理疾病等应激状态下导致胃和十二指肠的急性出血性黏膜糜烂，严重者可并发消化道出血、甚至穿孔，可使原有疾病的程度加重及恶化，增加病死率。SU是临床上急诊ICU患者常见并发症之一，也是常见死亡原因之一。此类疾病情危重，病死率高[1]，已成为严重的社会疾病负担。近期流行病学显示：危重症患者发生应激性溃疡出血的风险约为0.17%～6.80%[2]，应激性溃疡的发病率近年来也有逐年升高的趋势，且应激性溃疡出血一旦发生，病死率接近50%[3]，死因多为急性失血性休克。对此，西医尚无理想手段。
近年来，国内外学者对SU发生机制进行了一系列的实验与临床研究，取得了较大进展。大多认为SU的发生是胃黏膜防御因素与侵袭因素间失衡的结果[4]。目前公认的防御因素有胃黏膜血流量、前列腺素、NO、抗氧化因子等，而公认的侵袭因素有胃酸、氧自由基、胆汁返流。胃酸是胃黏膜最强的攻击因素，是形成应激性溃疡的重要原因之一，氧化应激是应激性溃疡形成和发展的重要因素。研究证实：充足的胃黏膜微循环灌注是维持胃液分泌、正常胃黏膜结构保护屏障及胃的消化吸收等功能的重要保证和前提条件[4]，当机体处于应激状态下时，侵袭因素和防御因素失衡，胃黏膜血流量减少导致胃黏膜微循环障碍，胃黏液分泌减少，胃酸分泌增多，氧自由基大量生成，氧化應激反应失衡。研究发现[5]，氧自由基的堆积会使黏膜毛细血管扩张，通透性增加，发生组织充血、水肿、出血、糜烂和溃疡，导致胃黏膜微循环障碍而损伤胃黏膜，进而引起应激性溃疡。胃黏膜损伤及修复的过程既存在激活后加重胃黏膜损伤的信号通路（NF-kB），又存在激活后起到修复、保护作用的信号通路（P13K/AKT）[6]。如何激活保护通路增加胃黏膜保护因子以及抑制损伤通路减少损伤因子，进而对胃黏膜起到保护作用，这将是SU目前研究的重点。本文基于P13K/AKt及NF-kB信号通路对通路相关关键胃粘膜保护因子作一综述，以飨读者。
1 现代医学对SU的研究现状及进展
SU的发生和发展涉及到多基因、多环节、多途径、多因素，但具体的发病机制尚不明确。近年来，国内外学者对SU发生机制进行了一系列的实验与临床研究取得了较大进展。研究表明，应激状态下，交感-肾上腺髓质轴（Sympatheticoadreno-medullary system，SAM）和下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA axis）这两条途径，使肾上腺素能受体兴奋、胃酸分泌增多、胃肠平滑肌收缩、胃黏膜缺血缺氧至胃黏膜血流量（GMBF）减少、胃肠黏膜微循环障碍，进而发生SU。
大多认为SU的发生是胃黏膜防御因素与侵袭因素间失衡的结果[7]。胃黏膜防御功能降低最主要原因和最根本的条件是胃黏膜血流量减少、胃黏膜微循环障碍和胃黏膜保护机制损伤，其中，胃黏膜微循环障碍被认为是SU发生最主要的核心病理生理过程。
近年来针对胃黏膜防御功能降低而开展的胃黏膜保护因子的研究逐渐增多，但多局限于单个保护因子的研究，对胃黏膜保护因子的具体信号途径机制研究尚少。随着分子生物学技术的发展，已明确细胞信号传导通路在应激性胃黏膜损伤发生发展过程中起重要作用，但细胞信号通路之间的紧密联系尚不清楚[4]。
胃黏膜上皮覆盖于胃肠道内表面，通过细胞间的紧密连接形成一层物理屏障对胃黏膜起保护作用。胃黏膜上皮受到食物、胃酸及胃蛋白酶等的作用导致损伤因子增加，保护因子较少而产生损伤。研究表明：损伤时黏膜的快速修复对维持胃黏膜的完整性尤为重要。胃黏膜上皮的修复涉及黏膜重建和再生两个基本过程。黏膜重建包括受损黏膜附近的细胞间链接降解，损伤附近细胞向损伤部位迁移，细胞复极和细胞间紧密连接、屏障功能的重建等步骤[5]，是黏膜修复的早期过程，黏膜再生主要涉及细胞的增殖和分化，是黏膜修复的后期过程。细胞的迁移和增殖在黏膜修复中起重要作用。胃黏膜损伤及修复的过程既存在激活后加重胃黏膜损伤的信号通路（NF-kB），又存在激活后起到修复、保护作用的信号通路（P13K/AKT）[6]。故针对应激性胃黏膜损伤的发生机制：防御因素与侵袭因素失衡，如何激活保护通路增加胃黏膜保护因子以及抑制损伤通路减少损伤因子，进而对胃黏膜起到保护作用，这将是目前研究的重点。
2 P13K/Akt及NF-kB信号通路与应激性胃黏膜损伤的关系
P13K是一种能特异性磷酸化肌醇磷脂3位羟基的脂类激酶，是生长因子超家族信号转导过程中的重要分子，在多种生长因子的刺激下可被激活，进一步将3，4-二磷酸磷脂酞肌醇（PIP2）转化为3，4，5-三磷酸磷脂醇（PIP3），二者可作为第二信使在细胞中传递信号[8]。Akt又称为蛋白激酶B（PKB），是PI3 K下游蛋白的关键分子，是P13K直接的靶蛋白，在该信号传导通路中起着重要作用。激活的Akt通过促进下游底物磷酸化而发挥广泛的生物学效应，包括介导细胞生长、转化、分化、促细胞生存等修复功能[9]，该通路通过下游分子的激活及失活，产生级联放大反应，对细胞的生存、生长和增殖等作用起中心调控作用。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamyin，mTOR），是AKT 下游底物，该蛋白在各种刺激因子的作用下，完成调控细胞周期，细胞生长增殖等作用。P13K/Akt信号通路对胃黏膜的修复作用主要是细胞的生存、生长和增殖等再生作用。除此之外，P13K/Akt信号通路还参与胃黏膜上皮重建，研究表明：P13K/AKT信号通路激活对SU的发生起到中心的保护效应。 NF-kB是一种能与免疫蛋白特异结合的一种多向性核转录因子，NF-kB家族由p50，p52，p65等转录因子组成，由p-50或者p-65亚基组成的二聚体，能被多种应激、炎性因子激活，激活后参与许多基因的转录调控，通过调节多种前炎性因子、生长因子、黏附分子等的表达，在炎症和免疫反应、氧化应激反应、细胞增殖、细胞凋亡等生理病理过程中发挥重要作用。研究证实了NF-kB信号转导途径参与了应激性大鼠胃黏膜损伤的重要环节，应激时，由于胃黏膜血管缺血、氧自由基增加，活化了NF-kB信号通路，并诱导多种促炎因子（TNF-a、IL-β、CINC1、ICAM1）的表达[10-11]。
3 P13K/Akt/NF-kB信号通路的关键信号分子
3.1 肠三叶因子（intestinal trefoil factor，ITF或TFF3） 细胞迁移是黏膜修复的重要步骤，三叶肽家族（TFFs）包括乳癌相关肽（the breast cancer-associated pS2 peptide pS2/TFF1），解痉多肽（spasmolytic polypeptide SP/TFF2）和肠三叶因子（intesti-nal trefoil factor ITF/TFF3）3种，是一类含一个或几个三叶因子结构域的分泌蛋白，在黏膜防御、修复、再生等过程中发挥重要作用。在胃肠道自我保护和损伤后修复中占有重要地位。TFFs在胃肠道黏液分泌细胞内高表达，可加强胃肠道黏膜上皮的完整性，TFFs可以通过多种机制保护胃黏膜，包括（1）激活多种信号传导机制增加保护因子，抑制炎症细胞及炎症因子的表达、形成和维持黏膜屏障;（2）促进黏膜血管生成，加强黏膜修复;（3）调节黏膜的分化;（4）调节黏膜的免疫反应;（5）促进了细胞迁移;（6）抗凋亡作用[6]等。ITF是TFFs的重要成员，ITF主要表达于胃窦部和胃幽门部黏膜和肠道的杯状细胞。在胃黏膜损伤早期，ITF的表达迅速增加，可通过促进细胞增殖、迁移、再生作用修复胃黏膜损伤[4，11]。
ITF可以通过激活其他下游信号分子来调节细胞的增殖和迁移，ITF通过P13K/Akt/NF-kB通路，激活P13K/Akt信号通路，抑制NF-kB通路，促进黏膜修复。孙兆瑞等[11]研究已证明，P13K/Akt信号通路是参与ITF调控胃黏膜修复的主要信号通路。ITF是P13K/Akt/NF-kB的上游关键信号分子。ITF可通过激活Src和STAT3通路，促进血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表达，从而促进血管的生成，在黏膜修复中发挥重要作用[4]。
3.2 缺氧诱导因子-1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1） 低氧诱导因子1（hypoxia-inducible factor-1，HIF-1）是机体调节氧稳态的核心因子，可调节缺氧组织细胞糖酵解，诱导新生血管生成，在缺血缺氧疾病中有着重要的研究价值。HIF-1为异源二聚体的核转录因子由存在于细胞质中氧浓度敏感的α亚基和存在于细胞核中构建性表达的β亚基组成，前者可调节HIF-1的转录活性，是发挥HIF-1转录活性所必需的。在缺氧条件下，HIF-1迅速活化并诱导60多种下游基因的转录，可被HIF-1诱导的基因在其启动子或增强子中均含有HIF-1的结合位点，称为缺氧反应元件（hypoxia-responsive element，HRE）[14]，其表达蛋白的功能包括了细胞因子生成、血管新生等各个方面。HIF-1α对机体的调控主要依赖P13K/Akt的蛋白稳定性调控[12]。低氧时，P13K/Akt通路激活：PI3 K激活→下游信号蛋白Akt活化→FKBP/mTOR磷酸化→增加HIF-1α蛋白合成。可见缺血低氧条件下P13K/Akt通路及其下游目标哺乳动物雷帕霉素靶标（mammalian target of rapamvcin，mTOR）增加HIF-1α蛋白表达，以应对低氧环境，改善黏膜缺血、缺氧状态。
3.3 血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF） 血管內皮生长因子（vascular endothelialgrowth factor，VEGF）也称促血管素或血管通透性因子，是一种特异作用于血管内皮细胞，并能促进其有丝分裂的糖蛋白，具有直接刺激血管内皮细胞增殖的作用，同时VEGF能增加血管通透能力，有利于血浆纤维蛋白外渗，进而促进血管生成。应激性溃疡时胃黏膜血流量减少、胃黏膜微循环障碍，应激性溃疡的溃疡愈合过程中需要形成微血管以便输送氧和营养物质，改善胃黏膜微循环，VEGF促进血管生成，改善血管通透性，在溃疡修复中对新血管形成起到了重要的促进作用[13]。
研究表明，VEGF为HIF-1α及NF-kB的下游基因[14-15]，低氧时HIF-1可上调VEGF基因表达影响血管生成，VEGF是迄今发现被认为是作用最强、特异性高、也是最有效的血管生成调节因子，促进内皮细胞向缺氧区域迁移，形成新的血管，供应缺氧区域含氧量充足的血液，改善局部微循环。VEGE在应激性溃疡发生的早期表达便迅速增加，故维持VEGE至一个较高的水平，持续调节血管生成便成为治疗应激性溃疡目标之一。若NF-kB活化后，启动和调控一系列参与炎症反应的炎症因子基因表达，介导缺氧，诱导HIF-1α、VEGF-A表达而促使血管生成，因NF-kB引起大量炎症因子释放，从而引起血浆蛋白从血管内渗漏到血管外区域，提高血管通透性的炎症表现。可见VEGF受多种因子的调节，具有保护胃黏膜及损伤胃黏膜的双重作用，一方面在NF-kB信号通路活化时可促进VEGF的表达，促进血管通透性，使NF-kB的炎症因子渗透血管造成胃黏膜损伤。一方面当炎症损伤因子减少时VEGF的过度表达可促进血管生成，促进黏膜修复。 3.4 肿瘤坏死因子（tumour necrosis factor，TNF） 肿瘤坏死因子（tumour necrosis factor，TNF）是一种具有广泛活性的细胞因子，主要由巨噬细胞和单核细胞产生。当机体受到细菌脂多糖（LPS）、感染及其他侵袭性因素刺激时，上述细胞即产生TNF，TNF分为两型—TNF-α和TNF-β。TNF-a作为炎性细胞因子，可促进IL-1、IL-2、IL-6的产生及分泌，诱发炎症反应[16]。TNF-a是NF-kB的下游关键炎症因子，应激时，由于胃黏膜血管缺血、氧自由基增加，活化了NF-kB信号通路，并诱导多种促炎因子的表达（包括TNF-α、IL-β、CINC1、ICAM1等）[10]。而TNF-a是炎症因子中激活白细胞的炎症的关键介质，可引发其他促炎细胞因子的产生。胃溃疡时大量白细胞浸润会加剧胃黏膜损伤，TNF-α可诱导白细胞穿出血管壁，造成胃黏膜内皮细胞的损伤而使血流减少，从而降低胃黏膜的防御能。
3.5 抗氧化因子 超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（Glutathione peroxidase，GSH-Px）、过氧化氢酶（Catalase，CAT）是机体内重要的三种抗氧化酶体。SOD是体内天然存在的氧自由基清除剂，SOD是自由基的清除防御系统最重要的标志酶之一，也是胃黏膜保护因子之一，SOD特异性地清除自由基，保护细胞免受损伤，SOD含量和活性的减少和降低，将导致自由基的堆积[11]。其活力的高低直接反映了机体清除自由基的能力，故可作为机体清除氧自由基能力的指标。GSH-Px是机体内广泛存在的一种重要的过氧化物分解酶，具有清除自由基防止过氧化物生成和保护细胞膜结构和功能完整性的双重作用。GSH-Px量的多少是衡量机体抗氧化能力大小的重要因素。CAT是催化过氧化氢分解成氧和水的酶，存在于细胞的过氧化物体内。过氧化氢是一种代谢过程中产生的废物，它能够对机体造成损害，过氧化氢酶就是被细胞用来催化过氧化氢转化分解为其他无害或毒性较小的物质。这三种生物酶在保持机体氧化和抗氧化之间动态平衡方面具有重要作用，是衡量机体抗氧化能力的重要指标。研究证实，应激时，由于胃黏膜血管缺血、氧自由基增加，活化了NF-kB信号通路，从而导致NF-kB调控的相关炎性细胞及细胞因子的激活[10-11]。
氧化应激是应激性溃疡形成和发展的重要因素。当机体处于应激状态下时，侵袭因素和防御因素失衡，胃黏膜血流量减少导致胃黏膜微循环障碍，胃黏液分泌减少，胃酸分泌增多，氧自由基大量生成，氧化应激反应失衡，进而引起应激性溃疡。因此，清除氧自由基改善胃粘膜微循环是保护胃粘膜的关键之处，故可设想清除氧自由基可抑制NF-kB信号通路，抑制NF-kB通路调控的相关炎性细胞及细胞因子的激活，从而抑制损伤通路。
4 小结
总之，应激性胃黏膜损伤时，P13K/Akt/NF-kB信号通路激活，而以NF-kB信号通路异常活化为主，导致损伤因子增加，保护因子受抑制而减少，产生胃黏膜损伤而发生SU。故本文针对应激性胃黏膜损伤的发生机制：防御因素与侵袭因素失衡，对P13K/Akt/NF-kB信号通路的关键信息因子进行综述，为激活保护通路、抑制损伤通路进而修复胃黏膜提供研究参考，旨在为SU研究提供新的研究思路。
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（收稿日期：2020-12-07）