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［摘 要］ 目的 通过观察阿托伐他汀对心房颤动患者 外周血T淋巴细胞亚群及超敏C_反应蛋白（HsCRP）的影响，了解他汀类药物对心房颤动免疫 和炎症方面的作用，以探讨他汀类药物治疗心房颤动的可能机制。 方法 将60例持续性心房颤动患者随机分为治疗组和对照组，每组30例， 治疗组每日口服阿托伐他汀片20mg，对照组服用安慰剂，共12周，治疗前后测定两组外周 血T淋巴细胞亚群及HsCRP值。 结果 两组治疗前外周血T淋巴细胞亚群及HsCRP值无明显差别，治疗后治 疗组CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞较治疗前明显升高（P<0.05，P<0.01），C D8+、HsCRP值较治疗前明显降低（P<0.05），且与对照组比较有明显差异（P<0 .05）。结论 阿托伐他汀可调节心房颤动患者外周血T淋巴细胞活性和降 低HsCRP。
［关键词］ 阿托伐他汀；心房颤动；T淋巴细胞亚群；超敏C_反应蛋 白
中图分类号：R541.7+5
文献标识码：A
文章编号：1009_816X(201 1)04_0286_03
DOI:10.3969/j.issn.1009_816X.2011.04.14
近年来研究表明，炎症、氧化应激与心房颤动（房颤）的发生、维持和预后密切相关，同 时房颤患者存在免疫功能紊乱，进一步加重了房颤的炎症反应，他汀类药物通过独立于降 脂作用以外的“多效性”作用对心房颤动的治疗具有延伸作用。本文拟通过观察阿托伐他汀 对心房颤动患者外周血T淋巴细胞亚群和超敏C反应蛋白(HsCRP)的影响，了解他汀类药物对 心房颤动患者的免疫调节及抗炎作用的可能机制。
1 资料与方法
1.1 一般资料：选取60例于2010年6月至2011年1月在我院住院的慢性心房颤动患者（1年 中有多次心电图提示为心房颤动，未发现窦性心律），其中男性36例，女性24例 ，年龄52～70(64.0±3.6)岁。按病因分类：冠状动脉粥样硬化性心脏病14例，高血压性 心脏病20例，扩张型心肌病10例，风湿性心脏病12例，先天性心脏病4例。排除标准：严 重肝肾功能不全，合并有感染，甲状腺功能亢进，自身免疫性疾病，风湿活动，严重营养不 良等。
1.2 分组及给药方法：60例患者随机分为两组，阿托伐他汀组（治疗组）30例，安慰剂组 （对照组）30例。治疗组男16例，女14例，年龄54～70(63.6±4.2)岁，冠状动脉粥 样硬化性心脏病12例，高血压性心脏病8例，扩张型心肌病4例，风湿性心脏病4例，先天 性心脏病2例，血糖(5.6±2.2)mmol/L，收缩压(132.8±10.2)mmHg，舒张压(80.6±8 .5)mmHg。对照组男20例，女1例，年龄50～66(62.8±5.4)岁，冠状动脉粥样硬化性心脏 病14例，高血压性心脏病8例，扩张型心肌病3例，风湿性心脏病3例，先天性心脏病2例， 血糖(5.8±3.1)mmol/L，收缩压(134.6±9.8)mmHg，舒张压(78.8±7.4)mmHg，两组 一般资料无统计学意义(P＞0.05)。两组病人均常规给予阿司匹林、ARB或ACEI类药物 以及β受体阻滞剂等，如合并有心功能不全，予利尿剂及洋地黄类药物，如患者能接受抗凝 治疗，则予华法令抗凝，监测INR在2.0～3.0之间。治疗组加用阿托伐他汀片20mg，每晚 一次，对照组服用安慰剂，连续服用12周，并监测肝功能、心肌酶谱等指标，如有显著异 常，则停止给药。
1.3 淋巴细胞亚群及HsCRP检测方法：两组患者均于住院次日及治疗12周后空腹采集静脉 血2ml，6h之内作染 色处理，使用美国BD公司生产FACSCalibur流式细胞仪，报告T淋巴细胞(CD3+)、辅助／诱 导T淋巴细胞(CD4+)和抑制／细胞毒T淋巴细胞(CD8+)、NK细胞（CD3+CD16+CD56+ ）占总T淋巴细胞的百分比、CD4+／CD8+比值，上述操作过程中各试剂均由美国BD公司 生产。HsCRP的测定采用定量的酶联免疫测定法，按照试剂使用说明书进行试剂的配制和操 作。
1.4 统计学处理：用SPSS13.0统计软件包进行统计学处理，计量资料用均数±标准差表 示，组间比较采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组治疗前后CD3+、CD8+、CD4+、NK淋巴细胞以及CD4+/CD8+比值，HsCRP 值结果：见表1。两组治疗前外周血T淋巴细胞亚群及HsCRP值无统计学意义，治疗后治疗 组CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞较治疗前明显升高（P<0.05，P<0.01），CD8 +、HsCRP值较治疗前明显降低（P<0.05），且与对照组比较有统计学意义（P<0 .05）。
2.2 不良反应：所有60例患者观察期间监测肝功能、心肌酶谱等未发现明显异常，同时接 受抗凝治疗患者未出现明显出血情况。
3 讨论
心房颤动最常见的病理解剖改变为心房纤维化和心房肌丧失，对经外科手术、尸体解剖等途 径 获取的器质性心脏病和孤立性房颤患者心房组织的研究发现,房颤比非房颤患者心房组织中 胶 原增生、纤维化严重［1］，心房纤维化的触发因素包括炎症［2］和自身免疫 功能失调［3］。HsCRP作为炎性标记物，与房颤的心房重构密切相关，并可以预测 心房颤动的发生和持续性。淋巴细胞浸润心房组织后产生大量的IL_6，TNF等炎性细胞因子 ，均可促进房颤的发生和维持［4］，提示存在免疫功能失调。
血液中的T淋巴细胞是机体免疫系统的重要组成部分，CD3+代表成熟T淋巴细胞的总数，根 据T淋巴细胞不同的表面标记和功能可分为CD4+和CD8+亚群。CD4+代表外周血中辅助 性T细胞（Th），CD4+水平下降提示细胞免疫功能下降，CD8+为细胞毒性T淋巴细胞（Tc ），其功能具有抑制T淋巴细胞活性，抑制B淋巴细胞产生抗体和产生毒性作用。活化的Th细 胞按其分泌细胞因子不同可分为两群:Th1细胞分泌IFN_γ、TNF_α、IL_2，主要介导细胞 免疫;Th2细胞分泌IL_4、IL_5、IL_10，主要介导体液免疫。Yu等［5］通过对其建立 的免疫调节基因缺失的动物模型研究证明Th1亢进可以加速HF动物的心室和心房重构。有报 告［6］辛伐他汀 对Th1分泌的TNF_α、IL_2有抑制作用。最近发现TGF_β1在心房纤维化的发生中起着重要 的作用［7］，并通过下调转录因子T_bet和GATA_3而抑制T细胞向Th1和Th2的分化， 抑制巨噬细胞的活化及抑制其产生前炎性细胞因子等［8］；而他汀类药物可以明显 抑制TGF_β1的活性， 从而升高CD4+细胞,抑制心房纤维化［9］。本文治疗组阿托伐他汀治疗后CD 4+细胞比例 明显升高，且较对照组更明显，可能与上述机制有关，治疗后HsCRP水平明显下降，提示阿 托伐他汀具有抗炎作用。他汀类药物通过抑制心房重构， 稳定细胞膜离子通道，改善内皮功能和调节自主神经系统等功能［10］，对心衰有一 定的改善作用，从而升高CD4+，NK细胞，降低CD8+，提高CD4+/CD8+比值，与本文 结果相符。
本文发现阿托伐他汀对心房颤动患者的免疫失调具有一定的调节作用，以及通过降低 CRP发挥抗炎作用，可以辅助治疗房颤。但由于房颤的确切发病机制仍不明确，外周血T 淋巴细胞受多种因素影响，而本文中未涉及到B淋巴细胞，故对体液免疫是否有影响，仍需 进一步研究。
参考文献
［1］Boldt A, Wetzel U, Lauschke J, et al. Fibrosis in left atrial tissu e of patients with atrial fibrillation with and without underlying mitral valvedisease［J］. Heart，2004,90(4):400-405.
［2］Pokharel S, van Geel PP, Sharma UC, et al. Increased myocardial collagen co ntent in transgenic rats overexpressing cardiac angiotensinconverting enzyme isrelated to enhanced breadown of N_acetul_Ser_Asp_Lys_Pro and increased phosphor ylation of Smad2/3［J］. Circulation，2004,110(10):3129-3135.
［3］Maixent JM, Paganelli A, Scaglione J, et al. Antibodies against myosin in s era of patients with idiopathic paroxysmal atrial fibrillation［J］. J Cardiovas c lectrophysiol，1998,9(6):612-617.
［4］Marcus GM, Whooley MA, Glidden DV, et al. Interleukin_6 and atrial fibrilla tion in patients with coronary artery disease:data from the Heart and Soul Study ［J］. Am Heart J，2008,155(2):303-309.
［5］Yu Q， Watson RR， Marchalonis JJ， et al. A role for T lymphocytes in medi ating cardiac diastolic function［J］. Am J Physiol Heart Circ Physiol，2005,289 (2)：H643-H651.
［6］马晶，胡春燕，蒋庆渊，等.辛伐他汀对T淋巴细胞炎症反应的影响［J］.中国老年学 杂志,2009,12(29):3224-3226.
［7］Gorelik L， Flavell RA. Transforming growth factor_beta in T_cell biology［J］. Nat Rev Immunol，2002,2（1）：46-534.
［8］Dumitriu IE， Dunbar DR， Howie SE， et al. Human dendritic cells produce T GF_beta 1 under the influnce of lung carcinoma cells and prime the differentiati on of CD4+CD25+Foxp3+regulatory T cells［J］. J Immunol，2009,182（5）：2795-280 7.
［9］武新民，李茹香.阿托伐他汀对肾血管性高血压大鼠心肌纤维化及TGF_β1表达的影 响［J］.山西医科大学学报，2008,39（2）：116-119.
［10］Tong L， Guangping Li， Korantzopoulos P, et al. Statins and prevention ofatrial fibrillation in patients with heart failure［J］. Int J Cardiol，2008,13 5(3):83-84.
［关键词］ 阿托伐他汀；心房颤动；T淋巴细胞亚群；超敏C_反应蛋 白
中图分类号：R541.7+5
文献标识码：A
文章编号：1009_816X(201 1)04_0286_03
DOI:10.3969/j.issn.1009_816X.2011.04.14
近年来研究表明，炎症、氧化应激与心房颤动（房颤）的发生、维持和预后密切相关，同 时房颤患者存在免疫功能紊乱，进一步加重了房颤的炎症反应，他汀类药物通过独立于降 脂作用以外的“多效性”作用对心房颤动的治疗具有延伸作用。本文拟通过观察阿托伐他汀 对心房颤动患者外周血T淋巴细胞亚群和超敏C反应蛋白(HsCRP)的影响，了解他汀类药物对 心房颤动患者的免疫调节及抗炎作用的可能机制。
1 资料与方法
1.1 一般资料：选取60例于2010年6月至2011年1月在我院住院的慢性心房颤动患者（1年 中有多次心电图提示为心房颤动，未发现窦性心律），其中男性36例，女性24例 ，年龄52～70(64.0±3.6)岁。按病因分类：冠状动脉粥样硬化性心脏病14例，高血压性 心脏病20例，扩张型心肌病10例，风湿性心脏病12例，先天性心脏病4例。排除标准：严 重肝肾功能不全，合并有感染，甲状腺功能亢进，自身免疫性疾病，风湿活动，严重营养不 良等。
1.2 分组及给药方法：60例患者随机分为两组，阿托伐他汀组（治疗组）30例，安慰剂组 （对照组）30例。治疗组男16例，女14例，年龄54～70(63.6±4.2)岁，冠状动脉粥 样硬化性心脏病12例，高血压性心脏病8例，扩张型心肌病4例，风湿性心脏病4例，先天 性心脏病2例，血糖(5.6±2.2)mmol/L，收缩压(132.8±10.2)mmHg，舒张压(80.6±8 .5)mmHg。对照组男20例，女1例，年龄50～66(62.8±5.4)岁，冠状动脉粥样硬化性心脏 病14例，高血压性心脏病8例，扩张型心肌病3例，风湿性心脏病3例，先天性心脏病2例， 血糖(5.8±3.1)mmol/L，收缩压(134.6±9.8)mmHg，舒张压(78.8±7.4)mmHg，两组 一般资料无统计学意义(P＞0.05)。两组病人均常规给予阿司匹林、ARB或ACEI类药物 以及β受体阻滞剂等，如合并有心功能不全，予利尿剂及洋地黄类药物，如患者能接受抗凝 治疗，则予华法令抗凝，监测INR在2.0～3.0之间。治疗组加用阿托伐他汀片20mg，每晚 一次，对照组服用安慰剂，连续服用12周，并监测肝功能、心肌酶谱等指标，如有显著异 常，则停止给药。
1.3 淋巴细胞亚群及HsCRP检测方法：两组患者均于住院次日及治疗12周后空腹采集静脉 血2ml，6h之内作染 色处理，使用美国BD公司生产FACSCalibur流式细胞仪，报告T淋巴细胞(CD3+)、辅助／诱 导T淋巴细胞(CD4+)和抑制／细胞毒T淋巴细胞(CD8+)、NK细胞（CD3+CD16+CD56+ ）占总T淋巴细胞的百分比、CD4+／CD8+比值，上述操作过程中各试剂均由美国BD公司 生产。HsCRP的测定采用定量的酶联免疫测定法，按照试剂使用说明书进行试剂的配制和操 作。
1.4 统计学处理：用SPSS13.0统计软件包进行统计学处理，计量资料用均数±标准差表 示，组间比较采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组治疗前后CD3+、CD8+、CD4+、NK淋巴细胞以及CD4+/CD8+比值，HsCRP 值结果：见表1。两组治疗前外周血T淋巴细胞亚群及HsCRP值无统计学意义，治疗后治疗 组CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞较治疗前明显升高（P<0.05，P<0.01），CD8 +、HsCRP值较治疗前明显降低（P<0.05），且与对照组比较有统计学意义（P<0 .05）。
2.2 不良反应：所有60例患者观察期间监测肝功能、心肌酶谱等未发现明显异常，同时接 受抗凝治疗患者未出现明显出血情况。
3 讨论
心房颤动最常见的病理解剖改变为心房纤维化和心房肌丧失，对经外科手术、尸体解剖等途 径 获取的器质性心脏病和孤立性房颤患者心房组织的研究发现,房颤比非房颤患者心房组织中 胶 原增生、纤维化严重［1］，心房纤维化的触发因素包括炎症［2］和自身免疫 功能失调［3］。HsCRP作为炎性标记物，与房颤的心房重构密切相关，并可以预测 心房颤动的发生和持续性。淋巴细胞浸润心房组织后产生大量的IL_6，TNF等炎性细胞因子 ，均可促进房颤的发生和维持［4］，提示存在免疫功能失调。
血液中的T淋巴细胞是机体免疫系统的重要组成部分，CD3+代表成熟T淋巴细胞的总数，根 据T淋巴细胞不同的表面标记和功能可分为CD4+和CD8+亚群。CD4+代表外周血中辅助 性T细胞（Th），CD4+水平下降提示细胞免疫功能下降，CD8+为细胞毒性T淋巴细胞（Tc ），其功能具有抑制T淋巴细胞活性，抑制B淋巴细胞产生抗体和产生毒性作用。活化的Th细 胞按其分泌细胞因子不同可分为两群:Th1细胞分泌IFN_γ、TNF_α、IL_2，主要介导细胞 免疫;Th2细胞分泌IL_4、IL_5、IL_10，主要介导体液免疫。Yu等［5］通过对其建立 的免疫调节基因缺失的动物模型研究证明Th1亢进可以加速HF动物的心室和心房重构。有报 告［6］辛伐他汀 对Th1分泌的TNF_α、IL_2有抑制作用。最近发现TGF_β1在心房纤维化的发生中起着重要 的作用［7］，并通过下调转录因子T_bet和GATA_3而抑制T细胞向Th1和Th2的分化， 抑制巨噬细胞的活化及抑制其产生前炎性细胞因子等［8］；而他汀类药物可以明显 抑制TGF_β1的活性， 从而升高CD4+细胞,抑制心房纤维化［9］。本文治疗组阿托伐他汀治疗后CD 4+细胞比例 明显升高，且较对照组更明显，可能与上述机制有关，治疗后HsCRP水平明显下降，提示阿 托伐他汀具有抗炎作用。他汀类药物通过抑制心房重构， 稳定细胞膜离子通道，改善内皮功能和调节自主神经系统等功能［10］，对心衰有一 定的改善作用，从而升高CD4+，NK细胞，降低CD8+，提高CD4+/CD8+比值，与本文 结果相符。
本文发现阿托伐他汀对心房颤动患者的免疫失调具有一定的调节作用，以及通过降低 CRP发挥抗炎作用，可以辅助治疗房颤。但由于房颤的确切发病机制仍不明确，外周血T 淋巴细胞受多种因素影响，而本文中未涉及到B淋巴细胞，故对体液免疫是否有影响，仍需 进一步研究。
参考文献
［1］Boldt A, Wetzel U, Lauschke J, et al. Fibrosis in left atrial tissu e of patients with atrial fibrillation with and without underlying mitral valvedisease［J］. Heart，2004,90(4):400-405.
［2］Pokharel S, van Geel PP, Sharma UC, et al. Increased myocardial collagen co ntent in transgenic rats overexpressing cardiac angiotensinconverting enzyme isrelated to enhanced breadown of N_acetul_Ser_Asp_Lys_Pro and increased phosphor ylation of Smad2/3［J］. Circulation，2004,110(10):3129-3135.
［3］Maixent JM, Paganelli A, Scaglione J, et al. Antibodies against myosin in s era of patients with idiopathic paroxysmal atrial fibrillation［J］. J Cardiovas c lectrophysiol，1998,9(6):612-617.
［4］Marcus GM, Whooley MA, Glidden DV, et al. Interleukin_6 and atrial fibrilla tion in patients with coronary artery disease:data from the Heart and Soul Study ［J］. Am Heart J，2008,155(2):303-309.
［5］Yu Q， Watson RR， Marchalonis JJ， et al. A role for T lymphocytes in medi ating cardiac diastolic function［J］. Am J Physiol Heart Circ Physiol，2005,289 (2)：H643-H651.
［6］马晶，胡春燕，蒋庆渊，等.辛伐他汀对T淋巴细胞炎症反应的影响［J］.中国老年学 杂志,2009,12(29):3224-3226.
［7］Gorelik L， Flavell RA. Transforming growth factor_beta in T_cell biology［J］. Nat Rev Immunol，2002,2（1）：46-534.
［8］Dumitriu IE， Dunbar DR， Howie SE， et al. Human dendritic cells produce T GF_beta 1 under the influnce of lung carcinoma cells and prime the differentiati on of CD4+CD25+Foxp3+regulatory T cells［J］. J Immunol，2009,182（5）：2795-280 7.
［9］武新民，李茹香.阿托伐他汀对肾血管性高血压大鼠心肌纤维化及TGF_β1表达的影 响［J］.山西医科大学学报，2008,39（2）：116-119.
［10］Tong L， Guangping Li， Korantzopoulos P, et al. Statins and prevention ofatrial fibrillation in patients with heart failure［J］. Int J Cardiol，2008,13 5(3):83-84.