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【摘要】 目的：评估结肠癌根治术后肝动脉置管泵化疗预防结肠癌肝转移价值。方法：将33例按手术治疗后无肝、肺、脑等远隔器官转移的结肠癌患者随机数字表法分为治疗组和对照组，治疗组术后行肝动脉置管泵化疗，对照组行经外周静脉穿刺中心静脉置管化疗，比较两组患者无肝转移生存时间。结果：治疗组平均无肝转移生存期为（24.2±4.3）个月，对照组平均无肝转移生存期为（16.6±2.0）个月，治疗组平均无肝转移生存期明显高于对照组，比较差异有统计学意义（t=4.562，P=0.041）；以肝转移为研究的终点事件，绘制两组的生存曲线，两组生存曲线比较差异具有统计学意义（Log-Rank 字2=25.085，P=0.000）。结论：相比常规经静脉化疗，结肠癌根治术后经肝动脉置管泵化疗能有效延缓结肠癌根治术后肝转移，是预防结肠癌肝转移的有效方法。
【关键词】 结肠癌； 肝动脉置管泵化疗； 肝转移； 预防； 生存分析
【Abstract】 Objective： To evaluate the value of hepatic artery infusion pump chemotherapy for the prevention of liver metastasis after radical resection of colon cancer. Method： According to the different treatment methods， 33 cases without liver， lung， brain metastasis of distant organs in patients with colon cancer were randomly divided into treatment group and control group， the treatment group was treated with chemotherapy by hepatic artery infusion pump， while the control group underwent peripherally inserted central catheter chemotherapy， and the survival time without liver metastasis was compared. Result： In the treatment group， the average survival time without liver metastasis was （24.2±4.3） months， while in the control group， the average survival time without liver metastasis was （16.6±2.0） months. There were statistically significant differences between the two groups. The survival curves of the two groups by the endpoint of liver metastasis had statistically significant difference （Log-Rank 字2=25.085，P=0.000）. Conclusion： Compared with the conventional intravenous chemotherapy， hepatic artery infusion pump chemotherapy after radical resection of colon cancer can effectively delay the liver metastasis after radical resection of colorectal cancer， and is a modus operandi for the prevention of liver metastases from colorectal cancer.
【Key words】 Colorectal cancer； Hepatic arterial infusion pump chemotherapy； Liver metastasis； Prevention； Survival analysis
First-author’s address： Jiangbin Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region， Nanning 530021， China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.01.023
结肠癌是胃肠道常见的恶性肿瘤，常见的转移靶器官是肝脏，结肠癌肝转移的预后极差，大部分患者在发现肝转移后1年内死亡[1]。因此，如何有效预防结肠癌术后肝转移是结肠癌治疗成功的关键，本文拟探讨结肠癌根治术后经肝动脉置管泵化疗预防结肠癌肝转移的价值。
1 资料与方法
1.1 一般资料 收集2008年1月-2010年12月广西壮族自治区江滨医院的结肠癌患者33例，术前均经CT、B超等影像学检查未见肝、肺、脑等远隔器官转移，术后经病理确诊为结肠癌；高分化腺癌12例，中分化腺癌11例，低分化腺癌10例，肿瘤位于回盲部9例，升结肠9例，横结肠6例，降结肠3例，乙状结肠6例；男19例，女14例，年龄45～69岁，平均（54.8±5.0）岁。按随机数字表法将患者分别编入肝动脉置管泵化疗组（以下简称治疗组）和对照组，对照组15例，治疗组18例，治疗组和对照组患者的性别、年龄、病理类型、分化程度、肿瘤部位等比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。 1.2 治疗方法 根据患者的一般状况、患者和家属的意愿，给予患者施行结肠癌根治术，根据肿瘤位置分别行根治性右半结肠切除术、横结肠切除术、左半结肠切除术、乙状结肠的根治切除术，术后给予辅助化疗。化疗方案药物及剂量：奥沙利铂注射液135 mg/m2d1、亚叶酸钙200 mg/m2d1、5-氟尿嘧啶400 mg/m2d1，氟尿嘧啶2.4 g/m2微泵24 h，21 d重复。其中治疗组术后经肝动脉置管泵化疗，对照组给予PICC置管辅助化疗6周期。肝动脉置管泵安置方法为：结肠癌根治术中在胃窦大弯侧找到胃网膜右动脉，分离出一段1 cm动脉，插入导管。将导管插入肝固有动脉，注入肝素、生理盐水，必要时注入美蓝，观察肝脏染色情况以确定给药范围，药泵埋置于皮下并固定[2-3]。PICC置管化疗方法参考邓秀云等[4]报道的方法：穿刺静脉选择贵要静脉、正中静脉或头静脉，穿刺置管后常规拍摄X线片，确保导管头端位于上腔静脉中下1/3处。所有入组患者均完成了化疗，化疗结束后每个月随访1次，随访内容包括肝脏B超、X线片、心电图、肝肾功能、血常规等，如肝脏B超发现新增的占位性病变，则进一步行肝脏CT平扫+增强检查。研究方案经医院伦理委员会审查通过，治疗方案包括手术及化疗等在治疗前均经患者签署知情同意书。
1.3 统计学处理 使用SPSS 16.0统计软件进行分析，计数资料行 字2检验和Fisher确切概率法检验，计量资料行独立样本t检验，两组无肝转移生存期采用Kaplan-Meier法分析，并行Log-Rank检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
两组患者化疗结束后均无明显的肝脏功能损害，治疗组平均无肝转移生存期为（24.2±4.3）个月，对照组平均无肝转移生存期为（16.6±2.0）个月，治疗组平均无肝转移生存期明显高于对照组，比较差异有统计学意义（t=4.562，P=0.041）；以肝转移为研究的终点事件，绘制两组的生存曲线，两组生存曲线比较差异具有统计学意义（Log-Rank 字2=25.085，P=0.000）。生存曲线见图1。
3 讨论
我国消化系统疾病发病率正呈现逐年上升趋势，其中以恶性肿瘤给患者和社会带来的影响最大[5-6]。结肠癌作为消化道常见的恶性肿瘤之一，具有病情变化快、预后差的特点[7]。手术切除是结肠癌治疗的首选方式，也是其唯一可能治愈的手段[8-9]。但是复发与转移是恶性肿瘤的生物学特性，也是影响恶性肿瘤患者预后的重要因素。肝脏是结肠癌远处转移最常见的靶器官，结肠癌肝转移的发生率高达50%[10]。结肠癌发生肝转移的概率高与肝脏接受肝动脉及门静脉双重供血，肝脏通过门静脉收纳结肠血液密切相关。肝转移是结肠癌死亡的主要原因，直接影响结肠癌的总体预后，结肠癌肝转移如果未经治疗，五年生存率接近于0[10]。因此，预防结肠癌术后肝转移是结肠癌治疗成功的关键环节。
肿瘤微转移的观念业已为临床医师所广泛接受，基于目前检查手段和诊断技术的限制，即使影像学检查无肝脏等远隔器官的明确依据，部分结肠癌癌患者也可能有隐匿性转移病灶（如隐匿性肝转移）。Dexiang等[11]报道30%的结、直肠癌患者有隐匿性肝转移。这些隐匿性病灶将是结肠癌转移复发的“火种”，因此结肠癌的治疗强调以手术为基础的综合治疗，包括但不限于术后辅助化疗、放疗、生物免疫治疗等。
肝动脉置管泵化疗目前常用于手术难以切除的肝癌原发灶、转移性肝癌病灶的治疗以及肝癌切除术后的辅助化疗。肝动脉置管泵化疗可以有效提高化疗药物在肝脏的局部浓度，减少全身的药物浓度，从而减轻不良反应[12-13]。同时，相比于经皮肝动脉灌注化疗而言，置管于手术在结肠癌根治术中同时完成，操作简单，无X射线的放射性损害，并发症及手术风险小，置管后可以反复使用，术后给药方便，节约医疗资源，降低医疗费用，患者依从性较好[14-15]。
目前肠癌完全切除术后标准的治疗方式为在5-氟尿嘧啶的基础上联合应用四氢叶酸、奥沙利铂[16]。5-氟尿嘧啶属经典的抗代谢药，四氢叶酸是5-氟尿嘧啶增效剂，奥沙利铂是浓度依赖型化疗药物，其杀伤癌细胞的数量随局部药物浓度的增加呈对数级增加。笔者对结肠癌术后患者采用5-氟尿嘧啶联合亚叶酸钙、奥沙利铂注射液辅助化疗，同时采用术后肝动脉置管泵化疗的方法着重提高肝脏的化疗药物浓度，将肝转移作为观察的终点事件，探索结肠癌根治术后肝动脉置管泵化疗预防结肠癌术后肝转移的效果，结果显示治疗组平均无肝转移生存期为（24.2±4.3）个月，对照组平均无肝转移生存期为（16.6±2.0）个月，治疗组平均无肝转移生存期明显高于对照组（t=4.562，P=0.041）；以肝转移为研究的终点事件，绘制两组的无肝转移生存期的生存曲线，两组生存曲线差异具有统计学意义（Log-Rank 字2=25.085，P=0.000）。因此，肝动脉置管泵化疗能有效的延缓结肠癌根治术后肝转移的发生。本研究将生存分析运用于结肠癌肝转移的时间判定中，显示了肝动脉置管泵化疗相比常规经静脉化疗更能有效的预防结肠癌肝转移，为探求结肠癌肝转移的预防手段提供了新的思路，但本研究结果是初步的，样本量较小，随访时间较短，患者是否有长期的生存获益，还有待有远期效果随访资料的大样本多中心临床研究进行效果确认。
参考文献
[1]李良庚，高广文，李相成，等.大肠癌肝转移203例外科诊治综合分析[J].中国实用外科杂志，1995，15（5）：285-287.
[2]谢小春，徐立金.肝癌手术切除加肝动脉置管泵化疗64例分析[J].临床医学，2012，32（3）：73-74.
[3]黄治国.肝动脉置泵化疗胃肠道肿瘤肝转移（附18例报道）[J].赣南医学院学报，2013，33（1）：70-71.
[4]邓秀云，石天利，黄子珍.肿瘤患者化疗行PICC置管并发症的护理[J].中国医学创新，2013，10（14）：59-60. [5]任建松，李倩，关鹏，等.中国2008年消化道常见恶性肿瘤发病、死亡和患病情况的估计及预测[J].中华流行病学杂志，2012，33（10）：1052-1055.
[6]马莉，陈学忠，刘元强，等.兰州市四种常见老年癌症直接经济负担分析[J].中国老年学杂志，2011，31（17）：3352-3354.
[7]姚祺.不同分期结肠癌患者行腹腔镜手术的临床效果分析[J].中国医学创新，2014，11（10）：147-149.
[8]郑锦鹏，陈奕新，陈丽香，等.肠道灌注加全结肠系膜切除治疗结肠癌的临床观察[J].中国医学创新，2013，10（32）：55-56.
[9]潘锋锷，林集荣，杨逸峰，等.不同术式结肠癌切除术疗效比较和安全性及长期生存分析[J].中国医学创新，2014，11（14）：64-66.
[10]唐仪，杨厚林，吴少杰，等.肝动脉置管化疗栓塞在不可切除结肠癌肝转移的临床疗效评价[J].中华临床医师杂志（电子版），2014，8（3）：426-429.
[11] Dexiang Z， Li R， Ye W， et al. Outcome of patients with colorectal liver metastasis： analysis of 1，613 consecutive cases[J]. Ann Surg Oncol，2012，19（9）：2860-2888.
[12]黄世锋，刘斌，陈德伦.腹腔镜结直肠癌根治术并脐静脉置泵化疗预防术后肝转移的临床研究[J].腹腔镜外科杂志，2011，16（5）：65-367.
[13]刘军校.贲门癌切除、肝动脉植入化疗泵治疗贲门癌合并肝转移[J].中国癌症杂志，2001，11（6）：571.
[14]陆卫军，王光伟，周亚龙，等.肝癌根治术中门静脉插管皮下置泵栓塞化疗的疗效[J].肝胆胰外科杂志2001，13（4）：202-203.
[15]何建苗，蒲永东，朱志东，等.直肠癌根治术后髂内动脉加门静脉置泵化疗预防局部复发和肝转移的研究[J].中华普通外科杂志，2001，16（10）：586-587.
[16]张军，帕尔哈提，丁海涛，等.76例结肠癌临床治疗近期疗效分析[J].中国医学创新，2012，9（11）：26-27.
（收稿日期：2014-07-28） （本文编辑：王宇）
【关键词】 结肠癌； 肝动脉置管泵化疗； 肝转移； 预防； 生存分析
【Abstract】 Objective： To evaluate the value of hepatic artery infusion pump chemotherapy for the prevention of liver metastasis after radical resection of colon cancer. Method： According to the different treatment methods， 33 cases without liver， lung， brain metastasis of distant organs in patients with colon cancer were randomly divided into treatment group and control group， the treatment group was treated with chemotherapy by hepatic artery infusion pump， while the control group underwent peripherally inserted central catheter chemotherapy， and the survival time without liver metastasis was compared. Result： In the treatment group， the average survival time without liver metastasis was （24.2±4.3） months， while in the control group， the average survival time without liver metastasis was （16.6±2.0） months. There were statistically significant differences between the two groups. The survival curves of the two groups by the endpoint of liver metastasis had statistically significant difference （Log-Rank 字2=25.085，P=0.000）. Conclusion： Compared with the conventional intravenous chemotherapy， hepatic artery infusion pump chemotherapy after radical resection of colon cancer can effectively delay the liver metastasis after radical resection of colorectal cancer， and is a modus operandi for the prevention of liver metastases from colorectal cancer.
【Key words】 Colorectal cancer； Hepatic arterial infusion pump chemotherapy； Liver metastasis； Prevention； Survival analysis
First-author’s address： Jiangbin Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region， Nanning 530021， China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.01.023
结肠癌是胃肠道常见的恶性肿瘤，常见的转移靶器官是肝脏，结肠癌肝转移的预后极差，大部分患者在发现肝转移后1年内死亡[1]。因此，如何有效预防结肠癌术后肝转移是结肠癌治疗成功的关键，本文拟探讨结肠癌根治术后经肝动脉置管泵化疗预防结肠癌肝转移的价值。
1 资料与方法
1.1 一般资料 收集2008年1月-2010年12月广西壮族自治区江滨医院的结肠癌患者33例，术前均经CT、B超等影像学检查未见肝、肺、脑等远隔器官转移，术后经病理确诊为结肠癌；高分化腺癌12例，中分化腺癌11例，低分化腺癌10例，肿瘤位于回盲部9例，升结肠9例，横结肠6例，降结肠3例，乙状结肠6例；男19例，女14例，年龄45～69岁，平均（54.8±5.0）岁。按随机数字表法将患者分别编入肝动脉置管泵化疗组（以下简称治疗组）和对照组，对照组15例，治疗组18例，治疗组和对照组患者的性别、年龄、病理类型、分化程度、肿瘤部位等比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。 1.2 治疗方法 根据患者的一般状况、患者和家属的意愿，给予患者施行结肠癌根治术，根据肿瘤位置分别行根治性右半结肠切除术、横结肠切除术、左半结肠切除术、乙状结肠的根治切除术，术后给予辅助化疗。化疗方案药物及剂量：奥沙利铂注射液135 mg/m2d1、亚叶酸钙200 mg/m2d1、5-氟尿嘧啶400 mg/m2d1，氟尿嘧啶2.4 g/m2微泵24 h，21 d重复。其中治疗组术后经肝动脉置管泵化疗，对照组给予PICC置管辅助化疗6周期。肝动脉置管泵安置方法为：结肠癌根治术中在胃窦大弯侧找到胃网膜右动脉，分离出一段1 cm动脉，插入导管。将导管插入肝固有动脉，注入肝素、生理盐水，必要时注入美蓝，观察肝脏染色情况以确定给药范围，药泵埋置于皮下并固定[2-3]。PICC置管化疗方法参考邓秀云等[4]报道的方法：穿刺静脉选择贵要静脉、正中静脉或头静脉，穿刺置管后常规拍摄X线片，确保导管头端位于上腔静脉中下1/3处。所有入组患者均完成了化疗，化疗结束后每个月随访1次，随访内容包括肝脏B超、X线片、心电图、肝肾功能、血常规等，如肝脏B超发现新增的占位性病变，则进一步行肝脏CT平扫+增强检查。研究方案经医院伦理委员会审查通过，治疗方案包括手术及化疗等在治疗前均经患者签署知情同意书。
1.3 统计学处理 使用SPSS 16.0统计软件进行分析，计数资料行 字2检验和Fisher确切概率法检验，计量资料行独立样本t检验，两组无肝转移生存期采用Kaplan-Meier法分析，并行Log-Rank检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
两组患者化疗结束后均无明显的肝脏功能损害，治疗组平均无肝转移生存期为（24.2±4.3）个月，对照组平均无肝转移生存期为（16.6±2.0）个月，治疗组平均无肝转移生存期明显高于对照组，比较差异有统计学意义（t=4.562，P=0.041）；以肝转移为研究的终点事件，绘制两组的生存曲线，两组生存曲线比较差异具有统计学意义（Log-Rank 字2=25.085，P=0.000）。生存曲线见图1。
3 讨论
我国消化系统疾病发病率正呈现逐年上升趋势，其中以恶性肿瘤给患者和社会带来的影响最大[5-6]。结肠癌作为消化道常见的恶性肿瘤之一，具有病情变化快、预后差的特点[7]。手术切除是结肠癌治疗的首选方式，也是其唯一可能治愈的手段[8-9]。但是复发与转移是恶性肿瘤的生物学特性，也是影响恶性肿瘤患者预后的重要因素。肝脏是结肠癌远处转移最常见的靶器官，结肠癌肝转移的发生率高达50%[10]。结肠癌发生肝转移的概率高与肝脏接受肝动脉及门静脉双重供血，肝脏通过门静脉收纳结肠血液密切相关。肝转移是结肠癌死亡的主要原因，直接影响结肠癌的总体预后，结肠癌肝转移如果未经治疗，五年生存率接近于0[10]。因此，预防结肠癌术后肝转移是结肠癌治疗成功的关键环节。
肿瘤微转移的观念业已为临床医师所广泛接受，基于目前检查手段和诊断技术的限制，即使影像学检查无肝脏等远隔器官的明确依据，部分结肠癌癌患者也可能有隐匿性转移病灶（如隐匿性肝转移）。Dexiang等[11]报道30%的结、直肠癌患者有隐匿性肝转移。这些隐匿性病灶将是结肠癌转移复发的“火种”，因此结肠癌的治疗强调以手术为基础的综合治疗，包括但不限于术后辅助化疗、放疗、生物免疫治疗等。
肝动脉置管泵化疗目前常用于手术难以切除的肝癌原发灶、转移性肝癌病灶的治疗以及肝癌切除术后的辅助化疗。肝动脉置管泵化疗可以有效提高化疗药物在肝脏的局部浓度，减少全身的药物浓度，从而减轻不良反应[12-13]。同时，相比于经皮肝动脉灌注化疗而言，置管于手术在结肠癌根治术中同时完成，操作简单，无X射线的放射性损害，并发症及手术风险小，置管后可以反复使用，术后给药方便，节约医疗资源，降低医疗费用，患者依从性较好[14-15]。
目前肠癌完全切除术后标准的治疗方式为在5-氟尿嘧啶的基础上联合应用四氢叶酸、奥沙利铂[16]。5-氟尿嘧啶属经典的抗代谢药，四氢叶酸是5-氟尿嘧啶增效剂，奥沙利铂是浓度依赖型化疗药物，其杀伤癌细胞的数量随局部药物浓度的增加呈对数级增加。笔者对结肠癌术后患者采用5-氟尿嘧啶联合亚叶酸钙、奥沙利铂注射液辅助化疗，同时采用术后肝动脉置管泵化疗的方法着重提高肝脏的化疗药物浓度，将肝转移作为观察的终点事件，探索结肠癌根治术后肝动脉置管泵化疗预防结肠癌术后肝转移的效果，结果显示治疗组平均无肝转移生存期为（24.2±4.3）个月，对照组平均无肝转移生存期为（16.6±2.0）个月，治疗组平均无肝转移生存期明显高于对照组（t=4.562，P=0.041）；以肝转移为研究的终点事件，绘制两组的无肝转移生存期的生存曲线，两组生存曲线差异具有统计学意义（Log-Rank 字2=25.085，P=0.000）。因此，肝动脉置管泵化疗能有效的延缓结肠癌根治术后肝转移的发生。本研究将生存分析运用于结肠癌肝转移的时间判定中，显示了肝动脉置管泵化疗相比常规经静脉化疗更能有效的预防结肠癌肝转移，为探求结肠癌肝转移的预防手段提供了新的思路，但本研究结果是初步的，样本量较小，随访时间较短，患者是否有长期的生存获益，还有待有远期效果随访资料的大样本多中心临床研究进行效果确认。
参考文献
[1]李良庚，高广文，李相成，等.大肠癌肝转移203例外科诊治综合分析[J].中国实用外科杂志，1995，15（5）：285-287.
[2]谢小春，徐立金.肝癌手术切除加肝动脉置管泵化疗64例分析[J].临床医学，2012，32（3）：73-74.
[3]黄治国.肝动脉置泵化疗胃肠道肿瘤肝转移（附18例报道）[J].赣南医学院学报，2013，33（1）：70-71.
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[7]姚祺.不同分期结肠癌患者行腹腔镜手术的临床效果分析[J].中国医学创新，2014，11（10）：147-149.
[8]郑锦鹏，陈奕新，陈丽香，等.肠道灌注加全结肠系膜切除治疗结肠癌的临床观察[J].中国医学创新，2013，10（32）：55-56.
[9]潘锋锷，林集荣，杨逸峰，等.不同术式结肠癌切除术疗效比较和安全性及长期生存分析[J].中国医学创新，2014，11（14）：64-66.
[10]唐仪，杨厚林，吴少杰，等.肝动脉置管化疗栓塞在不可切除结肠癌肝转移的临床疗效评价[J].中华临床医师杂志（电子版），2014，8（3）：426-429.
[11] Dexiang Z， Li R， Ye W， et al. Outcome of patients with colorectal liver metastasis： analysis of 1，613 consecutive cases[J]. Ann Surg Oncol，2012，19（9）：2860-2888.
[12]黄世锋，刘斌，陈德伦.腹腔镜结直肠癌根治术并脐静脉置泵化疗预防术后肝转移的临床研究[J].腹腔镜外科杂志，2011，16（5）：65-367.
[13]刘军校.贲门癌切除、肝动脉植入化疗泵治疗贲门癌合并肝转移[J].中国癌症杂志，2001，11（6）：571.
[14]陆卫军，王光伟，周亚龙，等.肝癌根治术中门静脉插管皮下置泵栓塞化疗的疗效[J].肝胆胰外科杂志2001，13（4）：202-203.
[15]何建苗，蒲永东，朱志东，等.直肠癌根治术后髂内动脉加门静脉置泵化疗预防局部复发和肝转移的研究[J].中华普通外科杂志，2001，16（10）：586-587.
[16]张军，帕尔哈提，丁海涛，等.76例结肠癌临床治疗近期疗效分析[J].中国医学创新，2012，9（11）：26-27.
（收稿日期：2014-07-28） （本文编辑：王宇）