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【摘要】目前对于新辅助化疗应用于局部晚期宫颈癌虽然是普遍的，其能缩小肿瘤病灶、改善宫旁浸润等情况，但是其远期疗效仍然是我们需要关注且目前存在争议的，美国国立综合癌症网络（NCCN指南）从来都不曾推荐新辅助化疗。本文现就新辅助化疗在局部晚期宫颈癌的应用及其疗效做一综述。
【关键词】局部晚期宫颈癌;新辅助化疗
【中图分类号】R737.33 【文献标识码】A 【DOI】10.12332/j.issn.2095-6525.2020.10.267
子宫颈癌是全球女性第四大常见癌症，多发在发展中国家且患者逐渐年轻化[1]，HPV感染是宫颈癌发生的主要因素，虽然目前宫颈癌筛查方法不断提高及有HPV疫苗的诞生，但因我国农村地区医疗条件落后及个人体检意识差，同时早期宫颈癌可无明显病征，大多数宫颈癌发现时已处于局部晚期。局部晚期宫颈癌（Locally advanced cervical cancer LACC）是指局部肿瘤>4 cm的早期宫颈癌，其在狭义上指ⅠB2 及ⅡA2期，广义上泛指ⅠB2～ⅣA期（FIGO 2018 分期），具有病灶大，易发生远处转移，直接手术难度大且治疗效果欠佳的特点。新辅助化疗+手术是我国对LACC患者普遍的治疗模式，通过新辅助化疗可以达到“降期”或者“降级”，提供可以手术的机会，目前新辅助化疗虽已被广泛应用于临床，但其远期疗效仍然是存在争议的，各国间对于LACC的治疗方案也是不一致的，而FIGO指南对于中晚期宫颈癌治疗首选推荐同期放化疗，对于是否新辅助化疗后手术是存在争议的，而NCCN指南则是从来都不推荐新辅助化疗的 [2，3]。本文就对此进行综述。
1 新辅助化疗定义
新辅助化疗（Neoadjuvant chemotherapy，NACT）[3]是指对于局部晚期宫颈癌患者在术前给予1～2个疗程后再行手术治疗或放疗前的新辅助化疗，以使病灶缩小、局限，灭活潜在的转移细胞或消除亚临床病灶，改善宫旁浸润情况，降低临床分期，利于后续的手术、放疗等治疗。
2 新辅助化疗药物
新辅助化疗（NACT）最先是由Frei在1983年提出来的，目前NACT的方案众多，其中以顺铂为基础的联合化疗方案在临床应用最多[4]，常用的有紫杉醇+顺铂（TP）、紫杉醇+卡铂（TC）、顺铂+5-氟尿嘧啶（PF）、顺铂+长春新碱+博来霉素（PVB），还有其他化疗方案。那么在众多的化疗方案里，哪种方案才是最优的呢？我国学者LIN等[5]通过对“1538项目”——由郎景和院士牵头的覆盖我国13个省市34家醫院的宫颈癌临床诊疗数据大调查，从中筛选出符合条件的患者1064例，根据不同的化疗方案，分为四组：A组：TP组（紫杉醇类+顺铂）;B组：TC组（紫杉醇类+非顺铂铂类）;C组：顺铂+其他药物组（顺铂+非紫杉醇类化疗药）;D组：非顺铂铂类+其他药物组（非顺铂铂类+其他非紫杉醇类化疗药），NACT的有效率分别为71.43%（280/392）、62.54%（187/299）、64.31%（200/311）、67.74%（42/62），差异无统计学意义（P>0.05），四种方案在缩小肿瘤体积等方面均是有效且理想的，多种药联合化疗方案的基础用药仍然是顺铂，且同时发现自2013年来TC方案的应用已超过TP方案，逐渐成为局部晚期宫颈癌新辅助化疗的首选方案。那我们有没有可能在给予化疗药物之前检查相关指标去评估化疗对其是否有效呢？我国学者宋丽娟等[6]通过检测宫颈癌患者以铂类作为基础方案的新辅助化疗前后宫颈组织的结合致癌基因1（BAG-1）及微小染色体维持蛋白2（MCM2）的免疫组化结果，发现虽然两者的表达在前后变化不明显，但是BAG-1表达在有效组中的明显较无效组的低，故我们在给予新辅助化疗之前，可以通过检查宫颈组织中BAG-1的表达来预测以铂类作为化疗药物的有效性，未来希望发现更多的因素可以让我们能预测治疗的效果，需要有更多的前瞻性研究去证实。
3 化疗药物毒副反应
化疗药物的毒副反应：（1）胃肠道反应：纳差、恶心、呕吐等;（2）骨髓抑制：白细胞、血小板、粒细胞减少;（3）肝肾功能损害：对此，在给予顺铂前需给予水化治疗，预防引起肾脏毒性，化疗期间每天监测尿量，鼓励患者每天要适当增加饮水量，定期复查肝肾功能;（4）神经毒性：四肢肢端麻木、骨头疼痛等;（5）心脏毒性：心慌、心跳加速等。在给予化疗药物的过程中，药品的毒副反应是我们要直视的问题，也是我们一直追求和想要解决的问题，只为在达到治疗效果的同时能增加患者的舒适度。
4 新辅助化疗近期疗效评价
在每次NACT前后我们要都要评估化疗是否有效，方法包括：妇检、阴道超声、MRI检查结果等。新辅助化疗的近期疗效依据世界卫生组织（WHO）标准[7]，（1）完全缓解（CR）：肿瘤病灶完全消除，肿瘤缩小率100%。（2）部分缓解（PR）：肿瘤病灶至少缩小30%。（3）疾病进展（PD）：肿瘤病灶增大至少20%，且肿瘤直径最少增大5 mm，除原有病灶外的新发病灶均考虑疾病进展。（4）疾病稳定（SD）：肿瘤病灶缩小未达PR标准且增大未达PD标准。PR或CR定义为新辅助化疗有效，SD或PD定义为新辅助化疗无效。
5 新辅助化疗给药方式
新辅助化疗给药途径多样，其中以静脉化疗占比最高，其次为动脉化疗。静脉化疗是传统的给药方式，简单、方便，对医院技术要求不高，在各级医院均可开展。动脉化疗可以在较短的时间使肿瘤区药物浓度升高从而达到更大、更强的杀伤肿瘤细胞、缩小肿瘤体积的目的，其优势在于首过效应，但其需要专业的介入设备、人员等。那么哪种给药方式更能达到有效的化疗效果，也是我们需要了解的。我国学者CHEN等[8]把接受新辅助化疗的局部晚期宫颈癌患者分为动脉及静脉化疗组，在每次化疗结束前后评估疗效，发现动、静脉组的有效率（91.66%、93.75%）的差异是没有统计学意义的，但是动脉化疗组疗程（平均1个疗程）少于静脉化疗组（化疗1～3个疗程，平均需1.8个疗程），而在不良反应方面静脉化疗组胃肠道反应及骨髓抑制均较动脉化疗组显著加重。但也有学者[9]研究发现虽然子宫动脉灌注化疗栓塞组与静脉化疗组在阴道切缘阳性率、宫旁阳性率、脉管浸润率、淋巴结阳性率比较差异均无统计学意义（均为P>0.05），但动脉化疗栓塞对改善局部肿瘤浸润，提高手术切净率更有优势，而不良反应方面则同CHEN等的研究是一致的，皆发现胃肠道反应及骨髓抑制静脉化疗组明显重于动脉化疗组。我国也有少数的报道中提到了局部晚期宫颈癌患者术前新辅助化疗更大的弊端，张蕾等[10]通过确诊为宫颈癌的Ib-IIb期患者按治疗方式分为术前动脉灌注化疗+手术组和直接手术组，发现动脉化疗高药物浓度在有效杀灭癌细胞、缩小局部病灶的同时，也使术前动脉灌注组总淋巴转移率（16.1%）高于直接手术组（9.9%），发现可能是因为宫颈癌细胞细胞黏附因子分泌增加，残存癌细胞之间的黏附力减低，从而有可能促进癌细胞的转移，对于这个现象，目前虽然只是个别的报道，但也要引起我们的重视，是在我们选择化疗方式时需要考虑到的。现在宫颈癌患者逐渐年轻化，那么不同的化疗途径对于保留卵巢功能的患者是否有差别呢？有学者[11]采取回顾性分析对明确诊断为局部晚期宫颈癌并且行宫颈癌根治术治疗同时因年轻而保留了双侧卵巢的患者，按照化疗途径分为A组（动脉化疗组）和B组（静脉化疗组），分别监测两组化疗前、术前、术后1、6个月的E2、FSH及LH水平，观察到动脉化疗对卵巢功能的影响是短暂且可逆的，而静脉化疗组对卵巢功能几乎没有影响，且随访2年，未发现有因卵巢转移复发。对于动脉化疗与静脉化疗究竟哪一个更好，仍需要大量的临床试验去证实。 6 新辅助化疗联合手术
国际妇产科联盟（FIGO 2018）[3]提出局部晚期宫颈癌首选以铂类为基础的同步放化疗，5年生存率约为40%，IB3期及IIA2期患者新辅助化疗后手术的疗效较同步放化疗差，且术后需要补充治疗（放疗或CCRT）的概率约80%。对于LACC的患者，目前的治疗方案还是处于有争议的状态，但是NACT+宫颈癌根治术目前是我国对于局部晚期宫颈癌患者的主要治療方式，这是基于我国目前国情部分患者初诊时就已是局部晚期状态，且我国大部分患者的心理上认为手术是治疗的最主要也是最重要的方式，同时放疗后复发再治疗的问题是妇科医生一直面临的重大问题。为了研究宫颈癌治疗现状，2015年起我国34家医院联合起来统计临床诊疗大数据[5]，大数据呈现给我们的是NACT能缩小肿物的直径，减轻宫旁及阴道浸润，使手术难度下降。而ZHANG等[12]通过Meta分析评价局部晚期宫颈癌患者新辅助化疗联合手术与直接手术，发现NACT能减少淋巴结转移、间质浸润、脉管浸润等预后不良相关病理因素，但是不能改善术后切缘阳性率及远期生存率。2020年朱安娜等[13]的实验团队将局部晚期宫颈癌患者分为同期放化疗组（A组），根治性手术组（B 组），新辅助化疗+根治性手术组（C组），发现A组、B组、C组2年无复发生存率分别为77.3%、87.0%、87.2%，差异均无统计学意义，即新辅助化疗不能改善患者的预后。但也有学者[14]通过meta分析研究发现NACT+RH不仅能降低术后病理因素、较直接手术好，还能改善患者的3年、5年生存率，降低复发率及远处转移率方面均较RH组好，说明新辅助化疗是有效的。那么NACT+RH是优是劣，需要更多的前瞻性研究去证实。
7 放化疗前新辅助化疗
LACC的标准治疗方案为以铂类为基础的同步放化疗（concurrent chemoradiotherapy，CCRT），这是FIGO指南中首选推荐的。目前我国各地各医疗机构的医疗条件参差不齐，宫颈癌根治术对于医生的技术要求较高，有些医疗条件落后地区尚未能达到宫颈根治手术的要求，那么NACT在同步放化疗/化疗中担任着什么样的角色呢？疗效如何呢？是否值得推荐呢？面对这些疑问，我国学者CHEN等[15]通过研究发现NACT+CCRT提高了患者的5年生存率。但是也有学者[16]研究发现NACT+CCRT组与单纯的CCRT组比较在近期缓解率是大致一样的，而不能改善远期生存率，这一结论则是与CHEN等研究结果相反的。2017年，李[17]通过Meta分析比较NACT+CCRT组与单纯CCRT组，发现新辅助化疗联合同步放化疗在CR、ORR及无病生存率（DFS）有提高，但是并不能改善患者的总生存率，而毒副反应方面两者是无显著性差异的。目前新辅助化疗联合同步放化疗的治理意义尚未明确，尚无大样本的前瞻性研究去证明其疗效，希望以后有更多的研究去证实其疗效，给不能手术的LACC患者点亮一盏治疗路上的明灯。
8 结束语
虽然目前对于新辅助化疗存在诸多争议，现仍然在探索和争议中前行，但我们不可忽视新辅助化疗确实给局部晚期宫颈癌患者提供了手术的机会，目前的研究虽然仍未能证明其能改善LACC患者的预后，但是手术治疗给予患者心理上的安慰是其他治疗方式无法取代的，用时给妇科医生提供了一种新的治疗方案，因目前对于放化疗后复发患者的治疗也是摆在我们面前的一道难题。另外还有如上所提到的，我们不能忽略新辅助化疗的给药方式。希望能有更多的前瞻性大量本的研究给我们提供新辅助化疗应用于宫颈癌的疗效。
参考文献：
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*通讯作者：黄浩，佛山市南海区人民医院妇科。
【关键词】局部晚期宫颈癌;新辅助化疗
【中图分类号】R737.33 【文献标识码】A 【DOI】10.12332/j.issn.2095-6525.2020.10.267
子宫颈癌是全球女性第四大常见癌症，多发在发展中国家且患者逐渐年轻化[1]，HPV感染是宫颈癌发生的主要因素，虽然目前宫颈癌筛查方法不断提高及有HPV疫苗的诞生，但因我国农村地区医疗条件落后及个人体检意识差，同时早期宫颈癌可无明显病征，大多数宫颈癌发现时已处于局部晚期。局部晚期宫颈癌（Locally advanced cervical cancer LACC）是指局部肿瘤>4 cm的早期宫颈癌，其在狭义上指ⅠB2 及ⅡA2期，广义上泛指ⅠB2～ⅣA期（FIGO 2018 分期），具有病灶大，易发生远处转移，直接手术难度大且治疗效果欠佳的特点。新辅助化疗+手术是我国对LACC患者普遍的治疗模式，通过新辅助化疗可以达到“降期”或者“降级”，提供可以手术的机会，目前新辅助化疗虽已被广泛应用于临床，但其远期疗效仍然是存在争议的，各国间对于LACC的治疗方案也是不一致的，而FIGO指南对于中晚期宫颈癌治疗首选推荐同期放化疗，对于是否新辅助化疗后手术是存在争议的，而NCCN指南则是从来都不推荐新辅助化疗的 [2，3]。本文就对此进行综述。
1 新辅助化疗定义
新辅助化疗（Neoadjuvant chemotherapy，NACT）[3]是指对于局部晚期宫颈癌患者在术前给予1～2个疗程后再行手术治疗或放疗前的新辅助化疗，以使病灶缩小、局限，灭活潜在的转移细胞或消除亚临床病灶，改善宫旁浸润情况，降低临床分期，利于后续的手术、放疗等治疗。
2 新辅助化疗药物
新辅助化疗（NACT）最先是由Frei在1983年提出来的，目前NACT的方案众多，其中以顺铂为基础的联合化疗方案在临床应用最多[4]，常用的有紫杉醇+顺铂（TP）、紫杉醇+卡铂（TC）、顺铂+5-氟尿嘧啶（PF）、顺铂+长春新碱+博来霉素（PVB），还有其他化疗方案。那么在众多的化疗方案里，哪种方案才是最优的呢？我国学者LIN等[5]通过对“1538项目”——由郎景和院士牵头的覆盖我国13个省市34家醫院的宫颈癌临床诊疗数据大调查，从中筛选出符合条件的患者1064例，根据不同的化疗方案，分为四组：A组：TP组（紫杉醇类+顺铂）;B组：TC组（紫杉醇类+非顺铂铂类）;C组：顺铂+其他药物组（顺铂+非紫杉醇类化疗药）;D组：非顺铂铂类+其他药物组（非顺铂铂类+其他非紫杉醇类化疗药），NACT的有效率分别为71.43%（280/392）、62.54%（187/299）、64.31%（200/311）、67.74%（42/62），差异无统计学意义（P>0.05），四种方案在缩小肿瘤体积等方面均是有效且理想的，多种药联合化疗方案的基础用药仍然是顺铂，且同时发现自2013年来TC方案的应用已超过TP方案，逐渐成为局部晚期宫颈癌新辅助化疗的首选方案。那我们有没有可能在给予化疗药物之前检查相关指标去评估化疗对其是否有效呢？我国学者宋丽娟等[6]通过检测宫颈癌患者以铂类作为基础方案的新辅助化疗前后宫颈组织的结合致癌基因1（BAG-1）及微小染色体维持蛋白2（MCM2）的免疫组化结果，发现虽然两者的表达在前后变化不明显，但是BAG-1表达在有效组中的明显较无效组的低，故我们在给予新辅助化疗之前，可以通过检查宫颈组织中BAG-1的表达来预测以铂类作为化疗药物的有效性，未来希望发现更多的因素可以让我们能预测治疗的效果，需要有更多的前瞻性研究去证实。
3 化疗药物毒副反应
化疗药物的毒副反应：（1）胃肠道反应：纳差、恶心、呕吐等;（2）骨髓抑制：白细胞、血小板、粒细胞减少;（3）肝肾功能损害：对此，在给予顺铂前需给予水化治疗，预防引起肾脏毒性，化疗期间每天监测尿量，鼓励患者每天要适当增加饮水量，定期复查肝肾功能;（4）神经毒性：四肢肢端麻木、骨头疼痛等;（5）心脏毒性：心慌、心跳加速等。在给予化疗药物的过程中，药品的毒副反应是我们要直视的问题，也是我们一直追求和想要解决的问题，只为在达到治疗效果的同时能增加患者的舒适度。
4 新辅助化疗近期疗效评价
在每次NACT前后我们要都要评估化疗是否有效，方法包括：妇检、阴道超声、MRI检查结果等。新辅助化疗的近期疗效依据世界卫生组织（WHO）标准[7]，（1）完全缓解（CR）：肿瘤病灶完全消除，肿瘤缩小率100%。（2）部分缓解（PR）：肿瘤病灶至少缩小30%。（3）疾病进展（PD）：肿瘤病灶增大至少20%，且肿瘤直径最少增大5 mm，除原有病灶外的新发病灶均考虑疾病进展。（4）疾病稳定（SD）：肿瘤病灶缩小未达PR标准且增大未达PD标准。PR或CR定义为新辅助化疗有效，SD或PD定义为新辅助化疗无效。
5 新辅助化疗给药方式
新辅助化疗给药途径多样，其中以静脉化疗占比最高，其次为动脉化疗。静脉化疗是传统的给药方式，简单、方便，对医院技术要求不高，在各级医院均可开展。动脉化疗可以在较短的时间使肿瘤区药物浓度升高从而达到更大、更强的杀伤肿瘤细胞、缩小肿瘤体积的目的，其优势在于首过效应，但其需要专业的介入设备、人员等。那么哪种给药方式更能达到有效的化疗效果，也是我们需要了解的。我国学者CHEN等[8]把接受新辅助化疗的局部晚期宫颈癌患者分为动脉及静脉化疗组，在每次化疗结束前后评估疗效，发现动、静脉组的有效率（91.66%、93.75%）的差异是没有统计学意义的，但是动脉化疗组疗程（平均1个疗程）少于静脉化疗组（化疗1～3个疗程，平均需1.8个疗程），而在不良反应方面静脉化疗组胃肠道反应及骨髓抑制均较动脉化疗组显著加重。但也有学者[9]研究发现虽然子宫动脉灌注化疗栓塞组与静脉化疗组在阴道切缘阳性率、宫旁阳性率、脉管浸润率、淋巴结阳性率比较差异均无统计学意义（均为P>0.05），但动脉化疗栓塞对改善局部肿瘤浸润，提高手术切净率更有优势，而不良反应方面则同CHEN等的研究是一致的，皆发现胃肠道反应及骨髓抑制静脉化疗组明显重于动脉化疗组。我国也有少数的报道中提到了局部晚期宫颈癌患者术前新辅助化疗更大的弊端，张蕾等[10]通过确诊为宫颈癌的Ib-IIb期患者按治疗方式分为术前动脉灌注化疗+手术组和直接手术组，发现动脉化疗高药物浓度在有效杀灭癌细胞、缩小局部病灶的同时，也使术前动脉灌注组总淋巴转移率（16.1%）高于直接手术组（9.9%），发现可能是因为宫颈癌细胞细胞黏附因子分泌增加，残存癌细胞之间的黏附力减低，从而有可能促进癌细胞的转移，对于这个现象，目前虽然只是个别的报道，但也要引起我们的重视，是在我们选择化疗方式时需要考虑到的。现在宫颈癌患者逐渐年轻化，那么不同的化疗途径对于保留卵巢功能的患者是否有差别呢？有学者[11]采取回顾性分析对明确诊断为局部晚期宫颈癌并且行宫颈癌根治术治疗同时因年轻而保留了双侧卵巢的患者，按照化疗途径分为A组（动脉化疗组）和B组（静脉化疗组），分别监测两组化疗前、术前、术后1、6个月的E2、FSH及LH水平，观察到动脉化疗对卵巢功能的影响是短暂且可逆的，而静脉化疗组对卵巢功能几乎没有影响，且随访2年，未发现有因卵巢转移复发。对于动脉化疗与静脉化疗究竟哪一个更好，仍需要大量的临床试验去证实。 6 新辅助化疗联合手术
国际妇产科联盟（FIGO 2018）[3]提出局部晚期宫颈癌首选以铂类为基础的同步放化疗，5年生存率约为40%，IB3期及IIA2期患者新辅助化疗后手术的疗效较同步放化疗差，且术后需要补充治疗（放疗或CCRT）的概率约80%。对于LACC的患者，目前的治疗方案还是处于有争议的状态，但是NACT+宫颈癌根治术目前是我国对于局部晚期宫颈癌患者的主要治療方式，这是基于我国目前国情部分患者初诊时就已是局部晚期状态，且我国大部分患者的心理上认为手术是治疗的最主要也是最重要的方式，同时放疗后复发再治疗的问题是妇科医生一直面临的重大问题。为了研究宫颈癌治疗现状，2015年起我国34家医院联合起来统计临床诊疗大数据[5]，大数据呈现给我们的是NACT能缩小肿物的直径，减轻宫旁及阴道浸润，使手术难度下降。而ZHANG等[12]通过Meta分析评价局部晚期宫颈癌患者新辅助化疗联合手术与直接手术，发现NACT能减少淋巴结转移、间质浸润、脉管浸润等预后不良相关病理因素，但是不能改善术后切缘阳性率及远期生存率。2020年朱安娜等[13]的实验团队将局部晚期宫颈癌患者分为同期放化疗组（A组），根治性手术组（B 组），新辅助化疗+根治性手术组（C组），发现A组、B组、C组2年无复发生存率分别为77.3%、87.0%、87.2%，差异均无统计学意义，即新辅助化疗不能改善患者的预后。但也有学者[14]通过meta分析研究发现NACT+RH不仅能降低术后病理因素、较直接手术好，还能改善患者的3年、5年生存率，降低复发率及远处转移率方面均较RH组好，说明新辅助化疗是有效的。那么NACT+RH是优是劣，需要更多的前瞻性研究去证实。
7 放化疗前新辅助化疗
LACC的标准治疗方案为以铂类为基础的同步放化疗（concurrent chemoradiotherapy，CCRT），这是FIGO指南中首选推荐的。目前我国各地各医疗机构的医疗条件参差不齐，宫颈癌根治术对于医生的技术要求较高，有些医疗条件落后地区尚未能达到宫颈根治手术的要求，那么NACT在同步放化疗/化疗中担任着什么样的角色呢？疗效如何呢？是否值得推荐呢？面对这些疑问，我国学者CHEN等[15]通过研究发现NACT+CCRT提高了患者的5年生存率。但是也有学者[16]研究发现NACT+CCRT组与单纯的CCRT组比较在近期缓解率是大致一样的，而不能改善远期生存率，这一结论则是与CHEN等研究结果相反的。2017年，李[17]通过Meta分析比较NACT+CCRT组与单纯CCRT组，发现新辅助化疗联合同步放化疗在CR、ORR及无病生存率（DFS）有提高，但是并不能改善患者的总生存率，而毒副反应方面两者是无显著性差异的。目前新辅助化疗联合同步放化疗的治理意义尚未明确，尚无大样本的前瞻性研究去证明其疗效，希望以后有更多的研究去证实其疗效，给不能手术的LACC患者点亮一盏治疗路上的明灯。
8 结束语
虽然目前对于新辅助化疗存在诸多争议，现仍然在探索和争议中前行，但我们不可忽视新辅助化疗确实给局部晚期宫颈癌患者提供了手术的机会，目前的研究虽然仍未能证明其能改善LACC患者的预后，但是手术治疗给予患者心理上的安慰是其他治疗方式无法取代的，用时给妇科医生提供了一种新的治疗方案，因目前对于放化疗后复发患者的治疗也是摆在我们面前的一道难题。另外还有如上所提到的，我们不能忽略新辅助化疗的给药方式。希望能有更多的前瞻性大量本的研究给我们提供新辅助化疗应用于宫颈癌的疗效。
参考文献：
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*通讯作者：黄浩，佛山市南海区人民医院妇科。